Vacunación y viajes internacionales

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En la última década el número de niños que viaja al extranjero se ha incrementado. Se estima que a nivel mundial 1.9 millones de niños realizan un desplazamiento internacional al año. Además como consecuencia de la inmigración cada año son mas frecuentes los desplazamiento de niños y adultos que procedentes de un país de baja renta se desplazan en periodo  de vacaciones para visitar familiares y amigos; se considera que el 20% de los viajes internacionales realizados por niños en nuestro país se engloban en esta categoría. Los niños son un grupo vulnerable en la adquisición de enfermedades inecciosas. O. Calavia y cols. (1), realizan un estudio en un Centro de vacunación internacional para valorar si el número de niños viajeros se ha incrementado en los últimos años. En un periodo de recogida de datos que abarca un periodo de casi 7 años se atendieron 11631 viajeros, de los que 692 eran menores de 18 años. Los autores observan una tendencia a un aumento de los viajes no organizados. La edad media de los niños atendidos era de 8 años, el 22% de los niños tenía menos de 2 años y un  4% menos de 12 meses. La consulta en el punto de vacunación se realizó con una mediana de 22 días previos al inicio del viaje. Los continentes mas visitados fueron América (44%) y África (32%). De los viajeros atendidos el 95% precisó la administración de alguna vacuna. Las vacunas mas frecuentemente administradas fueron frente a la fiebre tifoidea, seguido de hepatitis A y fiebre amarilla. La vacuna de la hepatitis A se administró con mas frecuencia en niños que visitan familiares, mientras que la vacuna de la fiebre tifoidea y encefalitis centroeuropea se administra con mas frecuencia en viajeros con viajes organizados.

Desde la página del Ministerio de Sanidad (http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/sanidadExterior/salud/centrosvacu.htm) se pueden consultar los Centros de Vacunación Internacional en todo el SNS.

Igualmente en la dirección http://www.msssi.gob.es/profesionales/saludPublica/sanidadExterior/docs/viajes_internacionales_y_salud_2012.pdf es posible consultar las recomendaciones de vacunación a los principales destinos internacionales.

REFERENCIAS

  (1)   Calavia GO, Otero RS, Campins MM, Martinez-Gomez X, Rodrigo Pendas JA, Armadans GL. [Travelers attending an international vaccine center. Is the risk for the pediatric traveler increasing?]. An Pediatr (Barc) 2013 Feb 8.

Regresión de melanoma metastásico tras vacunación con DTPa

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La regresión de un melanoma metastásico es sumamente infrecuente. Existen tan sólo 76 casos documentados en la literatura desde 1866. T. Tran y cols (1), describen un caso de un melanoma metastásico a pesar de tratamiento con interferón y que desarrolla una regresión de tumor como efecto secundario de una reacción a la vacuna frente a difteria, tetános y tosferina y hacen una revisión de los mecanismos que pudieran explicar este efecto. Los mecanismos implicados en la regresión espontánea de un melanoma no están bien establecidos, se han implicado la reacción febril, influencias hormonales, respuestas inmunológicas. En el caso que describen T. Tran y cols, parece tener especial repercusión la reacción febril tras la inoculación de DTPa. Otros autores han comunicado regresión de procesos tumorales en el contexto de fiebre relacionada con infecciones bacterianas, en especial infección por Streptococo pyogenes. En el contexto de una enfermedad bacteriana o vacunación los patrones moleculares de infección son reconocidos por los receptores Toll-Like de las células presentadoras de antígenos que activan las células T citotóxicas. En algunos trabajos los efectos citotóxicos de la difteria se han utilizado como ligandos frente a antígenos tumorales. Las toxinas de pertussis se ha demostrado que poseen propiedades adyuvantes capacesde aumentar tanto la respuesta humoral, como la respuesta Th1 y Th2 a los antígenos. Otras series publicadas y estudios caso control demostraron que la vacunación de la viruela y con BCG tenían un efecto protector frente al melanoma. Por último, el descubrimiento de la homología del marcador viral Herv-K-Mel, prevalente en melanomas y algunos péptidos de patógenos como Cl. tetani, B. pertussis, C. diphteriae que ofrecen un receptor potencial para una reacción inmunológica cruzada con las células del melanoma.

 

REFERENCIAS

(1)   Tran T, Burt D, Eapen L, Keller OR. Spontaneous regression of metastatic melanoma after inoculation with tetanus-diphtheria-pertussis vaccine. Curr Oncol 2013 Jun;20(3):e270-e273.

Seguridad e inmunogenicidad de dos vacunas tetravalentes (sarampión, rubeola, parotiditis y varicela) coadministradas con hepatitis A y neumococo conjugada

 

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 La vacuna triple vírica (sarampión, rubeola y parotiditis) y la vacuna frente a varicela están autorizadas en muchos países a partir de los 9-12 meses. La posibilidad de unificar las tres vacunas en una sola inyección mejora el porcentaje de vacunaciones y disminuye costes derivados de actos asistenciales innecesarios. Algunos laboratorios han desarrollado una vacuna combinada tetravalente de sarampión, rubeola, parotiditis y varicela (Priorix-Tetra) que ha sido autorizada en muchos países europeos, EEUU y Australia.  Existe poca información sobre la seguridad y eficacia de la administración conjunta de Priorix-Tetra con las vacunas de hepatitis A y neumococo en mayores de 12 meses. MM. Blatter y cols. (1), estudian la inmunogenicidad de la vacuna tetravalente cuando se administra conjuntamente con las vacunas de hepatitis A o neumococo conjungada. Realizan un ensayo clínico fase II donde se plantea la administración de la vacuna tetravalente (GSK o Merck) conservada a 4ºC o a -20ºC conjuntamente con la vacuna de hepatitis A y neumococo conjugada. Los autores determinan la inmunogenicidad analizando la producción de anticuerpos frente a cada una de las enfermedades vacunales. La reactogenicidad se determina tras registrar los síntomas ocurridos desde los días 0-42 tras la vacunación. Los autores consiguen reclutar 1850 pacientes de los cuales 1783 fueron vacunados.

Los autores demuestran la no inferioridad de la vacuna tetravalente coadministrada con la vacuna de hepatitis A o neumococo conjungada cuando se conserva a 4ºC o a -20ºC tanto para la vacuna tetravalente de GSK como de Merck. Todas las vacunas muestran una reactogenicidad aceptable cuando se administran conjuntamente con la vacuna de hepatitis A o neumococo conjugada.

REFERENCIAS

  (1)   Blatter MM, Klein NP, Shepard JS, Leonardi M, Shapiro S, Schear M, et al. Immunogenicity and safety of two tetravalent (measles, mumps, rubella, varicella) vaccines coadministered with hepatitis a and pneumococcal conjugate vaccines to children twelve to fourteen months of age. Pediatr Infect Dis J 2012 Aug;31(8):e133-e140.

 

Vacuna tetravalente recombinante del papilomavirus. Revisión de su eficacia, seguridad y coste efectividad

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El papilomavirus es un virus no envuelto con doble cadena de DNA, del que se han descrito mas de 100 tipos diferentes. Aproximadamente 35-40 tipos originan infección del epitelio de la piel o mucosas en la región anogenital. Aproximadamente el 46% de las mujeres desarrollan una infección por papilomavirus a los 3 años de iniciar actividad sexual. La mayoría de las infecciones anogenitales por pailomavirus son aclaradas expontáneamente, pero si la infección persiste, todos los papilomavirus pueden inducir displasia intraepitelial y lesiones intraepiteliales ecamosas. Los papilomavirus son responsables del 99-100% deloa cánceres cervicales, 40% de los cánceres vulvares, 70% de los cánceres vaginales, 85% de los cánceres anales y 20-26% de los cánceres de cuello. Por todo ello, la infección por pailomavirus es considerado como un importante problema de salud pública. El trabajo de PL. McCormack y EA. Joura (1), revisa la eficacia, seguridad, tolerancia, inmunogenicidad y coste efectividad de la vacuna tetravalente del papilomavirus (Gardasil).

La vacuna recombinante tetravalente frente al papilomavirus (tipos 6, 11, 16 y 18) esta compuesta por partículas virus-like formadas por proteínas recombinantes L1 de la cápside autoensambladas para cada uno de los serotipos incluidos en la vacuna. La vacuna del papilomavirus no es infectiva, no contiene DNA, y es altamente inmunogénica, al inducir altos niveles de anticuerpos neutralizantes para los serotipos incluidos en la vacuna. Está indicada desde los 9 años de edad para le prevención de lesiones genitales premalignas (cervicales, vulvares y vaginales), cáncer cervical y condilomas acuminados relacionados con ciertos papilomavirus oncogénicos. En los ensayos clínicos controlados con placebo, la vacuna tetravalente frente al papilomavirus, administrada en tres dosis en un periodo de 6 meses, proporciona alta protección en el seguimiento a los 2-4 años frente a los tipos vacunales en mujeres entre 15-45 años sin contacto previo con los serotipos incluidos en la vacuna. Se ha comunicado la existencia de protección cruzada frente a algunos serotipos no incluidos en la vacuna. La vacuna no es efectiva en la infección en curso con un serotipo vacunal; sin embargo, las niñas o mujeres vacunadas con una infección en curso desarrollan niveles de anticuerpos muy superiores a las mujeres no vacunadas que protegen frente a la reinfección por el serotipo vacunal, una vez se produce el aclaramiento de la infección en curso. Algunos autores han comunicado la ausencia de relación entre los niveles de anticuerpos y la eficacia protectora de la vacuna; lo que si parece bastante documentado es la existencia de una potente inmunidad de recuerdo. La vacuna es generalmente bien tolerada y en los modelos farmacoeconómicos es coste efectiva. La vacuna tetravalente ofrece, en combinación con los programas de screening, un medio efectivo para el control de las lesiones precancerosas y cáncer cervical, así como de las verrugas genitales.

REFERENCIAS

 (1)   McCormack PL, Joura EA. Quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine (Gardasil(R)): a review of its use in the prevention of premalignant genital lesions, genital cancer and genital warts in women. Drugs 2010 Dec 24;70(18):2449-74.

Importancia de los niveles de selenio en la respuesta inmunitaria a vacunas

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El selenio esta implicado en multitud de funciones biológicas del organismo. Sus efectos van desde actuar como modulador de los procesos de oxido-reducción, las respuestas inmunes con efectos sensibles como una disminución del riesgo de algunos cánceres como el de próstata, colon o pulmón. Otros efectos documentadas son disminuir el riesgo de preeclampsia y una mejora de los resultados de fertilidad femenina. La ingesta de selenio depende de su concentración en el suelo y su incorporación a la cadena alimentaria, de forma que en algunas regiones geográficas puede ser deficitario. Se sabe que las formas orgánica de selenio como la selenometionina se incorpora fácilmente a las proteínas y es fácilmente vehiculizado en las diversas rutas metabólicas celulares. Por ello, la determinación de los niveles de selenoproteinas puede proveer de una información  mas útil del estado deficitario en selenio. Aunque existe bastante debate respecto al tema, algunos autores consideran que una forma apropiada de considerar el estado de déficit de selenio es determinar los niveles de glutationperoxidasa. Algunos autores han propuesto la determinación de la glutationperoxidasa en los hematíes como el modo mas fiable de determinar las poblaciones con bajos niveles de selenio.

En algunas regiones de Europa la ingesta de selenio esta por debajo de las recomendaciones diarias que se sitúan en el adulto en torno a 50 mcg/dia y en el recién nacido de 2 a 5 mcg/Kg/dia. Goldson y cols. (1), analizan la respuesta a la vacunación frente a la gripe tras suplementación con diferentes dosis de selenio. Para ello determinan la actividad de la glutationperoxidasa 1 por métodos espectrofotométricos tras recibir suplementación con Se a dosis de 50, 100 y 200 mcg/dia. Tras 10 semanas de suplementación los sujetos son vacunados de la gripe mediante inyección IM con la vacuna estacional recomendada por la OMS. Los autores observan que los niveles de selenoproteina S aumentan de forma significativa a los 7 días después de recibir la vacuna y que la magnitud de la respuesta se relaciona con la suplementación previa con selenio, lo que confirma el papel del selenio en la respuesta inmune y la importancia de los depósitos de selenio para alcanzar una respuesta inmune óptima.

 Dr. José Uberos

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS

 (1)   Goldson AJ, Fairweather-Tait SJ, Armah CN, Bao Y, Broadley MR, Dainty JR, et al. Effects of selenium supplementation on selenoprotein gene expression and response to influenza vaccine challenge: a randomised controlled trial. PLoS One 2011;6(3):e14771.

 

 

Efecto de la suplementación con vitamina A sobre la incidencia y severidad del sarampión

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Algunos ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego han demostrado que la suplementación con vitamina A en lactantes por debajo de los 6 meses de edad se asocia con menor incidencia de sarampión y mortalidad por sarampión. En el periodo 2002 a 2005, BR Diness y cols (1), realizan un ensayo clínico que pretende analizar las repercusiones sobre la morbimortalidad de una dosis de 50.000 UI de vitamina A administrada al nacimiento conjuntamente con BCG en una población de Guinea-Bissau. Durante el periodo de realización del ensayo clínico, en los años 2003-2004 se produjo una epidemia de sarampión que permitió observar el efecto de la suplementación con vitamina A sobre la incidencia y severidad de sarampión.

Los autores estudian 4185 recién nacidos con peso superior a 2500 g, que reciben 50.000 UI de vitamina A o placebo. Realizan un seguimiento durante un periodo de 12 meses. Las recomendaciones de vacunación de sarampión en el momento de realizar el ensayo contemplaban la vacunación de sarampión a los 9 meses de edad. Los autores proponen como objetivo en su estudio analizar el impacto sobre la incidencia de sarampión de la suplementación con vitamina A en niños no vacunados.

Del total de niños reclutados, 165 (3.9%) desarrollan sarampión en los 12 primeros meses de vida. De estos casos de sarampión, el 45% tuvo confirmación diagnóstica por serología, en el 36% la confirmación fue sólo clínica y en 19% de los casos el diagnóstico se hizo retrospectivamente. Como resultado de la pérdida progresiva de la inmunidad pasiva conferida por la madre al recién nacido, la incidencia de sarampión aumenta con la edad, desde un 4.1% al nacimiento hasta un 11.9% a los 5 meses de edad. Los autores no observan efecto de la suplementación con vitamina A sobre la incidencia de sarampión en niños no vacunados en los primeros 12 meses de vida (RRI 0.89; CI 95% 0.66-1.21), tampoco observan efecto en los primeros 6 meses de vida. Sin embargo, los autores observan un efecto diferencial ligeramente significativo entre niños o niñas (p=0.04), como clásicamente se ha sugerido.

24 casos de los 165 casos de sarampión, presentan formas graves de la enfermedad, definidas como aquellas que precisan hospitalización o producen la muerte. Los autores observan diferencias significativas límite (test de Fisher, p=0.06) en niños la comparar en menores de 6 meses la incidencia de formas graves de sarampión entre los niños que reciben suplementación con vitamina A y los que reciben placebo. Dos metanálisis han estudiado el efecto de la suplementación con vitamina A sobre la mortalidad por sarampión y no observan significación estadística. BR Diness y cols, en su trabajo exponen que en estos manuscritos los datos no se analizan categorizados por sexo. Lo cierto es que aunque los autores concluyen que la suplementación con vitamina A puede tener efectos diferenciales según el sexo, las diferencias estadísticas límite encontradas, en opinión de este revisor no permiten afirmar tales efectos.  Como conclusión final, los autores exponen que la suplementación con vitamina A al nacimiento puede ser beneficiosa, al reducir la severidad y mortalidad por sarampión. Los autores concluyen que aunque no se pueden concretar diferencias estadísticamente significativas, la suplementación con vitamina A en niños reduce la incidencia de sarampión un 46% en niños menores de 6 meses.

 Dr. José Uberos

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

 (1)   Diness BR, Martins CL, Bale C, Garly ML, Ravn H, Rodrigues A, et al. The effect of high-dose vitamin A supplementation at birth on measles incidence during the first 12 months of life in boys and girls: an unplanned study within a randomised trial. Br J Nutr 2011 Feb 4;1-4.

 

 

Vacunación en recién nacidos prematuros

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El aumento de la supervivencia de los recién nacidos prematuros en las dos últimas décadas ha motivado que muchos de estos recién nacidos se enfrenten a un retraso en la puesta al día del calendario vacunal en relación a los recién nacidos a término. Algunos autores (1), han comunicado que a los 6 meses de edad el 52% de los recién nacidos con menos de 1500 g tenían el calendario vacunal al día frente al 73% de los recién nacidos con peso superior a 1500 g. En muchos de estos niños el retraso en la vacunación continúa hasta los 3 años de edad. Las causas para este retraso vacunal son variadas, la ausencia de puntos de vacunación en las Unidades de Cuidados Intensivos, la mala planificación del alta, la posibilidad percibida por los padres de efectos adversos como autismo, retraso psicomotor o síndrome de muerte súbita. Muchas de esas apreciaciones han sido alimentadas por falsas observaciones de la relación entre vacunación triple vírica y autismo, psicosis, encefalitis postvacunal y colitis crónica. Muchas recomendaciones posteriores han insistido en la posibilidad de vacunar de acuerdo con la edad cronológica.

La inmunoglobulina G representa el principal componente de la inmunidad humoral del recién nacido. La transferencia materna de IgG se relaciona con la edad gestacional y cuantitavamente se produce principalmente en el tercer trimestre de gestación. El recién nacido prematuro carece de la mayoría de las inmunoglobulinas transferidas pasivamente desde su madre, lo que justificaría estrategias de vacunación mas agresivas para evitar enfermedades inmunoprevenibles en este grupo de recién nacidos. La colonización gastrointestinal con especies simbióticas bacterianas, seguida de la nutrición enteral y expansión de los linfocitos son esenciales en el desarrollo de una inmunidad efectiva en el periodo postnatal. Algunos recién nacidos son privados de la nutrición enteral precoz, incluyendo leche materna, lo que les priva de la inmunidad pasiva conferida frente a patógenos bacterianos y virales. Además, factores como la ausencia de memoria inmunológica a patógenos, disminución de la inmunidad celular y desnutrición postnatal son factores predisponentes de inmunosupresión funcional.

La respuesta inmune humoral a la vacunación es altamente variable, dependiente de la vacuna. Así, la respuesta a la vacunación frente a la hepatitis B es adecuada incluso cuando se administran inmunoglobulinas desde el nacimiento, alcanzando niveles óptimos a los 2 y 6 meses. Algunos recién nacidos pueden requerir una dosis booster de ciertas vacunas antes de alcanzar inmunidad protectora. La inmunidad neonatal a las vacunas vivas es muy variable, pudiendo estar disminuida por la presencia de IgG neutralizante de origen materno; por ello la mayoría de las vacunas vivas no se recomiendan por debajo del año de edad, con excepción de la vacuna del rotavirus.

La administración de corticoides postnatales en recién nacidos prematuros con enfermedad pulmonar crónica no es infrecuente y puede ser un factor que interfiere en la respuesta a la vacunación. Como norma la corticoterapia no contraindica la administración de vacunas de virus vivos, cuando esta se administra en cortos periodos de tiempo (menos de dos semanas), en dosis bajas (menos de 2 g/Kg) o cuando se administran por vía tópica o inhalatoria. Si se cumplen estas premisas los recién nacidos prematuros tratados con corticoides pueden tener niveles de anticuerpos satisfactorios cuando reciben tres dosis de DTPa. Para la vacunación con virus vivos atenuados, se recomienda esperar al menos 1 mes desde que se suspende el tratamiento con corticoides cuando la dosis administrada es mayor de 2 mg/Kg o el periodo administrado es mayor de 2 semanas.

Vacunación de tosferina. Los lactantes con tosferina y menos de 1 año de edad tienen mayor riesgo de complicaciones. Durante el periodo 2000-2004, se ha comunicado que el 43% de los afectados de tosferina tienen menos de 2 meses y el 92% de los éxitus tenían menos de 12 meses. La vacunación con tosferina acelular en recién nacidos prematuros no se asocia con mayor incidencia de apnea, a diferencia de la vacunación con tosferina de células enteras que se asociaba con un 12% de casos de apnea, 72 horas después de la vacunación. La estrategia de vacunación de los contactos familiares del recién nacido prematuro (estrategia de Nido) ha sido propuesta como efectiva para disminuir los casos de tosferina, hasta que se pueda implementar la vacunación del recién nacido. La ACIP recomienda que todos los adolescentes de 11 a 18 años de edad reciban una única dosis de Tdpa

Vacunación hepatitis B. Los recién nacidos prematuros con peso inferior a 2000 g, tienen una respuesta a la vacunación de hepatitis B disminuida. Las recomendaciones de Academia Americana de Pediatría indican que los recién nacidos prematuros podrían ser rutinariamente vacunados al nacimiento o al mes de edad, si el peso es superior a los 2 Kg.

Vacunación de gripe. Los recién nacidos prematuros, en especial los que tienen complicaciones cardiopulmonares como displasia broncopulmonar, tienen mayor riesgo de morbimortalidad tras la infección por gripe. Los niveles protectores de anticuerpos especificos tras vacunación frente a la gripe no se observan hasta después de los 6 meses de edad. Generalmente se recomienda administrar 2 dosis de vacuna a intervalos de 1 mes para todas las edades entre 6 y 59 meses. En los recién nacidos prematuros menores de 6 meses que no son candidatos a la vacunación, la vacunación de los contactos puede ser una estrategia útil.

Vacunación de rotavirus. Los recién nacidos prematuros tienen un riesgo incrementado de hospitalización durante los episodios de gastroenteritis viral en el primer año de vida. Las vacunas de rotavirus utilizadas en la actualidad han demostrado seguridad y eficacia, sin los efectos adversos comunicados en las versiones anteriores de vacuna, que consistian fundamentalmente en invaginación intestinal. La eficacia de esta vacuna es similar para recién nacidos prematuros y recién nacidos a término. Se recomiendan tres dosis, la primera dosis debe ser administrada entre las 6-12 semanas, las dosis siguientes deben administrase a intervalos de 4-10 semanas, y siempre la tercera dosis debería administrarse antes de la 32 semanas de edad cronológica. La vacuna de rotavirus puede administrase conjuntamente con DTPa, Hib, Polio inactivada, hepatitis B y Neumococo conjugada. Los datos disponibles parecen indicar que la vacunación con RotaTeq previene aproximadamente el 96% de las hospitalizaciones debida a  gastroenteritis por rotavirus. Aunque no se ha constatado con estudios epidemiológicos. Existe la posibilidad teórica de transmisión horizontal del virus vacunal desde el día siguiente a 15 días después de recibir la dosis.

Vacunas combinadas. Los recién nacidos prematuros inmunizados con la vacuna hexavalente con el esquema 2, 4 y 6 meses confieren una buena respuesta inmune.

REFERENCIAS

  (1)   Gad A, Shah S. Special immunization considerations of the preterm infant. J Pediatr Health Care 2007 Nov;21(6):385-91.

Linfoma de Burkitt e infección por Plasmodium falciparum

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El linfoma de Burkitt es un tumor de célula B descrito por Denis Burkitt en 1958 en niños africanos. Los estudios epidemiológicos revelan una estrecha relación entre el paludismo producido por Plasmodium falciparum y el linfoma de Burkitt. En concreto, se ha constatado alta incidencia de linfoma de Burkitt en regiones donde la incidencia de malaria es alta y baja incidencia de linfoma de Burkitt en regiones donde la incidencia de malaria era baja. Además, se ha podido constatar una disminución de la incidencia de linfoma de Burkitt en una región de Tanzania donde las intervenciones en salud pública originaron una disminución en la incidencia de malaria. Mas recientemente estudios caso-control han demostrado que el incremento de anticuerpos frente a los esquizontes de la malaria se asocian con un aumento de la incidencia de linfoma de Burkitt. La malaria origina la activación policlonal de linfocitos B, aumenta la expresión de proteínas del virus de Epstein Barr también relacionado con el linfoma de Burkitt y disminuye la respuesta T específica para el virus de Epstein Barr. La proteína MSP1 relacionada con la superficie del merozoito y que ha sido evaluada como candidata en el desarrollo de una vacuna frente a la malaria, origina la formación de anticuerpos que no se han relacionado con la incidencia de linfoma de Burkitt. Sin embargo, se han observado diferencias en los niveles de anticuerpos anti-Zta y los anticuerpos de la cápside viral (VCA) del virus de Epstein-Barr. M. Guech-Ongey y cols. (1), investigan la asociación entre linfoma de Burkitt y los anticuerpos al antígeno SE36. La respuesta inmunológica frente a este antígeno se relaciona con inmunidad protectora a la malaria. Los autores observan que niveles bajos de anti-SE36 se asocian con mayor riesgo de desarrollar linfoma de Burkitt.

REFERENCIAS

 (1)   Guech-Ongey M, Yagi M, Palacpac NMQ, Emmanuel B, Talisuna AO, Bhatia K, et al. Antibodies reactive to Plasmodium falciparum serine repeat antigen in children with Burkitt lymphoma from Ghana. International Journal of Cancer 2012 Apr 15;130(8):1908-14.

 

Vacunación para el virus de Epstein Barr

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El virus de Epstein Barr es responsable de al menos el 90% de los casos de mononucleosis infecciosa en los países desarrollados, seguido en frecuencia por el citomegalovirus. El virus de Epstein Barr se adquiere por vía nasofaríngea a través de secreciones infectadas. El virus se dirige inicialmente hacia células epiteliales de nasofaringe y linfocitos B. En estadios precoces de la vida la infección puede ser asintomática, o presentarse con síntomas inespecíficos, en periodos posteriores o adultos la infección aguda cursa como mononucleosis infecciosa, con fiebre, faringitis y linfadenopatías. Aunque la mayoría de los casos de mononucleosis infecciosa son autolimitados y se resuelven en periodos inferiores a1 mes, al menos el 10% de los casos presentan fatiga que puede persistir 6 o mas meses. Aproximadamente el 1% de las infecciones por Epstein Barr pueden presentar complicaciones graves como encefalitis, hepatitis, anemia hemolítica o trombopenia. Pero además el virus de Epstein Barr se ha asociado con la aparición de algunos cánceres, como el carcinoma gástrico, carcinoma nasofaríngeo y linfoma de Hodgkin. El riesgo de desarrollar una linfoma de Hodgkin es máximo a los 4 años después de padecer una mononucleosis infecciosa, a partir de ahí disminuye hasta alcanzar riesgos similares a los de la población general a los 10 años. En población inmunodeprimida, el virus de Epstein Barr se ha asociado con el desarrollo de tumores como el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin.

El virus de Epstein Barr presenta una alta especificidad entre especies y sólo afecta a humanos. Los monos Rhesus son naturalmente infectados por un linfocriptovirus muy similar al virus de Epstein Barr con gran homología entre genes. Al igual que ocurre en humanos el virus puede permanecer latente durante largos periodos de tiempo en animales infectados y en inmunocomprometidos puede desarrollar cánceres. Un reciente estudio compara tres diferentes vacunas para ese animal: un antígeno soluble gp350 (presente también en el virus de Epstein Barr), una partículo virus-like que expresa gp350 y una combinación de las partículas virus-like con gp350 y las proteínas EBNA-3A y EBNA-3B. En este ensayo la vacunación con gp350 soluble resultó mejor con menores niveles de DNA viral en sangre de los animales infectados. En humanos se han desarrollado muy pocos ensayos clínicos para evaluar vacunas frente al virus de Epstein Barr. Tan sólo un ensayo clínico en fase II se ha desarrollado para comparar en 181 adultos seronegativos la vacunación con gp350 soluble adyuvada con aluminio y MPL-A o placebo. Este ensayo observa una reducción del 78% en la tasa de mononucleosis infecciosa pero sin diferencias en la tasa de infección. De modo teórico una vacuna para la mononucleosis infecciosa podría daministrase durante la preadolescencia con la vacuna del papilomavirus; sin embargo, una vacuna con la que pretendiésemos evitar los tumores relacionados con el virus de Epstein Barr tendría que administrarse de forma mas precoz en la infancia.

La proteína gp350 parece ser un inmunógeno útil en una vacuna frente a la mononucleosis infecciosa, pero se desconoce en el momento actual si una vacuna que incorpore otros antígenos del virus de Epstein Barr podría ser mas efectiva para prevenir la mononucleosis infecciosa y la infección por el virus. El virus de Epstein Barr codifica otras glicoproteínas que el virus utiliza para neutralizar anticuerpos, asi como otras proteínas que son receptores para linfocitos CD4 y CD8. No esta claro que combinación de proteínas podría ser mas útil en el desarrollo de una vacuna que pretendiese evitar los tumores asociados al virus de Epstein Barr. Los candidatos podrían ser proteínas del virus de Epstein Barr expresadas en esos tumores, como las proteínas de membrana LMP1 y LMP2 o los antígenos nucleares 1, 2 y 3.

El Instituto Nacional de Salud (1), propone una serie de recomendaciones para el desarrollo de una vacuna frente al virus de Epstein Barr:

  •          Se deben desarrollar estudios epidemiológicos para determinar el coste-beneficio de una vacuna profiláctica frente a la mononucleosis infeccioso, para ello es preciso conocer mejor la carga de mononucleosis infecciosa en los países desarrollados y el coste asociado al proceso.
  •          Es preciso desarrollar un estudios en fase III para determinar si el antígeno gp350 (sin adicionar otras proteínas virales) es seguro y si definitivamente reduce la tasa de mononucleosis de la población. Estos estudios podrían servir para evaluar en un seguimiento a largo plazo los niveles de DNA de Epstein Barr en sangre de los participantes. Algunos estudios han relacionado niveles de DNA mas altos en pacientes con formas mas graves de mononucleosis infecciosa.
  •          Hace falta mas información para encontrar marcadores surrogados que permitan evaluar el riesgo de desarrollo  tumores relacionados con el virus de Epstein Barr.

REFERENCIAS

  (1)   Cohen JI, Mocarski ES, Raab-Traub N, Corey L, Nabel GJ. The need and challenges for development of an Epstein-Barr virus vaccine. Vaccine 2013 Apr 18;31, Supplement 2(0):B194-B196.

 

Vacunación para la esquistosomiasis urinaria

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Después de la malaria la esquistosomiasis es la segunda infección parasitaria mas frecuente, responsable de mas 300.000 fallecimientos al año y que origina problemas de salud pública en algunos países desarrollados, relacionados en su mayoría con su importación desde los países endémicos para esquistosomiasis. La mortalidad y morbilidad por Schistosoma haematobium se relaciona con el depósito de sus huevos en los tejidos del sistema genital y urinario. Desde hace mas de 20 años la intervención mas efectiva para el control de la infección continua siendo la quimioprofilaxis con praziquantel. En áreas endémicas la reinfección después de tratamiento con praziquantel es frecuente. Aunque, no existen en el momento actual evidencias de la existencia de cepas resistentes a praziquantel, se se ha comunicado una disminución de la susceptibilidad al medicamento. Todo ello, indica la necesidad de plantear enfoques mas específicos y a largo plazo frente a la esquistosomiasis. El desarrollo de una vacuna parece una estrategia adecuada y factible. Aunque se han propuesto diversos candidatos vacunales, el antígeno de 28 kDa glutatión-S-transferasa (28GST) ha sido bien caracterizado y la inmunización con este antígeno de diversos animales de laboratorio ha originado una considerable disminución de la fecundidad del parásito, a la vez que ha demostrado su seguridad. Algunos estudios han mostrado que la resistencia a la reinfección se asocia con la presencia de anticuerpos frente a 28GST, capaces de inhibir la actividad enzimática GST del parásito. Otros estudios han demostrado el papel de la inmunidad anti-esquistosoma de la respuesta Th2.

 G. Riveau y cols. (1), publican un ensayo clínico fase I para estudiar la seguridad y tolerabilidad de la vacuna con 28GST recombinante, adyuvada en hidróxido de aluminio (rSh28GST) en humanos. Los autores reclutan una población adulta, aunque parece claro que la población ideal para esta vacuna seria una población escolar. Consideraciones de tipo ético parecen indicar realizar un primer ensayo en adultos. En su manuscrito los autores demuestran la seguridad y tolerabilidad de la vacuna recombinante (sSh28GST) adyuvada con hidróxido aluminio en adultos. Otro ensayo clínico en una amplia cohorte de niños en edad escolar esta actualmente en curso.

REFERENCIAS

             (1)       Riveau G, Deplanque D, Remoue F, Schacht AM, Vodougnon H, Capron M, et al. Safety and Immunogenicity of rSh28GST Antigen in Humans: Phase 1 Randomized Clinical Study of a Vaccine Candidate against Urinary Schistosomiasis. Plos Neglected Tropical Diseases 2012 Jul;6(7).

Las vacunas vistas desde la perspectiva de las religiones

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En ocasiones las creencias religiosas o ideológicas pueden estar en el origen del rechazo de alguna o todas las vacunas incluidas en el calendario vacunal o del rechazo al uso de inmunoglobulinas hiperinmunes. Las preocupaciones religiosas sobre la vacunación tienen una larga historia y se remontan a los albores de la vacunología, cuando Edward Jenner, en 1796 iniciaba las primeras vacunaciones frente a la viruela. En el Reino Unido la liga antivacunas se constituye en 1853, oponiéndose de forma compulsiva a todos los actos vacunales. De forma similar se constituyen grupos antivacunas en todos los países europeos y americanos. En el momento actual la objeción afecta a componentes procedentes de origen porcino, cultivos celulares, etc. Aunque los derechos individuales están profundamente arraigados en muchas culturas, las enfermedades infecciosas pueden afectar además de al individuo a la colectividad, por lo que la decisión de no vacunar o no utilizar inmunoglobulinas pueden tener repercusiones mas amplias de las estrictamente individuales. Son muchos los casos reportados de enfermedades inmunoprevenibles que afectan a colectivos religiosos o comunidades que se convierten en focos epidémicos dentro de comunidades con coberturas vacunales altas. En diversos estudios se ha podido concretar que el riesgo de sarampión o tosferina es 6 – 35 veces mayor en colectividades no vacunadas, comparadas con la población general. Grabenstein, JD realiza en su artículo (1) una discusión sobre las objeciones habituales de los grupos religiosos mas prevalentes en nuestra Sociedad a la vacunación, que reproducimos a continuación.

Hinduismo. Los textos sagrados Vedas eran transmitidos oralmente durante siglos antes de pasar a la tradición escrita. La religión hinduista aboca por la no violencia y el respeto a la vida. Las vacunaciones son habitualmente aceptadas en la mayoría de los países hinduistas.

Budismo. Un precepto fundamental del budismo es la prohibición de matar humanos o animales. El budismo no se opone a ninguna enfermedad existente, el tratamiento se considera como un acto de misericordia. El primer relato escrito en esta religión, describe un monje budista practicando la variolización y de acuerdo con esta tradicción el Dalai Lama participó en varios programas de vacunación antipoliomielitica personalmente.

Jainismo. Se inicia en la India entre los siglos 6 y 9 antes de Cristo. Los jainistas reconocen una jerarquía en las formas de vida, de forma que a las formas móviles se les concede mas protección que a las inmóviles. Los jainistas beben agua hervida, cocinan los alimentos y toman antibióticos, con cierto pesarlos jainistas coinciden con los hinduistas en que la violencia empleada en autodefensa puede estar justificada, y en este contexto pueden aceptar la vacunación como una forma de autodefensa frente a los microorganismos responsables de la enfermedades prevenibles.

Judaismo. El judaísmo se considera como la religión de Jacob, nieto de Abraham y padre de Judah. Existen varias ramas: ortodoxos, conservistas, reformistas y reconstruccionistas. El primero de los 5 libros de la biblia hebrea (Torah) data de 1200 años antes de Cristo. El judaísmo tradicional considera como valor positivo instaurar las acciones pertinentes para mantener la salud, propia o colectiva. Se da preferencia a las acciones encaminadas a preservar la salud colectiva sobre la individual. De hecho se acepta que es permisible dejar las restricciones del Sabbath para permitir la vacunación.

Cristianismo. Los cristianos sostienen que Cristo desciende de Abraham y Jacob, a través de Isaac. La mayoría de los católicos en general no tienen objeciones al uso de vacunas o inmunoglobulinas, y se incluyen aquí los católicos, ortodoxos, amish, anglicanos, baptistas, la iglesia de Jesús de los últimos días, episcopalianos, luteranos, metodistas. Algunas comunidades amish, rechazan la vacunación como expresión de la modernidad. Para algunas congregaciones reformistas, la vacunación supone una interferencia en la providencia divina. Los testigos de Jehova, tienen su origen en 1870, como norma y basándose en algunos pasajes biblícos rechazan el uso de sangre o derivados hematológicos (inmunoglobulinas) en tratamiento. Al abstenerse del uso de sangre, los Testigos de Jehova se reafirman en la idea de que sólo la sangre derramada por Jesús puede redimirnos.

El Islam. Consideran que Mahoma, es el desendiente de Abraham a travles de su hijo Ismael. La oposición a los programas de vacunación ha ocurrido entre comunidades musulmanas, particularmente en los programas de inmunización rente a la polio en Nigeria, Pakistan y Afganistan, que han supuesto entre otras cosas, echar al traste los esfuerzos mundiales para la erradicación de esta enfermedad. Un análisis detallado de la situación en Nigeria, puso de manifiesto que lo que parecían objeciones religiosas, eran en realidad reflejo de luchas por el poder y una inadecuada estructura de los servicios de salud.

Los hindúes, budistas y jainistas, tienen particularidades en la consideración de las vacunas, por cuanto para la obtención de algunas de ellas se utilizan virus o bacterias muertas, su respeto a todas las formas de vida pueden ser el germen del rechazo de la manufactura de algunas vacunas. La utilización de líneas celulares WI-38 y MRC-5 de origen fetal, en la manufactura de vacunas, suponen un problema ético y moral para aquellos colectivos cristianos que desaprueban el aborto. La utilización en algunas vacunas de excipientes de origen porcino, como gelatina o tripsina, puede suponer un problema para aquellas religiones, como musulmanes que rechazan el consumo de cerdo. De igual forma, el rechazo por algunos colectivos de algunas vacunaciones como hepatitis B o papilomavirus, lleva implícita la vía sexual de exposición al patógeno, por considerar que la abstinencia sexual es el mecanismo natural de control de la enfermedad y no la vacunación.

Con estas líneas se intenta demostrar que la salud pública y la religión, no tienen porqué colisionar, existiendo numerosas lazos comunes. Se puede avanzar tanto en salud pública, como en las condiciones particulares de cada colectivo. Siempre hay una solución para cada problema y el diálogo es nuestra mejor herramienta.

  Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

 (1)   Grabenstein J. What the World’s religions teach, applied to vaccines and immune globulins. Vaccine 2013;31:2011-23.

 

Moléculas de la pared celular de M. tuberculosis y su papel en el desarrollo de nuevas vacunas

Moléculas de la pared celular de M. tuberculosis y su papel en el desarrollo de nuevas vacunas

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En el año 2011, la OMS cifra en 8.8 millones de casos, la incidencia de tuberculosis en el mundo, de los que cerca de un millón de casos afectan a a niños, con 130000 fallecimientos al año entre la población pediátrica, se registran además, 1.1 millones de fallecimientos entre la población HIV negativa y 35 millones de fallecimientos al año entre la población HIV positiva. Entre la población pediátrica, la tuberculosis figura entre las 10 patologías con mayor mortalidad.

El bacilo de Calmette-Guerin (BCG) es hasta la fecha la única vacuna disponible frente a la tuberculosis. En los países donde la tuberculosis es endémica, los recién nacidos son inmunizados con BCG al  nacimiento, con lo que se consiguen tasas aceptables de protección frente a las formas diseminadas de tuberculosis, en especial meningitis tuberculosa. Sin embargo, la protección conferida por la BCG frente a las formas comunes de tuberculosis del adulto es cuestionable, y en la actualidad existe amplio consenso sobre la protección insuficiente de la BCG en las formas pulmonares del adulto. La demostración de un aumento de cepas de tuberculosis resistentes a los quimioterapicos habituales, y el aumento de incidencia en los países desarrollados favorecida por los flujos migratorios y la población VIH, han impulsado en las últimas dos décadas la investigación sobre nuevas vacunas frente a la tuberculosis.

En la actualidad esta aceptado, que la vacunación con BCG no debe ser suspendida en los países con tuberculosis endémica, por ello se han desarrollado muchos esfuerzos en intentar desarrollar cepas de tuberculosis vivas y atenuadas que aumenten la respuesta inmunitaria, algunas de ellas han demostrado mayor protección y seguridad que la BCG. Otras opciones incluyen modificar genéticamente la vacuna BCG, las tres vacunas desarrolladas mediante recombinación genética son (1):

  •      rBCG30, Foundation Rockville, USA. Se trata de una vacuna similar a la BCG obtenida por recombinación genética que contiene el gen para el Ag85. El primer ensayo clínico en fase I se realizó en USA en 2004, comprobándose mayor inmunogenicidad que con la BCG.
  •      Mtb72f (Glaxo-Smith-Kline). Se trata de una combinación de dos antígenos inmunogénicos de M. tuberculosis: Mtb39a y Mtb32a con el adyuvante ASO2a o ASOIb. Se inició su ensayo en fase I en USA y Bélgica en el año 2005 en voluntarios adultos con mantoux negativo, comprobándose que es muy inmunógena y que no induce efectos secundarios. A finales de 2007 esta previsto que comience un ensayo clínico en fase II en sudafrica.
  •      AERAS-402 Foundation Rockville, USA). Esta vacuna contiene un adenovirus serotipo 35, manipulado genéticamente de forma que es incapaz de replicarse y contiene DNA que expresa una proteína de fusión de 3 antígenos de M. tuberculosis: 85A, 85b y TBI0.4.

M. tuberculosis es un manipulador activo del sistema inmune del huésped, la explotación de un gran arsenal de biomoléculas le permite interactuar con una amplia gama de ligandos inmunes. La mayoría de estas biomoléculas se localizan en la pared celular de la micobacteria, que tiene una composición muy peculiar y juega un papel fundamental en la patogénesis de las infecciones por micobacterias. Los principales componentes de la pared celular de las micobacterias son lipoarabinomanosidos, arabinogalactano y otros azúcares, ácidos micólicos, glicolípidos y lípidos fenólicos, y peptidoglicano. Esta bien establecido que la pared celular de las micobacterias posee componentes muy inmunogénicos con potentes propiedades inmunoestimulantes, clásicamente resaltados por el uso del adyuvante de Freund, que está hecho de ácido oleico y M. tuberculosis muertos por calor. Las propiedades adyuvantes están vinculadas a la actividad pro-inflamatoria de estas moléculas que inducen TNF, IL-6, IL-1, IL-12, y tienen un efecto regulador del MHC-II y CD1d1 en macrófagos. No es sorprendente que algunos de los antígenos más inmunogénicos de M. tuberculosis se localicen en la pared de la célula o se secreten activamente, mediante sistemas de secreción especializada como el sistema de secreción de tipo siete (T7SS). Los principales componentes de la pared de M. tuberculosis que pueden ser explotadas para diseñar nuevas vacunas vivas atenuadas se muestran en la Figura (2).

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Proteína 19-kDa.

La relevancia de las lipoproteínas en la fisiología bacteriana y su potencial para servir como factores de virulencia ha llevado a muchos investigadores a concentrar su atención en éstos componentes bacterianos. Muchas de las lipoproteínas sirven de blanco de la respuesta inmune innata y adquirida, y representan una clase importante de proteínas de la envoltura celular que participa en las interacciones entre el microorganismo y el huésped. Entre estas proteínas, una de las más estudiadas es el antígeno 19-kDa codificado por el gen Rv3763 de M. tuberculosis. La glycolipoproteina 19-kDa se expresa abundantemente en M. tuberculosis, donde se secreta o se encuentra en asociación con la pared celular. Al igual que otros antígenos de micobacterias tales como HBHA, las modificaciones genéticas post-translacionales tienen un gran impacto sobre la respuesta inmunitaria provocada por la proteína de 19-kDa. Originalmente, esta glycolipoproteina suscitó el interés de la comunidad científica, porque se demostró que los anticuerpos murinos la reconocían como un antígeno principal en extractos crudos de M. tuberculosis y, además, se identificó en otras micobacterias patógenas incluyendo Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare y Mycobacterium leprae, lo que sugería un papel de 19-kDa como un factor de virulencia. Algunos autores han propuesto un papel pleiotrópico de la proteína 19-kDa en la modulación de la respuesta inmune innata, induciendo genes de citoquinas e IFN-? a la baja. En la actualidad, se propone un mecanismo de inductor de apoptosis a través de la vía TLR-2. El hallazgo de que la proteína de 19 kDa está implicada en la inducción de apoptosis llevó a la idea de que podría ser posible mejorar la inmunidad con el uso de vacunas pro-apoptóticas, que podrían generar una respuesta inmune más efectiva. Sin embargo, la expresión de la proteína de 19-kDa en las micobacterias empleadas como vacunas contra la tuberculosis mostró un efecto negativo en la protección contra los bacilos tuberculosos. La inactivación del gen Rv3763 de la BCG, consiguió un efecto similar al observado tras vacunación con BCG estándar.  Tomados en conjunto, estos datos sugieren que la proteína 19-kDa tiene un papel fundamental en la patogenicidad de M. tuberculosis, que funciona para engañar al sistema inmune del huésped. Sin embargo, la proteína 19-kDa no se puede considerar un buen candidato para el desarrollo de una nueva vacuna contra la tuberculosis, ya que la respuesta inmune desencadenada va dirigida a disminuir la capacidad del huésped para controlar la infección por M. tuberculosis.

HBHA
La Hemaglutinina de unión a heparina (HBHA) es una proteína de superficie de 21 kDa que se ha implicado en la patogénesis de la tuberculosis. La HBHA media la adherencia de los bacilos a las células epiteliales y macrófagos, pero no está implicada en la difusión de M. tuberculosis en el sitio de infección primaria. Los primeros intentos de explotar este conocimiento por objeto inducir anticuerpos dirigidos contra la HBHA que podrían neutralizar la unión de M. tuberculosis a las células epiteliales, y prevenir la diseminación bacteriana. Curiosamente, la opsonización de BCG con un anticuerpo monoclonal contra HBHA era capaz, en algunos ensayos, de reducir la diseminación bacteriana desde el pulmón hasta el bazo. Varios de estos estudios mostraron que HBHA está expuesto en la superficie de la bacteria y que los anticuerpos específicos podrían neutralizar las propiedades de adhesión de la bacteria. Posteriormente ha quedado establecido que la actividad protectora de una vacuna basada en HBHA se relaciona con la capacidad para provocar una respuesta celular T específica frente a HBHA y secreción de IFN-g y no con la capacidad de inducir anticuerpos. Estos resultados implican que durante la infección por M. tuberculosis, la respuesta inmune dirigida contra HBHA difiere dependiendo de la situación clínica del paciente. Curiosamente, se encontró que la inmunización intranasal de ratones con HBHA adyuvada con la toxina del cólera inducía una respuesta inmune efectiva, tanto humoral como celular. La protección se midió como una reducción de la difusión bacilos desde el pulmón hasta el bazo. Estos resultados destacan la importancia de la administración mucosa de una vacuna basada en HBHA y sugieren que se debe utilizar el modelo animal de difusión de los bacilos desde el sitio de infección primaria, ya que es un paso primordial en la patogénesis de la TB humana.

ESX T7SS.

La identificación de T7SS en micobacterias proporcionó una nueva comprensión de los mecanismos moleculares asociados con la secreción de la proteína y su impacto en la patogénesis de la tuberculosis. Se han identificado cinco sistemas de secreción ESX (ESX1-5) y su caracterización está abriendo nuevas vías de investigación sobre las complejas interacciones huésped-patógeno. ESX-1, está codificada en la región de diferencia 1 (RD1) y su eliminación es responsable de la atenuación de la cepa de la vacuna BCG. ESX-1 codifica una proteína compleja que garantiza la secreción de las proteínas ESAT-6 y CFP-10, que son las dos proteínas altamente inmunogénicas utilizadas en los tests IGRA para diagnosticar la infección latente de TB. La importancia de la función de ESX-1 en virulencia fue también demostrada en la cepa avirulenta H37Ra de M. tuberculosis que contiene una mutación puntual del gen phoP, que anula la secreción de ESAT-6.

 La comprensión de la biología del bacilo de la tuberculosis y de los procesos de interacción huésped-patógeno, unido a la posibilidad de diseñar nuevas cepas de BCG y M. tuberculosis, ha abierto nuevas vías para el diseño de vacunas “inteligentes”, capaces de provocar la respuesta inmune asociada con la protección y evitar la inducción de la respuesta inmune del huésped asociada con inmunopatología. Se buscan vacunas mas inmunógenas y menos rectógenas que la BCG actual. La pared celular de la micobacteria contiene moléculas altamente inmunogénicas que pueden modular la respuesta inmune tras la inmunización (2).

 Dr. José Uberos

Servicio de Pediatría, Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 Referencias 

  (1)   Hussey G, Hawkridge T, Hanekom W. Childhood tuberculosis: old and new vaccines. Paediatr Respir Rev 2007 Jun;8(2):148-54.

  (2)   Morandi M, Sali M, Manganelli R, Delogu G. Exploiting the mycobacterial cell wall to design improved vaccines against tuberculosis. J Infect Dev Ctries 2013;7(3):169-81.

 

 

 

 

 

 

 

 

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