Riesgo de Enfermedad Neumocócica en niños con enfermedades crónicas en la era de la Vacuna Antineumocócica conjugada

Riesgo de Enfermedad Neumocócica en niños con enfermedades crónicas en la era de la Vacuna  Antineumocócica conjugada

RESUMEN

Análisis de cohorte retrospectivo utilizando los datos de las demandas de atención médica en USA para el período 2007-2010. Se ha llevado a cabo para comparar las tasas de enfermedad neumocócica, entre niños con alto riesgo, con las tasas entre los niños sin estas condiciones. Las razones de tasas de enfermedad neumocócica invasiva entre los niños en riesgo, fueron de 1,8 en niños menores de 5 años de edad y 3,3 en niños de 5-17 años de edad. Correspondientes razones de tasas entre los niños de alto riesgo fueron 11,2 y 40,1. Además, las razones de tasas aumentaron entre los niños asmáticos con el aumento de la severidad de la enfermedad y entre todos los niños en situación de riesgo.

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Las nuevas vacunas frente al paludismo podrían tener un 75% de eficacia en áreas endémicas

“Las nuevas vacunas frente al paludismo podrían tener un 75% de eficacia en áreas endémicas”  Esta es la opinión de Jean-Marie Okwo Bele, Director of WHO’s Department of Immunization, Vaccines and Biologicals, que se publica en la página de OMS (http://www.who.int/mediacentre/news/notes/2013/malaria-vaccines-20131114/en/index.html#) con fecha 13 de Noviembre.

La realidad que los datos mas recientes publicados por este Organismo es que el paludismo origina 660.000 fallecimientos al año y 219 millones de afectados cada año. Las medidas profilácticas recomendadas por la OMS se han asociado con una disminución del 26% en los casos de paludismo en la última década, que duda cabe que poder complementar estas medidas con el desarrollo de una vacuna efectiva seria decisivo en la lucha contra esta enfermedad.  Los resultados finales de los ensayos en fase III con la vacuna RTS, S/AS01, estarán disponibles en 2015 y en función de estos resultados las Agencias reguladoras podrían realizar la precalificación de esta primera vacuna frente al paludismo.

Efectividad de la vacuna neumocócica 13 valente frente a los serotipos 19A y 7F

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La vacuna 7-valente frente a neumococo demostró ser altamente eficaz en la prevención de la enfermedad neumocócica invasiva por los serotipos incluidos en la vacuna. Sin embargo, algún tiempo después de la utilización generalizada de la vacuna 7-valente se pudo observar el aumento de casos de enfermedad neumocócica invasiva por serotipos no vacunales, hecho que fue explicado por algunos autores por el reeemplazo epidemiológico de los serotipos no vacunales. Con posterioridad, con la comercialización de vacunas 10 y 13 valentes, que amplían el número de serotipos a los serotipos mas prevalentes no incluidos en la anterior vacuna 7-valente, se ha pretendido der cobertura y disminuir el número de casos de enfermedad neumocócica invasiva por estos serotipos. La eficacia de la vacuna 7-valente se estableció precomercialización mediante el desarrollo de múltiples ensayos clínicos; sin embargo, en las vacunas 10 y 13 valentes la licencia de comercialización se obtuvo únicamente con datos inmunológicos, tras comprobar que los niveles de anticuerpos generados para cada uno de los serotipos se situaban por encima del límite que se consideraba protector. Los análisis previos sugerían que el límite de 0.35 mcg/L de anticuerpos frente al polisacárido de neumococo, medidos por ELISA y generados tras inmunización se consideraba suficiente para garantizar protección. Sin embargo, estos cálculos no permitían inferir que ocurriría con la inmunidad cruzada que se había detectado entre los anticuerpos frente al serotipo 19F con el serotipo 19A. La vacuna 13 valente fue introducida en Reino Unido en Abril de 2010, reemplazando a la anterior 7 valente, con un régimen de inmnización a los 2, 4 y 13 meses. E. Miller y cols. (1), evalúan el impacto del programa de vacunación con vacuna 13-valente tras 15 meses de implantación. En la cohorte de estudio no se identificaron casos debidos al serotipo 6C. La eficacia vacunal para las 2 primeras dosis fue del 78% (CI 95%: 18-96%). La eficacia vacunal para una única dosis en el segundo año de vida fue del 73% (CI 95%: 29-90%). Este estudio demuestra que una dosis de vacuna 13 valente en el segundo año de vida confiere inmunidad suficiente frente a los nuevos serotipos vacunales en aquellos niños vacunados con la vacuna 7 valente en el primer año de vida. Además demuestra que la vacuna 13 valente confiere buena protección frente a los serotipos 19A y 7F. Referente a la inmunidad frente al serotipo 1, causante de forma frecuente de enfermedad neumocócica invasiva, debido al pequeño número de casos de enfermedad neumocócica invasiva registrados debidos al serotipo 1, no se pueden extraer resultados concluyentes.

REFERENCIAS

 (1)   Miller E, Andrews NJ, Waight PA, Slack MP, George RC. Effectiveness of the new serotypes in the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine 2011 Nov 15;29(49):9127-31.

Virus Respiratorio Sincitial: ¿Qué hay de nuevo?

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El virus respiratorio sincitial (VRS) es un virus que pertenece a la familia paramixoviridae y subfamilia pneumovirus. Es un virus RNA de cadena única con envoltura con un tamaño de la cápside de 150-200 nm de diámetro. El VRS contiene  10 genes que codifican 11 proteínas. Las proteínas NS1 y NS2 inhiben la actividad del IFN-1. La proteína N participa en la formación de la nucleocápside del virus, la proteína M participa en la matriz que interviene en el ensamblaje del virus. La proteína G es una proteína glicosilada de superficie que funciona como proteína de anclaje celular. La proteína F es otra proteína relacionada con la fusión con la membrana celular. La proteína F es antigénicamente constante para los tipos A y B de VRS, generando una respuesta de anticuerpos neutralizantes. El contacto temprano con el VRS deja inmunidad parcial, por lo que las reinfecciones son frecuentes.

El VRS es la causa mas frecuente de infección respiratoria de vías bajas en lactantes. Recientes estudios sugieren que el VRS es responsable de 33.8 millones de infecciones de vías bajas cada año en niños con menos de 5 años; de ellos al menos 3.4 millones requieren ingreso hospitalario, estimándose los fallecimientos en 66.000-199.000 al año.

El palivizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a la proteína F del VRS que se comenzó a utilizar en 1998. Por su parte el motavizumb es un anticuerpo neutralizante derivado del palivizumab y que en los ensayos preclínicos muestra mayor actividad neutralizante que el palivizumab, aunque con mayor reactividad cutánea, que en el momento actual todavía no cuenta con la autorización de la FDA (1).

Entre los enfoques más novedosos en el tratamiento de la infección por VRS, figura la utilización de moléculas inhibidoras del RNA viral (saRNA), que ha sido desarrollado para uso clínico con el nombre de ALN-RSV01. Los primeros estudios in vivo e in vitro demuestran excelente actividad frente a VRS con un buen perfil de seguridad.

El desarrollo de una vacuna segura y efectiva para el VRS ha ocupado décadas de investigación y en el momento actual parece mas próxima. La primera vacuna elaborada con virus inactivados con formol originó una exacerbación de los síntomas de la enfermedad e incremento de las tasas de hospitalización entre niños vacunados. Recientemente se ha desarrollado una vacuna para uso intranasal que contiene la proteína de fusión F de VRS unida a BLPs (SynGEM), como ya ha sido comentado la proteína F es relativamente estable entre los diferentes serotipos de VRS (2).

 

REFERENCIAS

   (1)   Rodriguez R, Ramilo O. Respiratory syncytial virus: How, why and what to do. J Infect 2013 Oct 27.

  (2)   Van Braeckel-Budimir N, Haijema BJ, Leenhouts K. Bacterium-like particles for efficient immune stimulation of existing vaccines and new subunit vaccines in mucosal applications. Front Immunol 2013;4:282.

Vacunación antipertusis en la gestante

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El concepto de inmunidad materna ha sido establecido hace ya bastante tiempo por diversos autores (1), sin embargo el interés por este tema ha sido renovado recientemente tras proponerse que algunas enfermedades inmunoprevenibles podrían evitarse en los lactantes de corta edad, mediante estrategias de vacunación en las gestantes (2). Es sabido que durante los primeros meses los lactantes pueden estar parcialmente protegidos frente a enfermedades inmunoprevenibles a través de las inmunoglobulinas transferidas desde la madre al feto. Ahora bien, los niveles de inmunoglobulinas específicas frente a determinadas enfermedades inmunoprevenibles, son habitualmente subóptimos para proporcionar una protección adecuada en la infancia. Este principio ha demostrado su utilidad con los programas de vacunación maternal frente al tétanos, implantado en muchos países del mundo. La transferencia placentaria de inmunoglobulinas desde la madre al feto está restringida a la IgG y confiere en el recién nacido una inmunidad pasiva de corta duración, la IgA contenida en el calostro y leche materna complementan la inmunidad transferida por vía placentaria al recién nacido. Durante el tercer trimestre de gestación se produce una captación activa de IgG por las células del sincitiotrofoblasto mediante endocitosis, la IgG se une al receptor Fc neonatal en un entorno ácido del endosoma; posteriormente la IgG se libera en la cara fetal del sincitiotrofoblasto cuando se expone a pH fisiológicos, y desde ahí pasa a la circulación fetal. La transferencia de IgG transplacentaria se afecta por gran número de factores que vale la pena considerar y que se exponen a continuación. El inicio de transferencia de IgG se ha podido establecer en la semana 13; sin embargo, la mayoría de IgG se transfiere en las últimas 4 semanas de gestación mediante un proceso de transferencia activo, resultando concentraciones de IgG en el feto mayores que las concentraciones maternas. Esta circunstancia se ha demostrado en la inmunidad frente a tétanos, difteria y tosferina, demostrándose que mediante la vacunación materna se conseguían títulos de anticuerpos neonatales más altos y más duraderos. La concentración de IgG fetal se correlaciona positivamente con los niveles de IgG maternos, no obstante existe un efecto de saturación del receptor, cuando el receptor Fc neonatal del sincitiotrofoblasto se ve saturado por la IgG materna, la IgG captada por el sincitiotrofoblasto es digerida por las enzimas lisosómicas del endosoma. De los 4 subtipos de Igs, la IgG1 es la transferida transplacentariamente de forma mas activa, seguida de la IgG4, la IgG3 y por último la IgG2. Vacunas como la antitetánica, que inducen una respuesta inmunitaria predominantemente de tipo IgG1 e IgG3, son transferidas de forma mas eficiente que las Igs producidas en respuesta a las vacunas de polisacáridos de la cápsula de las bacterias, que son de tipo IgG2. Determinadas infecciones maternas como la malaria o el HIV bloquean la transferencia transplacentaria activa de Igs, se ha postulado como mecanismo de acción en el caso del HIV, un bloqueo del receptor Fc neonatal del sincitiotrofoblasto.

Un aspecto frecuentemente debatido, y que se ha utilizado para cuestionar la vacunación de la gestante, es que altos niveles de Igs maternas podrían inhibir la respuesta en el lactante a algunas vacunas. Se han propuesto diversos mecanismos que vendrían a explicar este efecto inhibitorio de los anticuerpos maternos pasivamente transferidos sobre los antígenos vacunales, y que fuerzan su eliminación mediante fagocitosis y enmascaramiento de los epitopos de los linfocitos B. Si bien es cierto que esta circunstancia puede obligar al uso de un booster para conseguir respuestas inmunitarias adecuadas en el primer año de vida, no debe ser una razón para disminuir la vacunación de las gestantes, ya que con ello se disminuye la enfermedad y la mortalidad en un periodo en el que el lactante es altamente vulnerable (3).

Otro aspecto frecuentemente debatido es la seguridad de la vacunación de la gestante. Las vacunas vivas atenuadas se contraindican inmediatamente antes o durante la gestación. Sin embargo, no faltan referencias en la literatura de gestantes que fueron vacunadas de forma inadvertida de rubeola, sarampión, varicela o fiebre amarilla, sin que se produjesen consecuencias en el feto (4). Los toxoides (difteria y tétanos) han sido muy estudiados y en la actualidad se consideran seguros durante el embarazo. Otros estudios que consideran la combinación de toxoides tetánico y diftérico conjuntamente con tosferina acelular, tampoco han encontrado efectos adversos para el feto. La pandemia de gripe de 2009, renovó el interés sobre la seguridad de la vacuna antigripal durante la gestación, esos estudios realizados hasta la fecha no han demostrado efectos adversos de la vacuna antigripal durante la gestación. Muchos autores (4), coinciden con la afirmación de que el riesgo en la vacunación durante la gestación es más teórico que real.

En los últimos años se han venido comunicando en diversos países un aumento progresivo del número de casos de tosferina, con un aumento de las formas graves en los 3 primeros meses de vida. Como respuesta a esta circunstancia en septiembre de 2012 el Departamento de Salud del Reino Unido emitió un comunicado donde se recomendaba la vacunación de la gestante frente a tosferina durante el tercer trimestre de gestación. Desde el 2005 el Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomienda la vacunación frente a difteria, tétanos y tosferina de todas las gestantes no vacunadas. Desde Junio de 2011, el ACIP concreta las recomendaciones de vacunación para tosferina a todas las gestaciones entre las semanas 26 a 37, independientemente de que hayan sido vacunadas en la anterior gestación. Dos ensayos clínicos (5), sobre seguridad e inmunigenicidad de la vacunación frente a tosferina en la gestación han evaluado el impacto sobre la respuesta inmunitaria de la vacunación infantil a los 2, 4 y 6 meses. Parece demostrado en el momento actual que altos niveles de anticuerpos frente a tosferina transferidos transplacentariamente confieren protección en el lactante en las primeras semanas de vida. Aunque los niveles subrogados de protección para tosferina en el lactante no han  sido completamente definidos, y en tanto puedan concretarse estos niveles, parece obvio que niveles altos de anticuerpos confieran mejor protección que niveles mas bajos.

A modo de conclusión, a la luz de los documentos revisados podemos afirmar:

  1. 1.      Que la vacunación maternal es una estrategia efectiva para prevenir la infección neonatal.
  2. 2.      Las vacunas frente a tétanos, tosferina y gripe se utilizan de forma regular en la actualidad durante la gestación.
  3. 3.      Existen otras vacunas que podrían ser utilizadas igualmente durante la gestación y disminuir de esta forma la morbilidad materna y neonatal.
  4. 4.      La revisión periódica de las recomendaciones de vacunación durante la gestación deben actualizarse periódicamente y se deben diseñar estrategias para difundir estas recomendaciones y eliminar las reticiencias para el uso de vacunas durante la gestación.

REFERENCIAS

  (1)   Saji F, Samejima Y, Kamiura S, Koyama M. Dynamics of immunoglobulins at the feto-maternal interface. Rev Reprod 1999 May;4(2):81-9.

  (2)   Palmeira P, Quinello C, Silveira-Lessa AL, Zago CA, Carneiro-Sampaio M. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clin Dev Immunol 2012;2012:985646.

  (3)   Lindsey B, Kampmann B, Jones C. Maternal immunization as a strategy to decrease susceptibility to infection in newborn infants. Curr Opin Infect Dis 2013 Jun;26(3):248-53.

  (4)   Schatz M, Chambers CD, Jones KL, Louik C, Mitchell AA. Safety of influenza immunizations and treatment during pregnancy: the Vaccines and Medications in Pregnancy Surveillance System. Am J Obstet Gynecol 2011 Jun;204(6 Suppl 1):S64-S68.

  (5)   Halperin SA, Mills E, Barreto L, Pim C, Eastwood BJ. Acellular pertussis vaccine as a booster dose for seventeen- to nineteen-month-old children immunized with either whole cell or acellular pertussis vaccine at two, four and six months of age. Pediatr Infect Dis J 1995 Sep;14(9):792-7.

Vacunación antigripal adyuvada con ASO3 y narcolepsia

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“La preocupación por la inmunopatología en seres humanos resultante de la respuesta de las células T a nucleoproteínas y otros antígenos virales, puede limitarse sólo a algunos virus pandémicos, existen pruebas que hacen sospechar que esta respuesta inmunopatológica durante las pandemias de gripe de 1918 y 2009, mas que proteger frente a la infección aumentaron la severidad de la enfermedad” (1)

Tras la infección con el virus de la gripe, la sintomatología mas florida se evidencia en 48 horas. En este periodo el sistema inmunológico debe desarrollar dos tipos de respuestas inmunitarias para evitar la enfermedad grave: por un lado se producen anticuerpos neutralizantes que bloquean la unión del virus a células no infectadas y por otro lado se activa una respuesta inmune mediada por células T citotóxicas, que son las encargadas de destruir las células infectadas por el virus. En algunas circunstancias, la destrucción de células infectadas puede adoptar características inmunopatológicas, agravando la sintomatología de infección. En los últimos años, se han publicado diversas observaciones que han aumentado la preocupación sobre estos aspectos, al comprobarse que algunas vacunas de la gripe diseñadas para aumentar la respuesta inmunitaria T citotóxica pueden dar manifestaciones inmunopatológicas, como seguidamente describiremos.

La dosis infecciosa en la infección por el virus de la gripe, habitualmente es muy baja, con excepción del virus H5N1 que es particularmente alta, esto se debe a que los receptores para el virus se encuentran principalmente en la vía respiratoria inferior, en lugar de encontrarse en la vía respiratoria superior, como es habitual en los restantes virus gripales, la consecuencia clínica de este hecho es que se produce frecuentemente neumonía desde el inicio del cuadro. Ensayos clínicos controlados realizados en humanos han estudiado la liberación intranasal de altas dosis de virus de la gripe estacional que estimulan la respuesta celular T y no han encontrado relación con manifestaciones inmunopatológicas (1). Tras la vacunación frente a la gripe pandémica en 2009, se comenzaron a registrar casos de narcolepsia que afectaban con mas frecuencia a niños de los países del norte de Europa (en especial Finlandia), vacunados con la vacuna pandemrix. Se trata de una vacuna frente a H1N1 adyuvada con ASO3. La narcolepsia se caracteriza por la presencia de excesiva somnolencia diurna y parálisis, se relaciona con un trastorno autoinmune y la presencia de HLA DQB1*06:02. Desde el punto de vista histopatológico se produce una degradación neuronal en el hipotálamo lateral. La pérdida de neuronas productoras de hipocretina, origina bajos niveles de hipocretina-1 en LCR, que es la base bioquímica para el diagnóstico de narcolepsia, junto con el estudio genético para el HLA DQB1*06:02.

Antes del uso de pandenrix, un gran número de niños presentaban narcolepsia tras infecciones gripales o estreptocócicas. El HLA DQB1*06:02 esta presente en 15-25% de la población y es notoriamente mas frecuente en el norte de Europa. La narcolepsia se observa en 25-50/100.000 habitantes-año, se observa generalmente durante la infancia y adolescencia. El uso de la vacuna adyuvada en el norte de Europa parece haber precipitado un aumento de los casos de narcolepsia en una población predispuesta. En concreto, en Finlandia se diagnosticaron 54 casos de narcolepsia en 2010, lo que supone un aumento de 17 veces sobre los años precedentes (2).

“Si queremos fomentar la vacunación anti gripal, sobre todo en niños, debemos informar que de forma infrecuente, la vacunación frente a la gripe puede originar narcolepsia”

Tiene interés destacar que la sóla infección gripal puede desencadenar narcolepsia en personas predispuestas y que la vacunación antigripal adyuvada con ASO3 de pandemrix no hace sino amplificar la respuesta inmunopatológica que también podría originarse durante una infección por el virus nativo (1). Vale la pena incidir en la necesidad de continuar los programas de vacunación antigripal, especialmente en poblaciones de riesgo, ya que el riesgo derivado de una infección gripal en estas poblaciones es mayor que el derivado de la posibilidad de desarrollar narcolepsia.

REFERENCIAS

   (1)   Gilbert SC. Influenza vaccines and immunopathology. Expert Rev Vaccines 2012 Aug;11(8):873-5.

  (2)   Melen K, Partinen M, Tynell J, Sillanpaa M, Himanen SL, Saarenpaa-Heikkila O, et al. No Serological Evidence of Influenza A H1N1pdm09 Virus Infection as a Contributing Factor in Childhood Narcolepsy after Pandemrix Vaccination Campaign in Finland. PLoS ONE 2013;8(8):e68402.

 

Adyuvantes en vacunas

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Los adyuvantes son sustancias ó procedimientos que incorporados al antígeno o inyectados simultáneamente con él, hacen más efectiva la respuesta inmune. Los adyuvantes pretenden aumentar la inmunogenicidad de antígenos altamente purificados o recombinantes y así poder reducir la cantidad de antígeno y el número de inmunizaciones necesarias. De esta forma se puede aumentar la eficacia de las vacunas en recién nacidos, ancianos y personas inmunocomprometidas. Permiten promover la inducción de inmunidad en mucosas y potenciar la inmunidad celular, aumentando los títulos de anticuerpos funcionales (bactericidas, neutralizantes…). Los adyuvantes están muy presentes hoy en día en el desarrollo de nuevas vacunas.

La utilización del término adyuvante se debe a Ramon Gaston, quien en 1925 observa que la respuesta inmunológica a las antitoxinas puede ser incrementada añadiendo sustancias como agar, lectinas, tapioca, etc. Posteriormente Glenny y cols. Observan en 1926 que el toxoide diftérico asociado a hidróxido de aluminio es mas inmunógeno que el toxoide diftérico solo. Posteriormente Thibault[U1]  y Richou en 1936 descubren las propiedades adyuvantes del Quil A, saponina extraída de la corteza de un árbol de Sudamérica, la Quillaja saponaria. Sin duda, los trabajosmas extensos sobre la importancia de los adyuvantes se deben a Freund, quien en 1937 descubre los efectos inmunopotenciadores del bacilo tuberculoso inactivado combinado con aceite de parafina. La utilización de adyuvantes en vacunas en el momento actual no esta exenta de polémicas, bajo un marco teórico el adyuvante ideal no debe ser tóxico, debe estimular la respuesta inmunitaria tanto celular como humoral, debe promover la respuesta inmunológica a largo plazo, lo que denominamos memoria inmunológica, no debe inducir autoinmunidad, no debe ser mutagénico, carcinogénico o teratogénico, no debe ser pirógeno y debe ser estable en condiciones de temperatura, pH y tiempo.

Tipos de adyuvantes.

  • Sales minerales:
    • Hidróxido de aluminio
    • Fosfato de aluminio
    • Fosfato cálcico
  • Partículas lipídicas:
    • Liposomas
    • Complejos estimulantes de la inmunidad.
  • Adyuvantes inmunoestimuladores:
    • Saponinas.
    • Muramil dipéptido (MPD).
    • DNA bacteriano (oligo CpG).
    • Lipopolisacáridos (LPS).
    • MPL y derivados sintéticos.
    • Lipopéptidos.
  • Micropartículas:
    • Microesferas de partículas biodegradables.
    • Partículas virus like.
  • Adyuvantes mucosales:
    • Toxina colérica.
    • Toxina de mutantes: LTK63 y LTR72.
    • Toxina lábil de E. coli.
  • Interleucinas:
    • IL-2, IL-12, GM-CSF, INF-Y.
  • Genéticos:
    • Genes que codifican moléculas coestimuladoras.

Mecanismo de acción de los adyuvantes.

Pueden actuar a través de dos mecanismos principales:

  1. Actuando a través del sistema de liberación de antígeno, aumentando la disponibilidad de antígeno en las células presentadoras de antígeno. Se consigue un retraso en el aclaramiento antigénico y aumento de la respuesta al antígeno en localizaciones fisiológicas específicas. Se incluyen en este grupo de adyuvantes las sales insolubles de aluminio, liposomas, virosomas, micropartículas (PLG), emulsiones y partículas virus-Like.
  2. Inmunopotenciadores: Activan directamente los receptores celulares e inducen la liberación de citokinas. Actúan como inmunopotenciadores el MPL y derivados, MDP y derivados, oligonucleótidos (CpG), RNA de doble cadena, patrones alternativosmoleculares asociados a patógenos, quils, resiquimod.

Sales de aluminio.

Habitualmente se utiliza el hidróxido de aluminio como oxihidróxido de aluminio cristalino que adsorbe antígenos cargados negativamente. El fosfato de alumnio se utiliza como hidroxifosfato que adsorbe antígenos cargados positivamente. El efecto depot de las sales de aluminio fue descrito por Glenny en 1931. Las sales de aluminio convierten los antígenos solubles en partículas con un diámetro menos a 10 mcm, que son captadas por las células presentadoras de antígeno. Además las sales de aluminio inducen eosinofilia, activan el complemento, estimulan los linfocitos B, CD y macrófagos, regulan las señales de coestimulación en monocitos y promueven la liberación de IL-4. Además la administración de sales de aluminio al inducir inflamación en el sitio de inyección atrae células presentadoras de antígeno y potencia de esta forma la respuesta inmune. Como contrapartida habría que tener en cuenta que las sales de aluminio no estimulan las respuestas Th1, la secreción de IFN-Y, ni la producción de IgG2 por los linfocitos B. En cambio, estimulan la respuesta Th2, la secreción de IL-5 e IL-5 y la producción de IgG1 e IgE. Por todo ello, las reacciones adversas mas frecuentemente relacionadas con el uso de sales de aluminio como adyuvante son las reacciones locales del tipo de eritema, formación de granulomas o nódulos subcutáneos. La miofascitis macrofágica, que algunos autores relacionaron con la acumulación de aluminio, ha sido descartada como relacionada con el uso de aluminio como adyuvante.

Emulsiones.

Las emulsiones son dispersiones líquidas de dos fases inmiscibles, generalmente aceite y agua, cada una de las cuáles puede ser la fase dispersa o la continua, con lo que se obtiene una emulsión hidrooleosa u oleoacuosa respectivamente.

  • Adjuvante completo de Freud: Solución hidrooleosa con aceite de parafina y micobacterias muertas.
  • Adjuvante incompleto de Freud: Sin micobacterias. Origina reactogenicidad local, acumulación en organismo e inducción de tumores en ratones.
  • SAF: Emulsión óleoacuosa con escualeno y treonil-MDP(derivado de peptidoglicano pared celular de mycobacterias). Origina efectos adversos inaceptables: uveitis en conejos, es muy pirógeno.
  • MF59: Emulsión no viscosa, fácil de inyectar. El escualeno componente natural de las membranas celulares. Precursor sintético del colesterol. Es biodegradable y biocompatible y estable al menos durante 3 años. No ejerce efecto “depot”. Genera un entorno inmunoestimulador localen el sitio de la inyección, que activa localmente monocitos y granulocitos. Induce la producción de citokinas que aumentan el reclutamiento de células inmunitarias desde la sangre hacia tejidos periféricos. Son responsables de una mayor captación del antígeno por parte de los monocitos en el lugar de inyección, mayor diferenciación de monocitos hacia células dendríticas e induce de manera potente el receptor de alojamiento CCR7 que se encuentra en las células dendríticas en fase de maduración. La evidencia existente con MF59 en la vacuna de la gripe mostró mayores tasas de anticuerpos que con las vacunas de virosomas o subunidades. El MF59 se ha utilizado también en otras vacunas en fase de investigación: citomegalovirus, herpes, VIH, hepatitis B y hepatitis C.

Liposomas.

Son microesferas huecas con 1 o varias bicapas lipídicas. La membrana está constituida por colesterol y fosfolípidos semejantes a las membranas celulares, por lo que al ser introducidos en el huésped no hay rechazo. Prolongan el tiempo de contacto de los antígenos con el sistema inmune de lo que se deduce mayor tiempo de exposición a las células presentadoras de antígenos. Potencian inmunidad celular y humoral para antígenos proteicos y polisacáridos. Existen dos tipos de liposomas: proteosomas y cochleates; los primeros son pequeñas vesículas de origen bacteriano en asociación con proteínas virales inducen respuesta inmune Th1, los segundos son bicapas laminares no vesiculares. Se les adiciona iones de calcio, haciendo que se enrollen y dejen un espacio donde se cargan proteínas ó DNA.

Virosomas.

Son vesículas esféricas diminutas, que contienen proteínas virales incrustadas en su membrana. Estas proteínas permiten a las membranas del virosoma fusionarse con las células del sistema inmune, liberando su contenido, (los antígenos específicos de la vacuna) directamente a sus dianas. Una vez liberados los antígenos, los virosomas son completamente degradados en el interior de las células. La ventaja principal de los virosomas es que imitan la forma natural de presentación del antígeno y estimulan las dos vías del sistema inmune: Humoral y celular, al liberar los antígenos en las dianas específicas y amplificar la respuesta inmune. Se trata de sistemas de transporte con amplias aplicaciones ya que pueden administrarse por vía parenteral o nasal. En la actualidad la vacuna de la hepatitis A (Hepaxal) o la vacuna de la gripe (Inflexal) utilizan virosomas y están comercializadas.

Micropartículas de polímeros.

El PGL (Poliéster polilactide-co-glicosides) consigue la encapsulación de antígenos que controlan la velocidad de liberación de antígenos. Su efecto adyuvante es consecuencia de su efectiva captación por las células presentadoras de antígeno que migran a áreas T dependientes de los ganglios linfáticos. Se distinguen dos tipos de PGL: microparticulas de PGL catiónicas y aniónicas.

Partículas virus-like.

Son cápsides vacías de un virus que no contienen DNA ó RNA viral, contienen proteínas estructurales sin material genético. Mimetizan la estructura del virus, por ello son presentados de forma muy eficiente a las células dendríticas y desencadenan potentes respuestas CTL y CD4 proliferativas. Pueden ser usadas como sistemas de liberación de epitopos de otros virus o bacterias sin adicción de adyuvantes. Existen 2 vacunas comercializadas de este tipo: Gardasil ®: Vacuna papilomavirus tipo16, 18, 6, 11; y Cervarix®: Vacuna papilomavirus 16,18.

MPL y derivados sintéticos.

Hace ya algunas décadas que se comprobó el potente efecto adyuvante de las endotoxinas bacterianas con el inconveniente de su gran toxicidad. A este grupo de adyuvantes pertenece el monofosforil lípido A (MPL). Este adyuvante interactúa con los receptores Toll-Like tipo 4 (TLR4), activa las células presentadoras de antígeno originando una cascada de citocinas inmunoreguladoras que aumentan la migración y maduración de las células dendríticas que inducen síntesis de IL-2 y IFN-? promoviendo repuestas Th1.

ASO4.

Se trata de un sistema adyuvante consistente en MPL (derivado del lipopolisacárido de la pared Salmonella minesota cepa R595, detoxificado por hidrólisis y purificado) adsorbido en hidróxido o fosfato de aluminio. Actúa a través de su unión con TLR4 induciendo fuerte inmunidad humoral y celular, mayoritariamente Th1. Existe experiencia con este adyuvante en la vacuna de la hepatitis B (Fendrix), donde induce tasas de seroprotección mayores, más rápidas y con mayor persistencia en el tiempo que la vacuna adyuvada con aluminio; así como en la vacuna Cervarix frente al papilomavirus.

Oligodesoxinucleótidos con secuencias CpG.

Se trata de secuencias no específicas de DNA bacteriano que contienen los dinucleótidos citosina y adenina en forma no metilada. Estas secuencias son reconocidas por sistema inmune innato incluyendo células dendríticas, macrófagos y lifocitos B por medio del TLR-9. Los receptores para CpG son intracelulares, desarrollan una potente respuesta CD4+Th1 y CD8 CTLcaracterizada por la liberación de citocinas y quimiocinas: TNF?, IL-1, IL-6, IL-12 y la expresión de moléculas coestimuladoras.

Saponinas.

Se incluyen aquí los glicósidos tensioactivos derivados de Quillaria Saponaria (Quil A), que inducen potentes respuestas CTL y Th1. Son muy tóxicas, actúan a través de liberación de citosinas, quizás interactuando con PRR (receptores reconocimiento de patógenos ). El QS21 es una fracción de Quil A que mantiene capacidad adyuvante al ser un potente inductor de CTL e inducir la liberación de IgG2, citoquinas IFN? y IL-2. Se trata de uno de los adyuvantes más potente para infecciones que requieran potente CTL. Su principal limitación en su uso es la gran toxicidad.

Complejos inmunoestimulantes (ISCOM).

Son partículas de 30-40 nm que contienen Quil A incorporado dentro de partículas lipídicas con colesterol, fosfolípidos y antígenos. Su principal ventaja es que el Quil A unido al colesterol, no está libre para interactuar con las membranas celulares, por lo que se reduce la actividad hemolítica, se reduce la dosis de Quil A y la formulación se dirige directamente a las células presentadoras de antígeno. Induce la producción de citocinas y respuestas Th1 y CTL potentes. Su principal inconveniente es la dificultad para incluir antígeno en el interior sistema adyuvante; en animales se ha ensayado con las vacunas frente a HVC, CMV, VIH, EBV, gripe. Necesita probarse en humanos.

Otros sistemas adyuvantes.

  • ASO2: Emulsión óleoacuosa con MPL y QS21.
  • ASO1: Liposomas, MPL y QS21.
  • IC30: Poly-L-arginina ( versión sintética de RNA de doble cadena): Agonista TLR3.Vacuna terapéutica de la hepatitis C.
  • IC31: Péptido KLK (derivado de IC30) y ODNs (Oligodeoxinucleótidos sintéticos que contiene CpG motivos no metilados). Agonista TLR3 y TLR9.

Adyuvantes para la inmunización en mucosas.

Las micropartículas de polímeros tienen capacidad de liberar antígenos en tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Las toxinas bacterianas como la toxina de Vibrio cholerae (CT) y la toxina termolábil de Escherichia coli (LT) son muy tóxicas; sin embargo las LT y CT mutantes tienen menos efectos tóxicos e inducen potentes respuestas de anticuerpos, tras inmunización intranasal. Existe alguna experiencia con LT mutante formulada dentro de un sistema de liberación bioadesivo que podría emplearse para vacunaciones infantiles.

La investigación de nuevos adyuvantes continua siendo necesaria ya que posibilita respuestas Th1/Th2 específicas, potenciando la respuesta inmune frente a enfermedades como la malaria, tuberculosis, VIH o hepatitis C.

REFERENCIAS

1.      Glenny A.T.: J.Path.Bact. 34:267-275 1931.

2.      R.G. White et al. J. Exp. Med 102: 73-82, 1955.

3.      R.K. Gupta and cols. Vaccine 14:1412-1416, 1996

4.      J.C. Cox and cols. Vaccine15:248-256, 1997.

5.      Brewer JM and cols. Cell Mol Ther 3:233–46, 1997.

6.      Grun JL and cols. Cell Immunol 121:134–45, 1989.

7.      M. Blennow and cols. Vaccine 12:427-430, 1994.

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9.      Schijns VE, et al. Immunopathol 12:456-63, 2000.

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12.  Beyer T et al. Curr. Drug.Target Infect Disord. 1; 287-302, 2001.

13.  Ulrich JT, Pharm. Biotechnol. 6:495-524, 1995.

14. Davis HL. Et al. J. Immunol. 160:870-6, 1998.


 

Vacunación de varicela: ¿Hablamos de salud pública o pseudociencia?

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Desde hace unos meses hemos asistido a una situación de desabastecimiento de la vacuna varicela, negada por las autoridades sanitarias (como no podía ser de otra forma). En algunos diarios, la directora de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), entidad dependiente del Ministerio de Sanidad negó que se haya cerrado el acceso del medicamento a las farmacias. Aunque admitió que se están tomando medidas al haber detectado un exceso de prescripción de la vacuna en el ámbito privado —“una sobreprescripción que había que atajar de unas 350.000 dosis”— y que el medicamento “se usaba en condiciones para las que no estaba aprobado”, es decir, al margen del criterio establecido por el comité de expertos de vacunas del Consejo Interterritorial del SNS, que ha fijado como criterio de vacunación general administrar la inmunización para la varicela a los 12 años. En esta línea argumental en algunos Centros Hospitalarios se ha difundido la siguiente nota por parte de la AEMPS “… se informa que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es responsable de velar por que los medicamentos se utilicen de acuerdo con las condiciones autorizadas en su Ficha Técnica. En este sentido la Ficha Técnica de la vacuna Varivax indica: “El uso de Varivax debe estar basado en las recomendaciones oficiales”. Las recomendaciones oficiales de vacunación en España se acuerdan en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (CISNS) y se oficializan en el calendario común de vacunación infantil (último acordado en el Pleno del Consejo Interterritorial el 21 de marzo de 2013  y publicado mediante Resolución de 24 de julio de 2013, de la Dirección General de Salud Pública, Calidad e Innovación, en el B.O.E el 6 de agosto de 2013). De acuerdo con dicho calendario, en la actualidad, todas las CCAA tienen incorporado el programa de vacunación en adolescentes””. La verdad es que en estos momentos los Servicios de Salud de Navarra, Madrid, Ceuta y Melilla, la ofrecen mucho antes. La primera dosis entre los 12 y 15 meses, y la segunda entre los dos y tres años. Las sociedades científicas y la evidencia científica, recomiendan esta opción, recordando que el 90% de los casos de varicela ocurren antes de los 12 años de edad y que el 15% de los contagios presenta complicaciones que se evitarían con la vacunación.

En Weekly epidemiological record de 8 de Febrero de 2013 (1) se revisa la situación epidemiológica de la varicela en la actualidad y los datos existentes sobre seguridad. El Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) es un organismo de expertos establecido por la OMS para recabar información independiente sobre vacunación. El pasado 5-6 de Diciembre se reunió en Ginebra (Suiza) para revisar la situación de la vacunación de varicela, gripe pandémica y el desarrollo de nuevas vacunas como la vacuna frente el Dengue. No hay que decir que es a este tipo de informes a los que deberían remitirse nuestras autoridades sanitarias y el “Grupo de expertos” en los que parecen apoyar sus decisiones, por desgracia los criterios economicistas revestidos de “pseudociencia” tienen bastante mas peso.

En su informe, el GACVS aprecia que hasta octubre de 2012, y tras muchos millones de dosis administradas, se han notificado 15 potenciales efectos adversos relacionados con la vacunación de varicela, de ellos tan sólo cinco parecían tener una relación causal con la vacuna: infección diseminada por varicela (erupción varicelosa diseminada, poco después de la vacunación), neumonía tras varicela diseminada, meningitis o hepatitis, reactivación del virus de la vacuna que resulta en posterior meningitis y encefalitis, y anafilaxia. El resto de los 10 eventos adversos notificados carecen de suficiente peso para permitir inferir causalidad. Se incluían en este grupo encefalopatía, convulsiones, ataxia cerebelosa, mielitis transversa, síndrome de Guillain Barré, neuropatía de pequeñas fibras, artropatía aguda, infarto y trombocitopenia.

El mismo informe, hace referencia a una revisión mas reciente de los estudios de seguridad postcomercialización de la vacuna combinada de varicela con triple vírica, vacuna que contiene la misma cepa OKA que Varivax, dichos estudios identifican mayor riesgo de convulsiones febriles en niños de 12-23 meses que reciben la vacuna combinada sobre los que reciben de forma separada la vacuna triple vírica y la vacuna de varicela. Se hace referencia igualmente al registro de malformaciones congénitas, donde no se revelan casos de varicela congénita, malformaciones o defectos al nacimiento y abortos relacionados con el uso de la vacuna.

El GACVS llama la atención sobre una serie de cuestiones no contempladas en la presente revisión y que deberían incorporarse en próximas reuniones:

  1. La vacuna de la varicela (sin dosis booster posterior) aumenta el riesgo de sufrir una enfermedad varicelosa en sujetos de mayor de edad, grupo etario donde la infección es generalmente mas grave. Este grupo de expertos recuerda que el riesgo de padecer una infección por varicela en el adulto depende del número de dosis de vacuna administrada y que con una sola dosis de vacuna el riesgo es muy alto, en tanto este riesgo disminuye considerablemente cuando se administran dos dosis de vacuna. Queda por dilucidar si serían necesarias dosis booster adicionales.
  2. No se evalúa si los riesgos del uso de la vacuna de la varicela en la actualidad son similares a los comunicados en años previos, aunque parece que a la luz de los datos epidemiológicos disponibles, no ha habido cambios.
  3. Cuál es el riesgo beneficio del uso de la vacuna de la varicela en países de renta media y baja, países con una alta proporción de pacientes inmunocomprometidos, VIH y oncológicos no conocidos.

A modo de resumen el GACVS observa que no existen datos nuevos de seguridad sobre los resultados publicados en el informe de 1998.

 REFERENCIAS

 (1)       World Health Organization. Global Advisory Committee on Vaccine Safety, December 2012: Varicella vaccine. Weekly epidemiological record 2013;88(6):65-72.

Nanopartículas en la vacunación del VRS

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El virus respiratorio sincitial es un virus responsable de graves infecciones respiratorias en lactantes y en sujetos con alteraciones inmunológicas. La infección natural origina una inmunidad incompleta frente al virus, por lo que la reinfección es frecuente y la recurrencia de la enfermedad puede ocasional varios episodios de bronquiolitis a lo largo de la vida.

El primer candidato al desarrollo de una vacuna frente al virus respiratorio sincitial fue un precipitado del virus con formalina y adyuvado con sales de aluminio. Esta vacuna, no sólo no confería protección, sino que se asociaba con formas mas graves de infección por virus respiratorio sincitial tras una infección nativa. Los virus muertos y atenuados también se han ensayado como vacuna y no han mostrado suficiente papel protector en el desarrollo de enfermedad pulmonar tras infección por el virus nativo. Las vacunas basadas en subunidades, como la subunidad F se han ensayado en adultos y niños y tampoco han de mostrado suficiente capacidad protectora. Sin embargo, la evidencia indica que la proteína F es importante en la inducción de inmunidad protectora. La vacunas con virus like, liposomas y nanoparticulas se ha propuesto como estrategias para potenciar la respuesta inmune frente al virus respiratorios sincitial. Algunos estudios han  demostrado que la utilización de partículas virus like vehiculizando proteínas F o G del VRS aumentan la producción de anticuerpos neutralizantes y disminuye la patología pulmonar derivada de la infección por el virus nativo. Tros estudioas han demostrado que el papel protector de la proteína G de VRS vehiculizado con partículas virus like es mayor que el de la proteína F de VRS. La proteína G del VRS tiene analogías con la fractalkina, una citokina con actividad quimiotactica. La proteína G del VRS actual como un receptor antagonista que modula la respuesta inmune a la infección e inhibe la inmunidad celular en respuesta a la infección.

El aumento de la eficacia de las vacunas elaboradas con nanoparticulas se ha atribuido a mecanismos diversos que incluyen una fagocitosis mas eficiente de las partículas, presentación y activación de las células dendríticas, aumento de la producción de citokinas y mediadores proinflamatoios. PA. Jorquera y cols. (1), describe una metodología de fabricación de nanoparticulas con proteína G de VRS que pueden ser utilizadas como vacuna. De forma remarcable esta vacuna permite incrementar la secreción de IL-4 y del IFN-Y secretado por la células T.

REFERENCIAS

              (1)       Jorquera PA, Choi Y, Oakley KE, Powell TJ, Boyd JG, Palath N, et al. Nanoparticle Vaccines Encompassing the Respiratory Syncytial Virus (RSV) G Protein CX3C Chemokine Motif Induce Robust Immunity Protecting from Challenge and Disease. PLoS One 2013;8(9):e74905.

Reducción de verrugas genitales tras vacunación frente al papilomavirus

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En Australia la vacunación tetravalente frente a papilomavirus es libre y gratuita desde 2007 para adolescentes de 12 a 18 años (vacunación incluida en el programa de salud escolar) y en mujeres de menos de 26 años. CK Fairley y cols. (1), publican los resultados de un estudio retrospectivo sobre 36055 pacientes atendidas en un Centro de Orientación Sexual de Melbourne en el periodo de 2004 a 2008. En este periodo los autores diagnostican 3826 verrugas genitales. La proporción de mujeres menores de 28 años diagnosticadas de verrugas genitales disminuye un 25% durante 2008. Los datos sugieren una rápida disminución de la incidencia de verrugas genitales entre la población vacunada.

REFERENCIAS

(1)       Fairley CK, Hocking JS, Gurrin LC, Chen MY, Donovan B, Bradshaw CS. Rapid decline in presentations of genital warts after the implementation of a national quadrivalent human papillomavirus vaccination programme for young women. Sex Transm Infect 2009 Dec;85(7):499-502.

Tosferina neonatal y del lactante

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En España, a pesar de mantener elevadas coberturas de vacunación, se observan ciclos epidémicos de tos ferina cada 3?5 años, con un aumento en la incidencia desde el año 2010, como está ocurriendo en países de nuestro entorno. Este incremento de incidencia afecta a niños menores de un año, sobre todo a menores de dos meses que todavía no han recibido la vacuna y a adolescentes y adultos mayores de 15 años de edad.

La evidencia disponible muestra que las vacunas acelulares frente a tos ferina son efectivas para prevenir la enfermedad, aunque proporcionan una protección a corto plazo. La vacunación sistemática del lactante con primovacunación y dos dosis de recuerdo antes de los 6 años es probablemente el esquema que ofrece mayor protección a los niños frente a tos ferina. Las estrategias de vacunación dirigidas a adolescentes, adultos y familiares y cuidadores de un recién nacido no muestran evidencia sólida de disminución de la carga de enfermedad en lactantes a nivel poblacional. En el momento actual hay importantes cuestiones pendientes en relación con la vacunación de embarazadas y la vacunación del neonato. El ministerio de Sanidad ha publicado recientemente un Informe donde se revisa el Programa de vacunación frente a la tosferina en España y se proponen estrategias comunes de vacunación en todas las Comunidades Autónomas (Ver informe).

En las últimas décadas hemos asistido a un aumento de los casos de tosferina durante el periodo neonatal; resultado de un aumento del número de diagnósticos tras incorporarse técnicas diagnósticas más sensibles a la batería de pruebas habituales, disminución del estado inmunitario de adolescentes y adultos. Los casos de tosferina neonatales son especialmente graves, con un riesgo de fallecimiento mayor que a otras edades, que puede llegar al 3%. En L. A. Castagnini and F. M. Munoz. Clinical Characteristics and Outcomes of Neonatal Pertussis: A Comparative Study.J Pediatr 156 (3):498-500, 2010(1); se describen los hallazgos clínicos de la tosferina neonatal y se comparan con los hallazgos propios de otras enfermedades respiratorias no pertusisa esta edad. El diagnóstico de tosferina en el estudio se realiza por PCR. De 216 neonatos estudiados, el 15% tuvo un resultado positivo para tosferina y el 66% positivo para virus respiratorio sincitial, 18% positivo para rinovirus, parainfluenza en 9% e influenza A en 6%. Como datos analíticos cabe destacar que el recuento absoluto de linfocitos es significativamente mayor en los pacientes con tosferina aunque este dato no se correlaciona con severidad clínica. Los requerimientos de ventilación mecánica son significativamente mayores para los pacientes con tosferina en relación a los pacientes in tosferina.

La transmisión de la mayoría de las infecciones respiratorias en el neonato se producen a través del contacto doméstico con familiares cercanos. Las observaciones derivadas del estudio de Castaginini LA y cols., sugiere que la adquisición de tosferina por el neonato se produce a través del contacto con los padres, a diferencia de las infecciones virales que suelen derivarse del contacto con hermanos. De estos datos se pueden derivar diversas estrategias de prevención de tosferina en neonatos. La inmunización frente a tosferina en adolescente y adultos, mediante la vacuna dTpa (Boostrix ®) es una buena estrategia. Otras estrategia propuesta consiste en la inmunización de la gestante, lo que supone un paso efectivo de anticuerpos a través de la placenta, con protección del recién nacido hasta la edad de 4 meses sin interferir con las dosis vacunales administradas. Los intentos de inmunización del recién nacido obtienen resultados menos consistentes.

Análisis histórico.

Las primeras descripciones clínicas de tos ferina datan de Guillaume de Baillou (1538–1616), quien describe una epidemia desarrollada en Paris en 1578, refiriéndose como Coqueluche a esta enfermedad; aunque ya Hipócrates (400 DC) había hecho referencia a este proceso, refiriendo como “quinta” los accesos de tos característicos de este proceso. La reciente aparición de brotes epidémicos en países con amplia cobertura vacunal frente a B. pertussis hacen que esta enfermedad siga manteniendo nuestra atención. A este respecto, Nicholas Wood and Peter McIntyre. Pertussis: review of epidemiology, diagnosis, management and prevention. Paediatric Respiratory Reviews 9 (3):201-212, 2008 (2); y Florens G. A. Versteegh, Joop F. P. Schellekens, André Fleer, John J. Roord. Pertussis: a concise historical review including diagnosis, incidence, clinical manifestations and the role of treatment and vaccination in management. Review in Medical Microbiology 16:79-89, 2005 (3), publican dos buenas revisiones al respecto.

Microbiología.

El género Bordetella agrupa a 7 especies: B. pertussis, B. parapertussis, B. bronchiseptica, B. avium (también denominada Alcaligenes faecalis), B. hinzii (también denominada A. faecalis tipo II), B. holmesii, B. trematum y B. petrii. Las tres primeras especias son las habitualmente implicadas en el cuadro clínico de tos ferina; y sólo B. pertusis es patógeno obligado humano. Con morfología de cocos y características tintoriales de Gram negativos tienen un tamaño de 0.4 x 0.8 ?m. Son capsulados, aerobios estrictos y no producen esporas, morfológicamente difíciles de diferenciar del género Haemophilus.

Patogénesis.

Tras la colonización inicial, la bacteria crece en las membranas del tracto respiratorio superior. Se liberan diversos factores de virulencia entre los que se incluyen: adenilatociclasa, toxina pertúsica, hemaglutinina filamentosa, pertactina, citotoxina traqueal y toxina dermonecrótica. La bacteriemia no suele ocurrir. En el ser humano en respuesta a la infección tiene lugar una hiperplasia linfoide peribronquial, seguida de necrosis e infiltración de leucocitos en bronquios, tráquea y laringe; lo que contribuye al desarrollo de peribronquiolitis, atelectasias y enfisema.

La reacción inmunitaria desarrollada frente a B. pertussis no protege frente a otras especies de Bordetella. Recientemente se ha demostrado que los anticuerpos frente a pertactina son esenciales en la fagocitosis de B. pertussis; y que la inmunegenicidad puede verse incrementada por la presencia de toxina pertúsica.

Epidemiología.

La tos ferina origina de 10-20 millones de casos al año, de los cuales el 90% ocurren en países desarrollados, con 200.000-400.000 fallecimientos al año. En algunos países se ha encontrado un aumento de la incidencia desde 1990, la imagen que reproduzco está tomada del artículo que me sirve de base para el presente artículo, en ella se muestran picos de máxima incidencia en los últimos años en Holanda. En USA la incidencia anual de tosferina en menores de 4 meses se ha incrementado desde 63.4 casos por 100.000 habitantes en la década de los 80, a 88.7 casos por 100.000 habitantes en la década de los 90.

Durante el periodo de 1960 a 1980 se observó una disminución de la diversidad genotípica que coincidió con la introducción de la vacuna y que se ha seguido en las últimas décadas de un aumento del polimorfismo genético, responsable en cierta medida de los repuntes de incidencia que hemos comentado.

En la mayoría de los países B. pertussis es endémico con ciclos epidémicos cada 4 años en los países con alta cobertura vacunal y cada 2-3 años en los menos cubiertos. B. pertussis es muy contagioso. La vía respiratoria, por medio de secreciones contaminadas aerosolizadas y necesariamente entre humanos que son más contagiosos al inicio de la fase catarral, son los requisitos de una infección que ocurre generalmente entre los meses de Julio a Octubre. La situación de portador crónico en humanos no esta documentada.

La infección o la vacunación por B. pertussis genera inmunidad que no necesariamente es de por vida. El nivel de anticuerpos frente a toxina pertúsica, pertactina, hemaglutinina filamentosa, son los indicadores habitualmente utilizados para evaluar el grado de protección. Los estados de protección parcial, observados con cierta frecuencia en adultos, pueden dar lugar a una infección con tos persistente de más de 7 días sin otra sintomatología, periodo durante el cual el sujeto puede contagiar a sujetos más vulnerables.

La vacunación sistemática durante la infancia ha originado una disminución de la oportunidad de recibir dosis booster de pertussis lo que unido a la disminución de la inmunidad frente a tosferina con los años a originado un aumento de la susceptibilidad a la infección por pertussis durante la adolescencia. Se estima que la duración de la protección después de recibir la vacuna de células enteras es de 4 a 14 años, después de vacunar con DTPa la duración de la protección es de 5-6 años. Se estima que para conferir protección frente a pertussis son precisas dos o más dosis de vacuna. Se estima que los adultos y particularmente los padres son una vía importante de trasmisión de tosferina a los lactantes más pequeños. Se ha sugerido que algunas cepas de Bordetella pertussis se han adaptado a expresar toxina pertúsica y pertactina distintas a las incluidas en la vacuna, lo que restaría efectividad a la vacuna.

Manifestaciones clínicas.

Van a depender del estado de vacunación del paciente. El periodo de incubación: de 5 a 10 días, con un límite en 21 días. El curso clínico se puede dividir en tres estadios:

  • Fase catarral: con una duración de 1-2 semanas y caracterizada por la presencia de fiebre moderada, rinorrea y tos progresiva. Al final de la fase catarral está presente leucocitosis marcada (de hasta 100.000 leucocitos/mcl) con linfocitosis relativa.
  • Periodo de estado. Se caracteriza por la aparición de tos espasmódica con gallo inspiratorio y a menudo acompañada de cianosis y vómitos. Entre episodios el paciente puede permanecer asintomático. Los episodios de tos son más frecuentes por la noche, con una media de unos 15 episodios diarios. Durante las primeras 1-2 semanas los episodios se hacen progresivamente más frecuentes, para ir disminuyendo de intensidad en la 3ª-4ª semanas. En lactante menores de 6 meses, el gallo inspiratorio puede no estar presente, pero se hacen más evidentes las pausas de apnea.
  • Fase de convalecencia. de 1-3 semanas de duración, se caracteriza por una disminución progresiva de la tos.

Los datos clínicos de sospecha de tosferina incluyen:

  • Tos de más de 2 semanas de duración
  • Paroxismos.
  • Gallo inspiratorio.
  • Vómitos después de la tos.

Los datos de sospecha epidemiológica incluyen:

  • Los contactos estrechos pueden ser infecciosos desde la fase catarral hasta 3 semanas después del inicio de la tos.
  • Evidencia de enfermedad confirmada por laboratorio en uno de los casos.
  • Los contactos comienzan la enfermedad 6-20 días después de producirse éste.

Complicaciones.

En lactantes menores de 6 meses, donde tienen lugar hasta el 72% de las complicaciones, se han descrito bronconeumonía (17%), convulsiones (2%), encefalopatía aguda (0.5%).

Diagnóstico.

Los criterios diagnóstico de tos ferina fueron establecidos por la OMS en el año 2000, que incluye la existencia de tos de al menos 2 semanas de duración y al menos uno de los siguientes síntomas sin otra causa que los justifique:

  • Paroxismos de tos.
  • Gallo inspiratorio o vómito postusivo.

Los criterios de confirmación son aislamiento de B. pertussis o detección de su secuencia genética por PCR o dos serologías positivas con títulos crecientes a intervalos de 15 días. Tanto PCR como cultivo obtienen su máxima rentabilidad al inicio de la infección, en tanto al final del periodo de estado la serología tiene mas rentabilidad diagnóstica.

Si los síntomas tienen menos de 3 semanas de evolución puede considerarse para su diagnóstico la toma de un frotis nasofaríngeo para cultivo y PCR, se puede considerar la realización de una serología IgG frente a pertussis. Si la evolución desde el inicio de la tos es superior a 3 semanas considerar únicamente la realización de serología.

Diversos test permiten confirmar la presencia de tosferina:

  • Cultivo frente a Bordetella pertussis: Requiere cultivo en medios especiales. El tiempo medio desde su siembra hasta la confirmación diagnóstica oscila entre 7-12 días. La sensibilidad de esta prueba es del 15% y la especificidad del 100%. El valor predictivo positivo (PPV) es del 100% y el valor predictivo negativo de la prueba es del 88%.
  • Reacción en cadena de la polimerasa. Permite confirmar el diagnóstico en 1 – 2 días. Su resultado no se interfiere por la utilización de antibióticos. La sensibilidad de esta prueba es del 94% y su especificidad es del 97%. Su VPP es del 84% y su VPN del 99%.
  • Inmunofluorescencia directa. Permite también confirmar el diagnóstico con rapidez. Puede utilizarse cuando existe alta sospecha clínica y el cultivo es negativo. La sensibilidad de esta prueba es del 52% y la especificidad del 98%. El PPV es del 83% y el VPN es del 92%.
  • Serología. Su utilización no se recomienda por el CDC. Tanto la especificidad como la sensibilidad son variables según el laboratorio

Diagnóstico diferencial.

La infección por B. pertussis es clínicamente difícil de diferenciar de otras infecciones originadas por adenovirus, virus respiratorio sincitial, influenzavirus, parainfluenzavirus, Chlamidia pneumoniae o Mycoplasma pneumoniae.

Profilaxis y tratamiento

Aunque la vacunación ha originado una importante disminución en la incidencia de tos ferina, todavía se registran brotes epidémicos en los países con alta cobertura vacunal. Se considera que aproximadamente el 80% de la población infantil mundial esta vacunada frente a la tos ferina. En la vacunación sistemática frente a la tosferina se utilizaron inicialemnte lisados de bacterias, que posteriormente se ha sustituido por la vacunación frente a la hemaglutinina filamentosa, pertactina y toxina pertúsica, que constituyen la vacuna acelular.

Tanto Bordetella pertussis, como B. parapertussis son susceptibles a la mayoría de los antibióticos in vitro, y resistentes a la mayoría de las cefalosporinas orales. El antibiótico más ampliamente utilizado para tratar las infecciones relacionadas con esta bacteria ha sido la eritromicina. Desde 1994, se han venido comunicando casos de cepas de B. pertussis resistentes a la eritromicina, el mecanismo desarrollado por la bacteria parece consistir en una mutación en el punto de unión del antibiótico al gen RNA del ribosoma 23S de la bacteria; estos aspectos pueden consultarse en: K. E. Wilson, P. K. Cassiday, T. Popovic, G. N. Sanden. Bordetella pertussis isolates with a heterogeneous phenotype for erythromycin resistance. J Clin Microbiol. 40 (8):2942-2944, 2002 (4). La dosis de eritromicina habitualmente recomendada es de 15-20 mg/Kg/día repartida en 3-4 dosis durante un periodo de 14 días. Una reciente revisión Cochrane recomienda la utilización de azitromicina y claritromicina como antibióticos de primera línea en su tratamiento. La azitromicina a 10-12 mg/Kg/día en una dosis diaria durante 5 días o la claritromicina a 15-20 mg/Kg/día repartida en 2 dosis durante 7 días pueden resultar igualmente efectivas. El tratamiento antibiótico durante la fase catarral disminuye la duración y severidad de los síntomas, sin embargo durante la fase paroxística la utilidad del tratamiento antibiótico es discutida. En pacientes mayores de 2 meses con alergia a macrólidos una alternativa útil de tratamiento puede ser el cotrimoxazol.

La primera línea de profilaxis frente a B. pertussis descansa en el uso de la vacuna frente a tosferina. La utilización de quimioprofilaxis antibiótica en contactos domésticos de un caso índice se indica según las distintas guías de práctica clínica en lactantes de corta edad o sujetos de cualquier edad que no están completamente inmunizados por la vacuna. La dosis habitualmente recomendada es:

  • Menores de 2 años: Eritromicina 125 mg/6 h
  • De 2 a 8 años: 250 mg/6h.
  • Mayores de 8 años: 250-500 mg/6h.

La duración de la quimioprofilaxis es aproximadamente de 7 días.

Estos aspectos son recogidos en el trabajo de C. H. Von Konig. Use of antibiotics in the prevention and treatment of pertussis. Pediatr Infect.Dis.J 24 (5 Suppl):S66-S68, 2005(4). Para otros autores (H. Dodhia, N. S. Crowcroft, J. C. Bramley, E. Miller. UK guidelines for use of erythromycin chemoprophylaxis in persons exposed to pertussis. J Public Health Med 24 (3):200-206, 2002) (5), la quimioprofilaxis antibiótica en los contactos domésticos de tosferina es de escaso valor y únicamente mantienen su indicación para los recién nacidos y lactantes de corta edad.

Antes de la utilización sistemática de la vacuna el 90% de los casos de tosferina ocurrían en niños de menos de 10 años. La inmunidad con la vacuna no es completa durante el primer año de vida, lo que explica que pese a la vacunación puedan observarse casos de tos ferina durante este periodo.

En sujetos adolescentes y adultos vacunados pueden desarrollarse manifestaciones atípicas de la enfermedad; representan casos donde la vacuna a inducida una inmunidad incompleta. El interés de estos casos estriba en que frecuentemente no son diagnosticados y por tanto no son tratados, pudiéndose extender la infección al resto de la población susceptible.

D. S. Gregory. Pertussis: a disease affecting all ages. Am.Fam.Physician 74 (3):420-426, 2006 (6); revisan los diferentes test diagnósticos recomendados frente a pertussis y la conveniencia de revacunar en adolescentes o sujetos adultos.

Se sabe que la inmunidad frente a tosferina disminuye a los 4 – 12 años de la vacunación, lo que explica la mayor susceptibilidad actual en adolescente y niños, además de la observada durante el primer año de vida. Recientemente se ha recomendado por la FDA Norteamericana la utilización de una vacuna combinada con pertussis acelular con toxoide tetánico y diftérico (dTpa) para uso en adolescentes y adultos (Boostrix ®). Con esta vacuna de utilización entre los 10-18 años se ha disminuido entre un 62-92% la incidencia de tos ferina de presentación atípica en adolescentes y adultos. El artículo publicado por D.S. Gregory recoge la incidencia de Tos ferina en USA en el año 2003, según sus datos el 60% de los casos de tos ferina ocurren por encima de los 10 años, circunstancia que debe tenerse en cuenta para decidir la revacunación en jóvenes adolescentes y adultos.

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  (2)   Wood N, McIntyre P. Pertussis: review of epidemiology, diagnosis, management and prevention. Paediatric Respiratory Reviews 2008 Sep;9(3):201-12.

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  (4)   Von Konig CH. Use of antibiotics in the prevention and treatment of pertussis. Pediatr Infect Dis J 2005 May;24(5 Suppl):S66-S68.

  (5)   Dodhia H, Crowcroft NS, Bramley JC, Miller E. UK guidelines for use of erythromycin chemoprophylaxis in persons exposed to pertussis. J Public Health Med 2002 Sep;24(3):200-6.

  (6)   Gregory DS. Pertussis: a disease affecting all ages. Am Fam Physician 2006 Aug 1;74(3):420-6.

Lepra: Posibilidades de vacunación

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La lepra o enfermedad de Hansen, es una de las enfermedades humanas de las que existe documentación gráfica mas antigua. En 16 países la lepra se considera una enfermedad endémica, en estas zonas puede alcanzar una incidencia mundial de 1 caso por cada 10.000 personas. La enfermedad esta causada por Mycobacterium leprae que infecta nervios periféricos originando anestesia. Los hallazgos clínicos, histopatológicos e inmunológicos se utilizan para caracterizar los cinco estadios de la enfermedad en la escala de Ridley-Jopling: lepra lepromatosa, lepromatosa limítrofe, forma intermedia, tuberculoide limítrofe, lepra tuberculoide. La OMS sugiere un sistema de clasificación simplificado atendiendo al número de lesiones cutáneas y número de nervios afectados, la lepra multibacilar engloba las formas lepromatosa, lepromatosa limítrofe y forma intermedia y se caracteriza por presentar mas de 5 lesiones en piel; y lepra paucibacilar si presenta menos de 5 lesiones cutáneas. En los pacientes con lepra lepromatosa se identifican altos títulos de anticuerpos específicos pero ausencia de inmunidad mediada por células. En ausencia de inmunidad celular adecuada se producen altos índices de replicación celular. Las formas paucibacilares, que engloba la lepra tuberculoide y la tuberculoide limítrofe se caracteriza por tener bajos índices de replicación bacterianos y formación de granulomas. El tratamiento antibiótico contempla en las formas multibacilares una combinación de rifampicina, dapsona y clofacimina durante un periodo de 12 meses. En las formas paucibacilares la rifafampicina y la dapsona durante un periodo de 6 meses puede ser suficiente.

La mayoría de las estrategias vacunales frente a la lepra contemplan la utilización de BCG que confiere una protección del 26-41% en estudios experimentales y del 61% en estudios observacionales. Convit y cols. (1), han comparado la protección conferida tras inmunización con BCG o BCG + células muertas de M. leprae, estos autores observan mayores niveles de protección (66%) en los vacunados con la combinación de BCG + células muertas de M. leprae. La vacunación con M. habana, ha sido propuesta al inducir una reacción de lepromina en el 100% de los casos de lepra lepromatosa y 100% de los contactos lepromina negativos. Los autores argumentan que la vacunación con M. habana estimula la inmunidad mediada por células frente a M. leprae, sugiriendo que un aumento de la reactividad a la lepromina parece ser protectora. La vacunación en el ratón con la proteína purificada Ag85 procedente de cultivos filtrados de BCG en combinación con el adyuvante Freund, inhiben el crecimiento de M. leprae. Se han obtenido resultados alentadores con el Ag85 de la BCG incluido en una vacuna DNA.

REFERENCIAS

  (1)   Duthie MS, Gillis TP, Reed SG. Advances and hurdles on the way toward a leprosy vaccine. Hum Vaccin 2011 Nov;7(11):1172-83.

 

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