Agonistas Toll-Like en el tratamiento del cáncer

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Los receptores Toll-like (TLRs) (1) son el patrón de reconocimiento de receptores mejor conocido por su capacidad de activar el sistema de inmunidad innata en respuesta a componentes microbianos fijos como son los lipopolisacaridos o la doble cadena de RNA. Las evidenicas acumuladas indican que la función de los TLRs no se limita sólo al reconocimiento de patógenos. Los TLRs participan en la regeneración de tejidos y en la respuesta inmune adaptativa contra el cáncer. En particular la señalización TLR se requiere para un procesamiento eficiente y reconocimiento de antígenos asociados al tumor por las células dendríticas. Por ello los TLRs constituyen blancos terapéuticos óptimos para la activación e intensificación de la respuesta inmune antitumoral. En línea con esta obsevación, la toxina de Coley (un lisado de células muertas de Streptococus pyogenes y Serratia marcenscens) y la BCG (Bacilo de Calmette-Guerin) se ha  asociado con consistentes respuestas anticancerosas al potenciar la señalización TLR2 y TLR4. A día de hoy, además e la BCG, un agonista de los receptores TLR (imiquimod) se ha aprobado por la FDA como uso terapéutico en los pacientes con cáncer.

El gen Toll se describió por primera vez en 1985 como un controlador de la polaridad dorsoventral en el embrión de Drosophila melanogaster. En 1996 Jules Hoffmann describe el papel de Toll en la respuesta de Drosophila melanogaster a la infección fúngica, estos descubrimientos le abren la puerta del Nobel que se le otorga en 2011 conjuntamente con Bruce Beutler . En 1991, Gay y Keyth describen la homología entre las colas intracelulares de Toll y los receptores humanos de la interleukina 1 (IL1). En 1997 otro miembro de los receptores Toll Like, el TLR4 demuestra controlar la expresión de genes relacionados con la inmunidad innata. Un año mas tarde se demuestra que TLR2 y TLR4 median la activación de la inmunidad innata en respuesta a los lipopolisacáridos de las bacterias. Hasta es fecha 13 diferentes TLR ya habían sido caracterizados, 10 de ellos en humanos, y miembros de la familia de los receptores TLR se identifican en especies evolutivamente muy alejadas de los mamíferos.

Los receptores Toll-Like son proteinas de membrana que carecen de actividad enzimática pero que pueden reconocer y unirse con patrones moleculares asociados a microbios (MAMP)  como lipopolisacáridos y otros componentes de la pared bacteriana o la doble cadena RNA de algunos virus. Los TLR operan como homo o heterodímeros por fuera de la membrana celular; los TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR10 se unen a MAMP proteolipídico de las bacterias, TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 detectan ácidos nucleicos de las bacterias. El TLR10 se localiza junto con el TLR2 en los fagosomas y posee avidez por los lopopeptidos acilados. El TLR11 a TLR13 no se codifican en el genoma humano. En el ratón se expresan en el sistema nervioso central y parecen activarse en respuesta a la cisticercosis. El TLR11 se expresa en el retículo endoplámico y reconoce una proteína expresada por Toxoplasma gondii. Los ligandos específicos para TLR12 permanecen desconocidos.

Los TLR2 y TLR4 son capaces además de reconocer patrones moleculares asociados con lesión. Esos productos, proteínas relacionadas con shock caliente (HSP60 y HSP70), proteínas no histonas unidas a la cromatina (HMGB1), ácido úrico, proteína A del surfactante son producidas en mayor o menor proporción por las células cancerosas. Su unión a los receptores de reconocimiento de patrones moleculares en la superficie de las células dendríticas estimula una respuesta inmune tumor específica. En este contexto TLR4 se une tanto a HSP70 y HMGB1 aumentando el procesamiento de estos antígenos tumorales por las células dendríticas y su presentación a las células T. En línea con esta observación los polimorfosmos de TLR4 o su pérdida de función influye negativamente en la respuesta terapéutica de los pacientes con cáncer de mama a la radioterapia o a las antraciclinas.

El monofosforil lípido A, un derivado lipopolisacaridico de Salmonella Minnesota es un potente agonista del eje de señalización TLR4-TICAM1 que ha sido aprobado por la FDA para uso en humanos como adyuvante de la vacuna Cervarix.

Tanto el TLR2 como TLR4 son predominantemente expresados en la superficie de los monocitos, macrófagos y células dendríticas. Con la ayuda del CD36 homodimérico, el TLR2 reconoce productos de las bacterias Gram positivas, incluyendo el ácido lipoteicoico. El TLR2 puede formar heterodimeros con TLR1 o TLR6 y adquirir la capacidad de unirse a lipopeptidos triacilados. Contrariamente al TLR2 el TLR4 reconoce componentes de las bacterias Gram negativas, principalmente el ácido micólico y peptidoglicanos.

En la década de 1960, se especuló con las propiedades anticancerosas de los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos, que como ya se ha descrito son el ligando natural de los TLR2 y TLR4. Algunos de esos estudios llegaron a establecer que bajas dosis de LPS junto con la administración de antiinflamatorios no esteroideos eran seguras y determinanban un aumento de los niveles circulantes de FNT? e IL-1.

El CRX-527, una forma hidrosoluble difosforilada y triacilada de lípido A, purificada de E. coli, actúa como un agonista de los TLR2 y TLR4, exacerbando la eficacia de la ciclofosfamida frente al melanoma B16 del ratón y ejerciendo un efecto radiosensibilizador in vivo.

TLR3 es un TLR endosómico primariamente expresado en las células B, células dendríticas mieloides y células epiteliales y endoteliales. A un pH ácido, como el que existe en el interior del endosoma, El TLR3 se une a moléculas de RNA de doble cadena. TLR7 y TLR8 se expresan en la membrana endosómica de monocitos y macrófagos, células dendríticas plamocitoides y mastocitos del epitelio bronquial. TLR7 y TLR8 se unen al RNA de cadena simple con alto contenido en uridina y guanosina que revela un origen viral. La estimulación de TLR7 se ha asociado con la inducción de tolerancia. Resiquimod posee un potente efecto inmunoestimulador tanto in vitro como in vivo como agonista TLR7/TLR8. El TLR9 se localiza en el compartimiento endosómico de linfocitos B, monocitos, macrófagos y células dendríticas plasmacitoides. El principal ligando de TLR9 es el DNA viral o bacteriano que se diferencia del DNA de mamífero por su alto contenido en CpG dinucleotido no metilado.

Gran cantidad de datos preclínicos y clínicos demuestran que los TLRs agonistas eercen un potente efecto inmunoestimulador in vivo. El desarrollo de muchos de estos agonistas TLR, se ha frenado tras la observación de ausencia de eficacia en ensayos clínicos Fase III.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

   (1)   Galluzzi L, Vacchelli E, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Sautes-Fridman C, et al. Trial Watch: Experimental Toll-like receptor agonists for cancer therapy. Oncoimmunology 2012 Aug 1;1(5):699-716.

Nichos alimentarios en el cuerpo humano: Teoría ecológica de la dinámica de infecciones

Nichos alimentarios en el cuerpo humano: Teoría ecológica de la dinámica de infecciones

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La dinámica de las infecciones en el huésped es un punto clave para conocer la evolución de las infecciones y la respuesta a antibióticos y vacunas. El futuro de la lucha contra las enfermedades infecciosas se ve amenazado por la creciente respuesta evolutiva de los patógenos a los antibióticos, terapias antivirales y vacunas. Algunas vacunas dan la oportunidad al patógeno de evolucionar, desarrollando los aspectos que no se contemplan en la vacuna, como puede ocurrir en el desarrollo de serotipos no vacunales tras la inclusión de la vacuna heptavalente del neumococo. Estos retos han llevado a algunos investigadores (1), a considerar nuevos enfoques que se mueven mas allá de la dinámica clásica de las infecciones, como los estudios de cinética de infecciones que consideran las células inmunes como sistemas dinámicos, pudiendo utilizarse para conocer virulencia y persistencia. Estas teorías utilizan el modelo de las tramas alimentarias que simplifican la relación entre un patógeno y su huésped a aspectos básicos como son la relación de predación y relación de varios sistemas vivos por un mismo sustrato energético. Bajo esta perspectiva un patógeno establece una relación de competición por un sustrato energético con las células del huésped que se ven privadas de energía con el consiguiente desarrollo de enfermedad. Aunque cada vez se reconoce mas la necesidad de conocer las interacciones ecológicas en el huésped, este tipo de estudios no son frecuentes. La analogía puede establecerse al considerar el cuerpo humano como un entorno ecológico en el cual patógenos, recursos del huésped e inmunidad, interactúan. Los autores han observado que pequeñas variaciones en el entorno del huésped pueden suponer grandes modificaciones en la carga de enfermedad; así alteraciones en las condiciones del entorno del huésped como el tabaco pueden suponer un cambio desde la predominancia de cepas no virulentas a cepas virulentas. La estrategia parasítica es fundamentalmente una estrategia de consumo, con flujos de energía y consumo de biomasa desde el huésped hacia el patógeno. El papel del sistema inmune es romper la unión entre el patógeno y el huésped y en consecuencia parar la pérdida de energía.

Los resultados expuestos en su trabajo por CL Murall y cols. (1) sugieren que incluso leves cambios en el comportamiento que pueden alterar el cuerpo humano (por ejemplo ganancia de peso, fumar) pueden cambiar las condiciones ambientales de manera que se podría permitir que una cepa virulenta predominase en un momento dado y remplazase a las cepas menos virulentas. Esta visión, permite también arrojar  nueva luz en el control de la enfermedad, y resaltar la importancia de los estudios empíricos longitudinales definiendo diferentes gradientes en las variables de estudio en el huésped.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

 (1)   Murall CL, McCann KS, Bauch CT. Food webs in the human body: linking ecological theory to viral dynamics. PLoS ONE 2012;7(11):e48812.

Vacunación frente a tosferina en adultos

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La tosferina esta incrementando en las últimas décadas su incidencia en adultos, con picos de incidencia cada 3-4 años, y unos niveles de morbilidad y mortalidad inaceptablemente altos, a pesar de la vacunación en los primeros años de vida. Diversos estudios, han notificado que el 86% de los casos en 2007 y el 25% en 2009, eran mayores de 25 años. De los casos comunicados en adultos, el 3.5-5.7% de los mayores de 20 años requieren hospitalización. Con una estancia media de 6.3 días en el rango de edad de 10 a 50 años y 8.7 días en mayores de 50 años. Una revisión reciente (1) resume la epidemiologia y las últimas tendencias de la tosferina en mayores de 65 años, así como las estrategias preventivas sobre la base de la vacunación. Los autores identifican actitudes en relación a la vacunación y lo que este colectivo de edad conoce sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna frente a la tosferina. En los países desarrollados donde los sistemas de registro de tosferina están implantados, existen pocos datos sobre los casos en adultos. En los últimos años con la mejoría de los métodos diagnósticos han aumentado el número de registros de tosferina.

Las últimas evidencias muestran que aunque la infección por tosferina ocurre tanto en la población adulta de mayor edad como en los lactantes de menor edad. Los estudios de que se disponen parecen indicar que los niveles de anticuerpos frente a tosferina declinan a los 5-10 años de recibir la última vacuna y se considera que la revacunación con dTpa es segura e inmunógena en adultos. Un ensayo clínico comparó la reactogenicidad e inmunogenicidad de la vacuna combinada dTpa con la vacuna monovalente acelular frente tosferina, comprobando que no existen diferencias en los signos y síntomas de quienes reciben una u otra vacuna con una seroconversión frente a tosferina >97% para los dos tipos de vacunas. La Unión Europea ha reconocido la necesidad de realizar intervenciones en preventivas por encima de 60 años y recomienda la vacunación de rutina frente a tosferina cada 10 años.

 REFERENCIAS

    1.   Ridda I, Yin JK, King C, Raina MacIntyre C, McIntyre P. The importance of pertussis in older adults: A growing case for reviewing vaccination strategy in the elderly. Vaccine 2012 Nov 6;30(48):6745-52.

Modificaciones y evolución del virus de la gripe A H1N1 en los últimos años

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Desde el año 2009, en que se describió la epidemia de gripe A H1N1(pdm09), este virus ha estado evolucionando continuamente. Estos cambios que afectan a los aminoácidos del virus pueden alterar su antigenicidad, su virulencia y la resistencia a los antivirales. Desde la descripción inicial del virus A/California/7/2009, se han descrito 8 grupos genéticos. Los análisis filogéneticos y antigénicos del virus de la gripe son utilizados por los Centros colaboradores de la OMS en la vigilancia epidemiológica del la gripe para seleccionar las cepas que deben ser incluidas en la vacuna estacional de la gripe. La hemaglutinina del virus de la gripe es la glicoproteína de la superficie del virus encargada de la unión a los receptores de las células del huésped y subsiguiente fusión de las membranas con entrada del virus en la célula. Las modificaciones de aminoácidos que ocurren en algunos puntos antigénicos o en la superficie de la molécula de hemaglutinina pueden tener una importante repercusión en el reconocimiento del virus y la respuesta inmunológica del huésped. Los estudios de secuenciación y análisis revelaron que el virus A(H1N1)pdm09 era antigénicamente muy similar a los virus que circularon entre 1918 y 1956. Los datos epidemiológicos relativos a la pandemia por el virus A(H1N1)pdm09 demostró que la mayor afectación ocurrió entre la población mas joven, circunstancia diferente a la habitualmente observada en la gripe estacional y probablemente debida a la preexistencia de inmunidad en la población de mayor edad. Durante el periodo 2009-2010 en el hemisferio norte el virus de la gripe A (H1N1)pdm09 ha sufrido dos mutaciones puntuales N125D y E374K que han incrementado su frecuencia durante 2010 en el hemisferio sur. La infección por el virus influenza A (H1N1)pdm09 causa mas frecuentemente una infección leve y autolimitada de vías respiratorias altas; el espectro de presentación clínica varia desde estos casos oligosintomáticos a infecciones respiratorias graves con fracaso multiorgánico y exitus. La patogenicidad del virus depende de las proteínas del virus y de la respuesta inmune del huésped, incluyendo tanto inmunidad innata como adquirida. La especificidad y afinidad de la hemaglutinina del virus por los receptores del huésped es uno de los determinantes cruciales en el tropismo por el huésped y en la transmisión. Las cepas del virus de la gripe se unen preferentemente a receptores que poseen ácido siálico unido a galactosa en la unión ?(2-6).

El virus de la gripe A (H1N1)pdm09 es resistente a los inhibidores M2, amantidina y rimantadina. La mayoría de las cepas testadas son sensibles a los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir, zanamivir y peramivir. Desde septiembre de 2010 a marzo de 2011 los Centros colaboradores de la OMS comunican que el 1.5% de las cepas testadas eran resistentes a oseltamivir; estas cepas resistentes se asociaban con mutación H275Y en la secuencia de codificación de la neuraminidasa. En el mismo periodo los Centros europeos de vigilancia de la gripe comunican un 2.9% de resistencias a oseltamivir.

A pesar de la variabilidad genética observada entre los virus de la gripe A (H1N1)pdm09, la antigenicidad apenas se ha modificado en relación  las cepas incluidas en la vacuna estacional 2012-2013 en el hemisferio norte.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  1. Andres Anton, Francisco Pozo, Jordi Niubó, Inmaculada Casas, and Tomás Pumarola. Influenza A(H1N1)pdm09 virus: viral characteristics and genetic evolution. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 30, Supplement 4 (0):10-17, 2012.

La vacuna de frente a la malaria RTS,S/AS01 reduce la incidencia de malaria en países endémicos

La vacuna de frente a la malaria RTS,S/AS01 reduce la incidencia de malaria en países endémicos

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En el año 2011, ST Agnandgi y cols. (1;2), publicó los resultados de su ensayo clínico sobre la nueva vacuna frente a la malaria (RTS,S/AS01). La vacuna dirigida frente a una proteína de superficie de los esporozoitos del protozoo esta adyuvada con AS01 (GSK). Se reclutan 2 grupos de edad 6-12 semanas de edad y 5-17 meses. Los pacientes se aleatorizan para recibir tres dosis de vacuna o placebo. A los 12 meses de recibir la tercera dosis de vacuna el cualquiera de los dos grupos de edad, la eficacia de la vacuna fue del 55.8% (IC 97.5% 50.6-60.4). La eficacia de la vacuna frente a la malaria grave fue del 47.3% (CI 95% 22.4-62.4). La mortalidad referida en este estudio fue muy baja (10 fallecimientos en total). La meningitis y las convulsiones febriles se han comunicado con mas frecuencia en el grupo de vacunados. Los efectos adversos no solicitados se observaron con igual frecuencia en los dos grupos (vacunados y no vacunados). Los títulos de anticuerpos frente al esporozoito al mes de recibir la tercera dosis de vacuna presentan unos títulos geométricos medios de 621 EU/ml.

La vacuna RTS,S/AS01 reduce los episodios de malaria clínica y malaria grave a aproximadamente la mitad en los 12 meses siguientes, en una población muy susceptible como son los niños entre los 5 y 17 meses. La eficacia de estos resultados son consistentes con los ensayos en fase II realizados con anterioridad. Llama la atención que a pesar de la relativa alta eficacia de la vacuna, la mortalidad en el grupo vacunado no sea menor. En estos resultados puede influir la circunstancia de que la mortalidad es muy baja en el conjunto del ensayo (6.6%).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

   (1)   Agnandji ST, Lell B, Soulanoudjingar SS, Fernandes JF, Abossolo BP, Conzelmann C, et al. First results of phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African children. N Engl J Med 2011 Nov 17;365(20):1863-75.

  (2)   Kiang K, Steer A. New malaria vaccine reduces malaria by half in African children. J Paediatr Child Health 2012;48(10):945.

 

Vacunación frente a papilomavirus humano y transferencia de inmunidad al recién nacido

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El virus del papiloma humano es un virus DNA de doble cadena que infecta el epitelio cutáneo y mucoso. La infección puede originar verrugas genitales benignas o neoplasias intraepiteliales, incluyendo cáncer cervical. El papilomavirus humano (HPV) tipo 6 y 11, pueden infectar el epitelio escamoso de la cavidad oral, laringe e hipofaringe y ocasionar papilomatosis recurrente. La vacuna HPV tetravalente (6, 11, 16, 18) induce la formación de anticuerpos neutralizantes y genera memoria inmunológica. K. Matys y cols (1), estudian si los anticuerpos de la madre tras la vacunación o tras infección natural pueden ser transferidos pasivamente al recién nacido en gestaciones posteriores. Como parte de un ensayo clínico que recluta 3819 mujeres aleatorizadas para recibir o no la vacuna tetravalente frente al HPV, se analizan en 44 muestras pareadas de gestantes y en sus recién nacidos los niveles de Igs específicas frente a HPV. Los autores obtienen coeficientes de correlación muy significativos entre los niveles de Igs específicas frente a los serotipos 6, 11, 16 y 18 en la madre y en su recién nacido. Las inmunoglobulinas maternas son transferidas desde la madre al recién nacido por un mecanismo activo mediado por un receptor. La transferencia de Igs desde la madre al feto alcanza mayor relevancia a partir de la semana 32 de gestación, esta circunstancia tiene especial interés en el recién nacido prematuro donde los niveles de Igs transferidas no van a ser suficientes para ofrecer una adecuada inmunidad pasiva (2). La transferencia de la inmunidad conferida por las vacunas desde la gestante al feto no es un concepto nuevo, sabemos que la inmunidad conferida por diversas vacunas frente a enfermedades como sarampión, parotiditis, difteria o tosferina, por poner un ejemplo, se transfieren desde la madre al feto.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS

  (1)   Matys K, Mallary S, Bautista O, Vuocolo S, Manalastas R, Pitisuttithum P, et al. Mother-Infant Transfer of Anti-Human Papillomavirus (HPV) Antibodies following Vaccination with the Quadrivalent HPV (Type 6/11/16/18) Virus-Like Particle Vaccine. Clinical and Vaccine Immunology 2012 Jun;19(6):881-5.

  (2)   Palmeira P, Quinello C, Silveira-Lessa AL, Zago CA, Carneiro-Sampaio M. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clin Dev Immunol 2012;2012:985646.

 

Malaria durante la gestación, peso al nacimiento y mortalidad neonatal

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La infección con Plasmodium falciparum durante la gestación es un destacado factor de riesgo de bajo peso al nacer y aumento de la mortalidad neonatal. Se estima que durante el año 2009 esta causa motivó mas de 3 millones de fallecimientos neonatales en África, lo que supone, a pesar de lo abultado de estas cifras, el 11% de las muertes neonatales en África en este periodo. Desai M y cols. 2007, presentan los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, realizado en regiones de África con endemia para Plasmodium falciparum, donde se evalúa el tratamiento intermitente con sulfadoxina y pirimetamina junto con el uso de mallas mosquiteras en las ventanas. Los resultados de este ensayo clínico muestran una reducción muy significativa de la mortalidad neonatal (61%; IC 95% 7.4-83-8%). Con posterioridad TP Eisele y cols. (1), realizan un estudio de cohortes retrospectivo en 25 países africanos en los años 2000-2010. Los autores utilizan los registros de malaria y VIH de estos países y evalúan posibles factores confusores asociados con estas variables. Se relaciona la profilaxis durante la gestación con sulfadoxina-pirimetamina y el resultado del peso del recién nacido. Los autores observan que la exposición  de las mujeres en su primera y segunda gestación a medidas profilácticas frente a la malaria se asocian con una reducción significativa de la mortalidad neonatal, con una eficacia protectora del 18% (IC 95% 4-30%). Estos hallazgos son consistentes con observaciones realizadas en regiones endémicas para malaria, donde se aprecia que el riesgo de bajo peso al nacer es 2-3 veces mayor.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

   (1)   Eisele TP, Larsen DA, Anglewicz PA, Keating J, Yukich J, Bennett A, et al. Malaria prevention in pregnancy, birthweight, and neonatal mortality: a meta-analysis of 32 national cross-sectional datasets in Africa. Lancet Infect Dis 2012 Sep 17.

Vacunación durante la gestación

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La vacunación con vacunas inactivadas durante la gestación puede resultar beneficiosa para el recién nacido como resultado del paso transplacentario de anticuerpos de la madre al feto, se puede de esta forma reducir el riesgo de enfermedades inmunoprevenibles durante los primeros meses de vida, antes de que el recién nacido inicio su programa de vacunaciones sistemáticas. Los mejores ejemplos lo constituyen las vacunaciones frente a tétanos, tosferina, difteria, haemophilus influenza tipo b, gripe o neumococo.  A pesar que desde hace tiempo se conocen los beneficios y la ausencia de riesgos para el feto a partir del segundo trimestre de gestación, la cobertura vacunal en gestantes es muy baja en todos los países en que esta recomendación ha sido realizada oficialmente.

El transporte de IgG a través de la placenta es un proceso activo, selectivo e intracelular en el que la IgG1 e IgG3 son transferidas preferencialmente. Esta transferencia comienza en la semana 17 de gestación y se incrementa conforma la gestación avanza, en la semana 33 de gestación los niveles de IgG en el plasma fetal y materno son equivalentes y en la semana 40 de gestación los niveles de IgG fetales son mayores que los maternos. La eficacia de este proceso depende de múltiples factores como anomalías placentarias, concentración de IgG materna, tipo de vacuna, tiempo transcurrido entre vacunación materna y parto, edad gestacional del feto en el momento del parto y subclases de IgG en sangre materna. Algunas enfermedades como la malaria o el VIH tienen un efecto negativo en la integridad palcentaria y en consecuencia en la transferencia de anticuerpos de la madre al feto. En esta línea se ha demostrado que las gestantes con altas cargas virales a VIH tienen bajas tasas de transferencia de anticuerpos frente al sarampión o al tetános.

Tétanos. En los países desarrollados el tétanos neonatal es una curiosidad médica debido a los métodos asépticos de ligadura del cordón umbilical y la amplia cobertura vacunal frente a tétanos en la población. En los países en desarrollo la situación del tétanos neonatal es bien distinta con 100.000 muertos cada año. En la década de los 60 se inició un programa de vacunación de gestantes, administrando 3 dosis de toxoide tetánico adsorbido con aluminio, comprobándose una reducción de la mortalidad por tetános neonatal del 94%. La decisión de administrar o no a una gestante inmunocompetente toxoide tetánico depende del número de dosis de toxoide recibidas en el pasado. La administración de una tercera dosis de vacuna a partir del segundo trimestre de gestación proporciona protección durante varios años en el 98% de las receptoras. La OMS recomienda 5 dosis de toxoide tetánico en 12-15 años comenzando desde la infancia, con esta pauta se aseguran niveles de anticuerpos protectores hasta la edad de 20-25 años. En los países industrializados los niveles de anticuerpos frente a tétanos de los recién nacidos se situa por encima de 0.1 UI/mL en el 85% de los recién nacidos y sólo en el 5% de los recién nacidos los niveles de anticuerpos frente a tétanos son indetectables en el recién nacido. En los países en vías de desarrollo apenas el 2% de las gestantes han recibido en el pasado 2 dosis de vacuna frente a tétanos.

Tosferina. A pesar de los programas de vacunación infantil, la tosferina es frecuente en la población general y puede ser particularmente grave en el lactante durante los primeros meses de vida. Ello se debe a que la duración de la inmunidad es limitada y los niveles de anticuerpos frente a tosferina son bajos tras mas de 10 años de recibida la última dosis. La estrategia actual sugerida por las autoridades sanitarias incluye la vacunación de todos los contactos domésticos del lactante en el postparto inmediato y la vacunación sistemática de la gestante en el tercer trimestre de gestación. Algunos autores han sugerido que la vacunación de la gestante en el tercer trimestre de gestación, podría interferir en la inmunización activa del niño. Estudios realizados en este sentido por Englund y cols. 1995 (1), no observan que los niveles de anticuerpos frente a tosferina en la gestante interfiera con los resultados de la inmunización activa en el lactante.

Neumococo. Un considerable número de infecciones en el lactante son causadas por S. pneumoniae. Desde hace algunos años se dispone de vacunas neumocócicas conjugadas eficaces desde los primeros meses de vida, en un esquema de vacunación que se inicia a los 2 meses de vida. Para proteger a los lactantes en los primeros meses, periodo en que resultan mas vulnerables, se ha propuesto la vacunación de la gestante con vacuna antineumocócica conjugada que originaría el paso transplacentario de IgG frente a neumococo y la secreción de IgA específica en leche materna. Estudios realizados en gestantes que reciben la vacuna 21 valente polisacárida (no conjugada) confirman niveles de IgG frente aneumococo mas altos en los lactantes hasta el 4-5º mes de vida, en estos lactantes la tasa de colonización por neumococo en lactantes durante los primeros meses de vida es mas baja. Desde la comercialización de  las vacunas neumocócicas conjugadas diversos estudios han tratado de evaluar el impacto de la vacunación de la gestante en los serotipos que colonizan e infectan al lactante, observando una disminución significativa de los serotipos implicados en la vacuna.

H. influenzae tipo b. Desde que esta inmunización se incluyó en los programas de vacunación infantil, las formas graves de enfermedad por H. influenzae han pasado a ser infrecuentes. Dado que las formas invasivas por H influenzae en la población general son extremadamente bajas no esta indicada la vacunación frente a H. influenzae en la gestación.

Gripe. Entre un 10-30% de los niños sufren gripe cada año, en los menores de 6 meses esta infección tiene riesgo de infección respiratoria grave y hospitalización. La prevención de la gripe en lactantes podría ser muy efectiva, por desgracia la vacuna trivalente habitual de virus fraccionados en muy poco inmunógena por debajo de los 6 meses de edad y las vacunas adyuvadas no se recomiendan por debajo de esta edad por el mayor riesgo de efectos adversos. La estrategia oficial recomendada para la protección del lactante frente a la gripe incluye lavado de manos y vacunación de los contactos. La vacuna de la gripe se recomienda universalmente en las gestantes a partir del segundo trimestre de gestación. La IgG de la gestante frente a la gripe cruza la placenta y se producen cantidades considerables de IgA específica en leche materna. Por tanto, la vacunación de la gestante puede proteger a su recién nacido en los primeros meses de vida. Englund y cols. 1993 (2), compara en un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego los niveles de IgG frente a gripe en gestantes vacunadas en la semana 33-36 de gestación con un grupo de gestantes no vacunadas, observan inmunidad del 25-30% de los recién nacidos no vacunados frente al 80% de los vacunados.

Un número considerable de estudios demuestran que la inmunización materna puede ser útil en la protección del lactante durante los primeros meses de vida, cuando el riesgo de enfermedades inmunoprevenibles es alto y el lactante aún no tiene edad para iniciar el esquema de vacunación sistemática. Esta estrategia podría utilizarse sólo en algunas enfermedades y en áreas geográficas determinadas, atendiendo a las características epidémicas de las enfermedades en cuestión (3).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS

   (1)   Englund JA, Anderson EL, Reed GF, Decker MD, Edwards KM, Pichichero ME, et al. The effect of maternal antibody on the serologic response and the incidence of adverse reactions after primary immunization with acellular and whole-cell pertussis vaccines combined with diphtheria and tetanus toxoids. Pediatrics 1995 Sep;96(3 Pt 2):580-4.

  (2)   Englund JA, Mbawuike IN, Hammill H, Holleman MC, Baxter BD, Glezen WP. Maternal immunization with influenza or tetanus toxoid vaccine for passive antibody protection in young infants. J Infect Dis 1993 Sep;168(3):647-56.

  (3)   Esposito S, Bosis S, Morlacchi L, Baggi E, Sabatini C, Principi N. Can infants be protected by means of maternal vaccination? Clin Microbiol Infect 2012 Jun 5.

EL INSTITUTO BALMIS DE VACUNAS Y EL COLEGIO OFICIAL DE MÉDICOS DE ALMERÍA ORGANIZAN LAS NOVENAS JORNADAS DE ACTUALIZACIÓN EN VACUNAS QUE TENDRÁN LUGAR LOS DÍAS 1 Y 2 DE OCTUBRE

Nota de prensa (PDF)

ALMERÍA, REFERENTE NACIONAL EN VACUNAS DURANTE ESTOS DÍAS

Almería, 28 de Septiembre de 2012.- Durante los días 1 y 2 de octubre se celebrarán un año más en Almería las IX Jornadas de Actualización en vacunas con el objetivo de actualizar los conocimientos de los profesionales sanitarios en este campo y de servir de presentar los numerosos avances que se han producido en los últimos años. Las Jornadas se celebrarán en la Casa de las Mariposas gracias a la colaboración de Cajamar.

 Durante estos días se reunirán más de 200 profesionales sanitarios procedentes de todo el país, Estados Unidos e Italia para intercambiar conocimientos, avances y opiniones sobre el mundo de las inmunizaciones.

 Según el Dr. Francisco Giménez Sánchez, director de las Jornadas, “es fundamental actualizar y mantener al día todos los conocimientos entre los profesionales, no sólo los médicos y pediatras, sino también entre el personal de enfermería, todos con un papel crucial  en el cuidado de la salud”.

 EL GRAN VALOR DE LAS VACUNAS EN EL SIGLO XXI

Las vacunas son el arma de la medicina preventiva por excelencia, ya que aportan un estado de inmunidad frente a las enfermedades, de ahí su importancia. “En Andalucía, como el resto de España la cobertura vacunal infantil de calendario está por encima del 90 por ciento, por lo que no hemos observado un impacto negativo en los últimos años. Es más, vacunas como la del rotavirus o el neumococo no financiadas por la seguridad social tienen una cobertura muy alta”, asegura este experto.

A pesar de ello, ha instado a la sociedad a mantener estas cotas de cobertura como uno de los principales retos para “evitar brotes epidémicos de enfermedades inmunoprevenibles”. Y es que las vacunas no sólo protegen al niño de manera individual, sino que producen un efecto protector sobre la comunidad impidiendo la posible cadena de transmisión y contagios frente a virus o bacterias. Mientras que en los niños la cobertura de vacunación alcanza casi a la totalidad, en el caso de los adultos la situación es bien distinta. Según explica el doctor Giménez, “No hay que olvidar que la vacunación es la mejor medida de prevención y protección según la edad más adecuada”.

HACIA LA ELIMINACIÓN DE LA ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA

 En los últimos año ha habido grandes avances en la prevención de la enfermedad producida por el meningococo, bacteria capaz de producir cuadros muy graves de meningitis y sepsis. El Dr. Rino Rappuoli, impulsor de una nueva vacuna frente a meningococo B a través de la vacunología reversa, eminente científico de prestigio mundial, será el encargado de inaugurar el congreso con su conferencia magistral sobre este extraordinario avance.

 Simposium para los Pediatras en formación

 Las jornadas comenzarán con un simposium de carácter práctico dedicado a los MIR de Pediatría con el fin de actualizar el conocimiento sobre las vacunas y las enfermedades que previenen.

 LA VACUNA FRENTE A ROTAVIRUS HA DISMINUIDO EL 70% DE LAS HOSPITALIZACIONES POR ESTA CAUSA EN ALGUNAS ÁREAS

 –       La vacuna oral frente a Rotavirus ha demostrado una efectividad superior al 95% en la prevención de las hospitalizaciones por esta causa.

 –       Algunos paises como EEUU, donde esta vacuna se aplica de manera universal casi han eliminado las hospitalizaciones debidas a GEA por rotavirus. Estos datos serán presentados por la Dra. Marietta Vázquez del Universidad de Yale y del Comité Asesor de Vacunas de EEUU.

–       La gastroenteritis vírica causa en Andalucía hasta el 10% de las hospitalizaciones en menores de cinco años y aproximadamente unos 8.000 ingresos hospitalarios en toda España. “La vacunación es la única prevención efectiva en este caso, ya que puede se pueden evitar hasta el 95% de las hospitalizaciones infantiles por rotavirus, principal causa de la gastroenteritis vírica en niños”. Así lo ha asegurado el doctor Francisco Giménez, pediatra de la Unidad de Infectología Pediátrica del Hospital Torrecárdenas y director de las IX Jornadas de Actualización en Vacunas, que comienzan hoy en Almería. Según explica este experto, “en Almería concretamente se han reducido los ingresos hospitalarios en menores de dos años hasta en un 70% en los últimos años, y eso es gracias a la introducción de la vacuna del rotavirus. Esto supone un gran avance, ya que cada año muchos niños ingresaban en los hospitales con este virus, que se transmite por vía oral, causando diarreas, vómitos y fiebre, pudiendo llegar a provocar la deshidratación en muchos casos. ”.

La Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano ha demostrado ser muy segura y eficaz

Durante las Jornadas, el Dr. Javier Cortés, Ginecólogo y experto mundial en este tema, expondrá los argumentos científicos que avalan la indicación de la inclusión de esta vacuna de manera universal

 EXPERTOS DE LA FUNDACIÓN BILL AND MELINDA GATES DE SEATTLE (EEUU) PARTICIPAN EN LAS JORNADAS

 Durante las Jornadas, expertos de esta Fundación hablarán sobre la cooperación internacional en vacunas y sobre los progresos en vacunación en los países más desfavorecidos. Se  presentarán los avances en la erradicación de algunas enfermedades como la poliomelitis así como el desarrollo de vacunas frente al SIDA o la tuberculosis, enfermedades con una alta mortalidad en estos países.

 SIMPOSIUM DEDICADO AL MUNDO DE LA ENFERMERÍA

 El valor de las vacunas en el siglo XXI será debatido por los profesionales de la enfermería dentro de un simposium.

 GRANDES AVANCES EN LA PREVENCIÓN DE LAS MENINGITIS BACTERIANAS

Durante la úlrima década la incidencia de meningitis bacterianas en la población infantil ha disminuido enormemente gracias a la vacunación frente a meningococo C y neumococo. Durante las jornadas, se presentarán los avances en el desarrollo de la vacuna frente meningococo B, bacteria capaz de producir un cuadro de meningitis y sepsis muy grave. En el próximo año habrá por fin una vacuna capaz de prevenir esta enfermedad. Por otra parte, se analizará la efectividad de la vacuna antineumocócica conjugada en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora.

 AVANCES EN LA PREVENCIÓN DE LA VARICELA

 En comunidades como Navarra y Madrid, donde la vacuna de la varicela se administra a los quince meses, se ha reducido considerablemente el número de casos de esta enfermedad. En EEUU, casi se ha eliminado la mortalidad por esta enfermedad y el número de casos ha disminuido por encima del 90%.

 Vacuna de la varicela: más eficaz a los 15 meses

Otro de los aspectos a debatir durante estas jornadas es cómo lograr la máxima efectividad de la vacuna de la varicela, una enfermedad muy contagiosa que suele aparecer antes de los 15 años de edad.

Según indica el Dr. Francisco Giménez Sánchez, la vacuna resulta más efectiva cuanto antes sea administrada. “En comunidades como Navarra y Madrid, donde se administra a los 15 meses de edad, se ha producido una reducción significativa de los casos de varicela infantil.

VACUNAS FRENTE A GRIPE MÁS FÁCILES DE ADMINISTRAR

En cuanto al virus de la gripe, recuerda que “es vital vacunar a aquellos niños que puedan desarrollar formas graves, complicaciones o sufrir una mayor mortalidad a consecuencia de la enfermedad. La vacuna es el método más eficaz y eficiente para prevenir la gripe”, apunta. Durante las Jornadas, será presentada una nueva vacuna de aplicación intranasal que permite una administración más fácil y menos dolorosa.

 EL FUTURO DE LAS VACUNAS

 –       ¿Cómo se desarrolla una vacuna? Desde la síntesis de una vacuna candidata hasta su aplicación en la práctica diaria hay un largo camino de más de 10 años en la mayoría de los casos, con múltiples estudios y ensayos clínicos que permitan comprobar la seguridad y la eficacia del producto. Este aspecto será explicado por el Dr. Fabio Liebano de Merck en EEUU. El Dr. Javier Díez Domingo hablará del estado de la investigación en vacunas en España, analizando la situación actual de nuestro paìs que ha sido pionero en este campo.

 –       ¿Se puede prevenir el avance de la Enfermedad de Alzheimer con una vacuna?

 –       Para el Dr. Cacabelos, Directo del centro Euroespes de La Coruña es posible y durante las jornadas presentará los avances científicos en el desarrollo de una vacuna capaz de prevenir el avance de las lesiones que origina la enfermedad. Un rayo de esperanza para los pacientes y familiares de una enfermedad que destroza al paciente y su entorno.

 Para más información:

 Secretaría de las Jornadas

Telf 616951872

Enfermedad meningocócica: cambios en la epidemiología y prevención

Artículo completo en PDF

Chang, Q, y cols. Pulican el siguiente artículo que puede ser de interés:

RESUMEN.

The human bacterial pathogen Neisseria meningitidis remains a serious worldwide health threat, but progress is being made toward the control of meningococcal infections. This review summarizes current knowledge of the global epidemiology and the pathophysiology of meningococcal disease, as well as recent advances in prevention by new vaccines. Meningococcal disease patterns and incidence can vary dramatically, both geographically and over time in populations, influenced by differences in invasive meningococcal capsular serogroups and specific genotypes designated as ST clonal complexes. Serogroup A (ST-5, ST-7), B (ST-41/44, ST-32, ST-18, ST-269, ST-8, ST-35), C (ST-11), Y (ST-23, ST-167), W-135 (ST-11) and X (ST-181) meningococci currently cause almost all invasive disease. Serogroups B, C, and Y are responsible for the majority of cases in Europe, the Americas, and Oceania; serogroup A has been associated with the highest incidence (up to 1000 per 100,000 cases) and large outbreaks of meningococcal disease in sub-Saharan Africa and previously Asia; and serogroups W-135 and X have emerged to cause major disease outbreaks in sub-Saharan Africa. Significant declines in meningococcal disease have occurred in the last decade in many developed countries. In part, the decline is related to the introduction of new meningococcal vaccines. Serogroup C polysaccharide-protein conjugate vaccines were introduced over a decade ago, first in the UK in a mass vaccination campaign, and are now widely used; multivalent meningococcal conjugate vaccines containing serogroups A, C, W-135, and/or Y were first used for adolescents in the US in 2005 and have now expanded indications for infants and young children, and a new serogroup A conjugate vaccine has recently been introduced in sub-Saharan Africa. The effectiveness of these conjugate vaccines has been enhanced by the prevention of person-to-person transmission and herd immunity. In addition, progress has been made in serogroup B-specific vaccines based on conserved proteins and outer membrane vesicles. However, continued global surveillance is essential in understanding and predicting the dynamic changes in the epidemiology and biological basis of meningococcal disease and to influence the recommendations for current and future vaccines or other prevention strategies.

Proteínas transportadoras de hierro en Neisseria. Contribución de su conocimiento al desarrollo de una vacuna

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De las 10 especies existentes del género Neisseria, tan sólo N. meningitidis y N. gonorrhoeae se han asociado con patogenicidad en humanos. Un primer enfoque en la lucha contra las infecciones del género Neisseria ha sido el desarrollo de vacunas, necesidad que se hace mas acuciante desde que se comienzan a describir resistencias antibióticas y se comprueban las dificultades para el desarrollo de vacunas efectivas frente a N. meningitidis B y N. gonorrhoeae. Como Neisseria no puede sobrevivir sin hierro, algunas líneas de investigación se han focalizado en los sistemas de transporte de hierro por la bacteria, sistemas que son relativamente constantes en las diversas especies patógenas. Para muchos patógenos el proceso de extracción de hierro de sus huéspedes contempla la excreción de quelantes de bajo peso molecular llamados sideroforos, estas moléculas secuestran y solubilizan el hierro férrico no utilizable del entorno del huésped. La capacidad de secreción sideroforos e internalizar los complejos sideroforos-Fe esta estrechamente relacionada con la virulencia. En las bacterias Gram negativas los complejos sideroforos-Fe son internalizados por una familia de transportadores de membrana externa que tienen una estructura y secuencia similar, denominándose transportadores TonB-dependientes (TBDTs). Algunos transportadores como FetA son capaces de utilizar sideroforos producidos por bacterias vecinas, no obstante la contribución de estos transportadores a la patogénesis de Neisseria no ha sido bien dilucidada. Las especies patógenas de Neisseria adicionalmente expresan receptores de superficie que median en la extracción directa e importación de hierro del huésped unido a proteínas como hemoglobina, lactoferrina y transferrina. En la revisión de Nonaj y cols. (1), revisan los aspectos funcionales de los transportadores de hierro que utiliza Neisseria. Los sistemas de importación de hierro-transferrina consisten en dos poroteínas de unión a la transferrina: TDBT (TbpA) y un correceptor lipoproteico (TbpB), ambas proteínas trabajan coordinadamente para ligar transferrina y posteriormente extraer e importar Fe a través de la membrana externa. La secuencia TbpA es relativamente constante entre especies patógenas; sin embargo la secuencia de la proteína TbpB es mas variable. Ambas proteínas son antigénicas en modelos animales y en humanos y protegen frente a la infección de N. meningitidis; sin embargo, la infección por N. gonorrhoeae no induce títulos altos de Anti-Tbp, observación que es consistente con la hipótesis de que N. gonorrhoeae suprime la respuesta inmune durante la infección y apoya la iniciativa de utilizar esta molécula adecuadamente adyuvada en una vacuna.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

             (1)       Noinaj N, Buchanan SK, Cornelissen CN. The transferrin-iron import system from pathogenic Neisseria species. Mol Microbiol 2012 Sep 7. doi:10.1111/mmi.12002.

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