Vacuna frente a la gripe aviar H5N1 desarrolladas en plantas

Vacuna frente a la gripe aviar H5N1 desarrolladas en plantas

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La reciente pandemia de gripe porcina H1N1, ha demostrado las limitaciones de la actual tecnología de fabricación de vacunas. En el año 2007 Wuman y cols. Declararon que desde el momento de la declaración oficial de pandemia, se podrían fabricar en los 5 meses siguientes como mucho 60 millones de dosis de vacunas con la tecnología de fabricación basadas en inoculación de huevos. De hecho en la pandemia de H1N1 de 2009-2010, sólo 3 millones de vacunas estuvieron disponibles en los 5 meses siguientes. Afortunadamente la pandemia de 2009-2010, tuvo baja mortalidad comparada con la pandemia de 1918-19. En el momento actual, y tras la experiencia adquirida con la pandemia de gripe H1N1, ha quedado  sufrientemente claro que los mecanismos de producción mundial de vacunas, con la tecnología actual basada en inoculación de huevos, no podrían hacer frente a una pandemia mundial por una cepa altamente patógena. Frente a esta evidencia, algunos investigadores han desarrollado tecnologías de fabricación basadas en plantas recombinantes que podrían fabricar las dosis requeridas con un tiempo de respuesta inferior a un mes desde el momento en que se requirieran. Esto se logra mediante la clonación del nuevo gen de la hemaglutinina en un vector bien caracterizado y su expresión subsiguiente en la planta Nicotiana benthamiana, que se utiliza como huésped para la transmisión de fitoplasmas y otros agentes patógenos vegetales. Cinco a seis días después de la infección, las plantas son cultivadas y las partículas virus-like purificadas.

Nicotiana benthamianaNo deja de ser irónico que H1N1 haya emergido, mientras la atención ha estado centrada durante mas de una década en H5N1. Es importante que la relativa benignidad de la pandemia de H1N1 no nos adormezca ante la posibilidad de una pandemia por H5N1 y otras potenciales cepas pandémicas. Aunque la transmisión persona-persona hasta la fecha ha sido excluida en H5N1, la OMS ha comunicado un total de 498 casos de gripe por H5N1 en humanos, con una mortalidad cruda del 59%. Es especialmente preocupante la continuada hipermutación de virus aviar y su recombinación con cepas de gripe en circulación entre humanos. S. Jackson y cols. Han demostrado recientemente que dicha recombinación puede realmente ocurrir entre cepas H3N2 en humanos y H5N1 aviar, de la que resultaría una nueva cepa altamente patógena para el ratón. En esta recombinación H5N1 adquiriria sólo el segmento PB2 de la cepa humana.

N. Landry y cols. (1), describen el procedimiento de extracción de partículas virus-like para su uso en humanos, en concreto vectoras de la hemaglutinina 5 de la cepa A/Indonesia/5/05 y su posterior uso en humanos. Los autores describen la inmunogenicidad y seguridad de esta primera vacuna. Tambien evalúan si la producción de IgG o IgE específica para glicanos de plantas se estimulaba con este nuevo tipo de vacuna. La vacuna se ensayó en 59 voluntarios adultos. La vacuna se formuló con 1% hidróxido de aluminio como adyuvante y se ensayaron tres concentraciones distintas de hemaglutinina, 5, 10 y 20 mcg. Se administran dos dosis a intervalos de 21 días observándose un buen perfil de seguridad e inmunogenicidad en humanos.

 Dr. José Uberos

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

 (1)   Landry N, Ward BJ, Trepanier S, Montomoli E, Dargis M, Lapini G, et al. Preclinical and clinical development of plant-made virus-like particle vaccine against avian H5N1 influenza. PLoS ONE 2010;5(12):e15559.

 

Vacunación frente a rotavirus en prematuros

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Rotavirus continua siendo una causa frecuente de morbimortalidad infantil, con mas de 2 millones de hospitalizaciones y mas de 500.000 fallecimientos cada año a nivel mundial. Se estima que 3.6 millones de episodios de diarrea por rotavirus ocurren cada año en menores de 5 años de edad en países de la Unión europea. Los niños entre 6 y 24 meses son los infectados con mas frecuencia. La mayoría de los neonatos con lactancia materna están protegidos por la presencia de anticuerpos frente a rotavirus en la leche. Según diversos datos, los esfuerzos en la mejora de las condiciones higiénicas con un efecto notorio en los países en vías de desarrollo, no tienen igual efecto en los países industrializados donde no se aprecian una disminución en las tasas de transmisión. Las poblaciones de recién nacidos prematuros resultan particularmente susceptibles donde el rotavirus origina una infección mas grave y de curso mas prolongado. Los recién nacidos antes de la 32 semana de edad gestacional carecen de inmunidad transferida por vía transplacentaria frente a rotavirus, en este grupo de recién nacidos el riesgo estimado de hospitalización por diarrea es mayor que en los nacidos a término.

La vacuna atenuada oral RIX4414 (Rotarix) ha de mostrado se eficaz y segura en recién nacidos a término. El recién nacido prematuro tiene un riesgo incrementado de hospitalización por gastroenteritis, a la vez que por complicaciones derivadas con su prematuridad tienen menos oportunidades de recibir la vacuna. La Academia Americana de Pediatría, recomienda que todos los recién nacidos prematuros, independientemente de su edad gestacional, reciban la vacuna frente a rotavirus a la edad cronológica correspondiente con el resto de las vacunaciones sistemáticas.

F. Omeñaca y cols. (1), publican los resultados de un ensayo clínico fase III sobre vacunación de recién nacidos prematuros frente a rotavirus o placebo. Los recién nacidos se estratifican sobre la base de su edad gestacional en 27-30 semanas y mayores de 31 semanas. La administración de la primera dosis se realiza el día en que se produce el alta hospitalaria y/o de acuerdo a las recomendaciones dadas para los recién nacidos a término de administrarla entre las 6-12 semanas de edad cronológica. En el caso de los recién nacidos prematuros se administra entre las 6-12 semanas una vez que se ha alcanzado la edad gestacional corregida de 37 semanas. El resto de las vacunas sistemáticas del calendario se administran concomitantemente con la vacuna del rotavirus. El intervalo entre dosis fue de 30-83 días.

Se reclutaron un total de 1009 niños, que recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo. Los resultados de este estudio demuestran que 2 dosis de vacuna rotarix es segura en recién nacidos prematuros y bien tolerada. La tasa de seroconversión IgA frente a rotavirus es mayor que la observada con placebo a los 30 día de recibir la segunda dosis. En 13 niños que recibieron placebo se observaron altos GMCs frente a rotavirus, lo que indica la posibilidad de una infección natural por el virus. Las tasas de seroconversión en los dos estratos de edad gestacional fue superior al 75% tras 30 días de recibir la segunda dosis.

M. Van der Wielen (2), en sun ensayo clínico fase III realizado con anterioridad recluta 2070 recién nacidos prematuros, de los que 1566 fueron alimentados exclusivamente con lactancia materna. Se les administra la vacuna RotaTeq o placebo, demostrando seguridad y eficacia en este grupo de recién nacidos, con niveles de protección similares entre recién nacidos alimentados con leche materna o con leche de fórmula.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Omenaca F, Sarlangue J, Szenborn L, Nogueira M, Suryakiran PV, Smolenov IV, et al. Safety, reactogenicity and immunogenicity of the human rotavirus vaccine in preterm European Infants: a randomized phase IIIb study. Pediatr Infect Dis J 2012 May;31(5):487-93.

  (2)   Van der Wielen M, Van DP. Pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in special populations: a review of data from the Rotavirus Efficacy and Safety Trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008 Jul;27(7):495-501.

 

 

Prevención de la fiebre del valle del Rift

Prevención de la fiebre del valle del Rift

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El virus de la fiebre del valle del Rift es un patógeno transmitido por artrópodos que se distribuye en diversas áreas geográficas del este de África subsahariana. Originariamente la enfermedad fue relacionada exclusivamente con el ganado, sin embargo la descripción de casos en humanos con evolución fatal, ha renovado el interés por el estudio de esta entidad (1).

El virus es transmitido por una variedad de mosquitos que incluyen las especies Aedes, Culex y Anopheles. Aunque la fiebre del valle del Rift esta en la actualidad limiatada a las regiones subsaharianas del este, los vectores capaces de transmitir la enfermedad se encuentran en en el sudeste de Europa y en Norteamérica. Además el virus puede sobrevivir en los huevos de mosquito, resistiendo periodos prolongados de aridez.

fiebre_riftLa epidemias periódicas de fiebre del valle del Rift han motivado en el pasado pérdidas en la industria ganadera local; sin embargo no es hasta hace un par de décadas que la comunidad internacional toma conciencia de los daños potenciales que esta enfermedad puede ocasionar. Recientemente este virus se ha clasificado como potencial agente bioterrorista, lo que ha renovado e interés por su estudio y el desarrollo de medidas profilácticas que pudieran permitir el control de epidemias en el futuro. Ya se han descrito casos esporádicos en turistas alemanes y de otros países europeos, por lo que diversas organizaciones sanitarias consideran que es cuestión de tiempo que el virus de la fiebre del valle del Rift comience afectar la ganadería de países del sudeste de europa, donde la clomatologia puede similar a las delas zonas de origen. El virus de la fiebre del valle del Rift es un Flebovirus que pertenece a la familia buyanviridae. El virus tiene un genoma con una sola cadena de RNA, dividida en tres segmentos, los segmentos L y M tienen polaridad negativa, el tercer segmento, S, tiene una polaridad ambivalente. El segmento L codifica la RNA polimerasa viral, usada para la transcripción del RNAm. El segmento M codifica dos glicoproteínas Gn y Gc, así como una `proteína no estructural o de fusión (Nsm1) con Gn, dando lugar a NSm2. El segmento S codifica nucleoproteínas, complementarias a las proteínas no estructurales NSs. Cuando se ensamblan los nuevos viriones en la célula, se liberan envueltos de una bicapa lipídica. El tamaño de los viriones es de 80-100 nm, están compuestos de subunidades de heterodímeros de Gn y Gc, formando cubiertas icosaédricas de 122 capsómeros.

En las dos décadas transcurridas desde la caracterización del virus de la fiebre del valle del Rift, se ha podido desarrollar una cepa neurotrópica (cepa de Smithburn) considerablemente atenuada que se ha utilizado como vacuna en el ganado y ha demostrado inducir una potente respuesta protectora frente al virus, por desgracia también origina abortos en el ganado con relativa frecuencia y parece especialmente patógena para los caballos europeos; por ello en la actualidad se reserva sólo para controlar los brotes epidémicos.

Los candidatos vacunales para ser utilizados frente al virus de la fiebre del valle del Rift se pueden clasificar en cuatro grupos: vacunas atenuadas, inactivadas, recombinación viral y vacunas DNA.

Vacunas atenuadas. Además de la cepa de Smithburn, dos candidatos se han desarrollado demostrando mayor protección y menos virulencia en el huésped: MP12 y Clon 13. La MP12 es una cepa atenuada desarrolada de la cepa egipcia del virus ZH548, que fue asilada de un paciente humano. Se creó tras 12 pases en presencia del mutágeno 5-fluoracilo. Esta vacuna es efectiva en corderos y caballos y parece estar especialmente indicada en zonas donde la fiebre del valle del Rift es endémica, el inconveniente es que al igual que la cepa de Smitburn, puede inducir abortos en corderos.

Vacunas inactivadas. Tienen la ventaja de inducir inmunidad protectora, sin el riesgo de las vacunas atenuadas de que la actividad mutágenica revierta la patogenicidad disminuida del virus. La inactivación se realiza con formalina y como inconveniente, requieren de multiples inoculaciones para obtener respuestas protectoras adecuadas.

Partículas virus-like. Generadas por genética reversa o expresión de vectores en células eucariotas. Ofrecen la ventaja de poder expresar elementos inmunogénicos del virus sin el riesgo de la replicación del virus, las comunicaciones existentes en la actualidad parecen coincidir en que la expresión de partículas virus-like es factible en líneas celulares de mamífero y confieren protección en el modelo murino de experimentación.

Vectores virales recombinantes. Ofrecen dos ventajas potenciales sobre las vacunas convencionales. Es posible la expresión de los genes de nuestro interés sin necesidad de la infección viral, los antígenos recombinantes de nuestro interés no se expresan en los huéspedes naturales del virus, eliminando los riesgos de la infección por virus atenuados. Se han expresado Gn y Gc del virus en una vacuna DNA que inoculada al ratón le confirió inmunidad protectora. Las glicoproteínas del virus también se han incorporado a un vector viral del tipo vaccinia de Ankara.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio de Granada

REFERENCIAS

  (1)   Boshra H, Lorenzo G, Busquets N, Brun A. Rift valley fever: recent insights into pathogenesis and prevention. J Virol 2011 Jul;85(13):6098-105.

 

Nuevas vacunas terapéuticas en hepatitis B crónica

Nuevas vacunas terapéuticas en hepatitis B crónica

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El virus de la hepatitis B infecta el hígado donde puede originar una enfermedad transitoria o persistente, pudiendo originar enfermedad necroinflamatoria del hígado. La transmisión vertical desde la madre a su recién nacido, generalmente origina enfermedad persistente en el 90%; en contraste la infección adquirida en los adultos es aclarada en la mayoría de los casos y origina una inmunidad protectora de por vida. Una respuesta multiespecífica y policlonal de células T es característica de los casos que aclaran la infección; en tanto una respuesta oligoclonal se aprecia en los pacientes que desarrollan una infección crónica. Mas de 350 millones de personas están infectados crónicamente por el virus de la hepatitis B y en riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular y cirrosis hepática.

Hepatitis-B-300x239Las opciones terapéuticas actuales en la hepatitis B crónica incluyen la utilización de interferón alfa y análogos de los nucleótidos pueden controlar la replicación del virus pero rara vez consiguen su erradicación. Los primeros intentos clínicos para conseguir curación en la hepatitis B crónica combinaron interferón alfa o antivirales con la vacuna profiláctica para la hepatitis B, sin conseguir una respuesta inmunológica suficiente; esta circunstancia se relacionó con la utilización de sales de aluminio como adyuvantes, que además de inducir una respuesta celular Th2, no estimulan los linfocitos T citotóxicos. HBsAg adyuvada con MPL, QS21 o una emulsión de aceite en agua induce una respuesta de los linfocitos T específica frente al HBsAg, quedaba pues patente la idea de que partículas antigénicas del virus de la hepatitis B con los nuevos adyuvantes podían originar potentes respuestas sobre los linfocitos T y B, así como sobre las células de memoria inmunológica. P. Buschmann y cols. (1), ensayan una combinación de HBsAg y HBcAg adyuvadas con saponina. En el modelo murino de experimentación esta vacuna induce una potente respuesta de los linfocitos T y B frente a varios epitopos de HBsAg y HBcAg, demostrando que la vacuna terapéutica frente la hepatitis B crónica es factible.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Buchmann P, Dembek C, Kuklick L, J+ñger C, Tedjokusumo R, von Freyend MJ, et al. A novel therapeutic hepatitis B vaccine induces cellular and humoral immune responses and breaks tolerance in hepatitis B virus (HBV) transgenic mice. Vaccine 2013, In press.

 

 

Cepas oncolíticas del sarampión. Papel como terapia antitumoral

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A diferencia del virus nativo del sarampión, el virus de Edmonston es un virus vacunal atenuado del sarampión que ha demostrado tener propiedades oncolíticas con un excelente perfil de seguridad frente a tumores sólidos y hematológicos como cáncer de ovario, glioblastoma multiforme, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de mama, cáncer de próstata y carcinoma hepatocelular. Este efecto se describió por primera vez en 1970, al comprobarse que algunos sujetos portadores de tumores hematológicos experimentaban una regresión del tumor tras ser infectados accidentalmente con el virus vacunal del sarampión. El virus del sarampión es un virus RNA, paramixovirus, que contiene 6 genes que codifican 7 proteínas. El virus del sarampión se introduce en la célula tras la interacción de su hemaglutinina de superficie (H) con dos receptores: el CD46 que es ubicuo en todas las células de primates y la molécula activadora de linfocitos (SLAM) que se expresa primariamente en linfocitos B, T y macrófagos. A diferencia del virus salvaje que utiliza preferentemente como receptor el SLAM, el virus vacunal utiliza preferentemente el receptor CD46.

El efecto oncolítico lo consigue al promover la fusión de las células infectadas con células vecinas no infectadas. La entrada del virus del sarampión en la célula se consigue tras la unión de la glicoproteína hemaglutinina de superficie del virus con receptores de superficie conocidos: CD46 un regulador de la activación del complemento que se encuentra en todas las células nucleadas y que esta sobreexpresado en muchos tipos tumorales, el reconocimiento de este receptor por la hemaglutinina induce cambios conformacionales en la proteína de fusión (F) de la superficie del virus, que induce la fusión del virus con la membrana celular y entrada del mismo en la célula. Hoy sabemos que la especificidad del virus del sarampión para efectuar un tipo u otro de células radica en la glicoproteína H; por lo que es posible reprogramar el virus de Edmonston dirigidas al reconocimiento por la proteína H de receptores específicos de tejidos tumorales. Msaouel,P y cols. (1), describen el proceso de reprogramación del virus de Edmonston en este sentido. Sin embargo, una dificultad añadida a la consecuón del efecto oncolítico pretendido es que la mayoría de los pacientes adultos son inmunes a este virus por infección natural o por vacunación frente al sarampión, por lo que algunos autores proponen una estrategia que incluye la viroterapia y un agente inmunosupresor como ciclofodfamida (2).

 Dr. José Uberos Fernández. Hospital Clinico San Cecilio. Granada.

REFERENCIAS

   (1)   Msaouel P, Opyrchal M, Domingo ME, Galanis E. Oncolytic measles virus strains as novel anticancer agents. Expert Opin Biol Ther 2013 Jan 6

 (2)       Galanis E. Therapeutic potential of oncolytic measles virus: promises and challenges. Clin Pharmacol Ther 2010 Nov;88(5):620-5.

 

 

Antivirales en la enfermedad mano-pie-boca

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Enterovirus 71 es el agente responsable de la enfermedad mano-pie-boca de lactantes y niños. La enfermedad mano-pie-boca habitualmente se presenta como un cuadro febril leve acompañado de un rash localizado, ocasionalmente se puede acompañar de infección del sistema nervioso central de gravedad variable, desde meningitis aséptica a encefalitis. No existen en la actualidad estrategias vacunales útiles o tratamiento antivirales disponibles para la prevención o tratamiento de la infección por enterovirus 71. Enterovirus 71 es un virus RNA monocatenario, no envuelto perteneciente al género enterovirus, familia picornaviridae. El paso inicial en la replicación de un picornavirus es la formación de una única cadena poliproteica de aproximadamente 2000 aminoácidos, esta poliproteina es rápidamente procesada hacia la formación de proteínas virales maduras y funcionales.

Enterovirus 71 contiene 4 proteínas estructurales VP1 a VP4 que sirven para clasificarlo en 4 genotipos A, B, C y D. En los últimos 20 años la mayoría de los casos de enfermedad mano-pie-boca han sido ocasionados por el genotipo C que se ha subdividido en C1 – C3 y C5, con diferencias geográficas claras en cuanto a su distribución.Chang y cols. (2004), subclasifica la infección por enterovirus 71 en 4 categorías: enfermedad mano-pie-boca y herpangina, afectación del sistema nervioso central, afectación cardiopulmonar, secuelas a largo plazo. La mayoría de las infecciones por enterovirus permanecen en el estadio 1 y sólo ocasionalmente pasan a estadio 2, 3 o 4. La descripción de que enterovirus 71 puede ser causa de secuelas a largo plazo, es relativamente frecuente, en concreto se han descrito retrasos del desarrollo y alteraciones cognitivas.

Al igual que ocurrió en su dia con el desarrollo de vacunas vivas atenuadas e inactivadas frente a la polio, enterovirus 71 comienza a ser considerado un buen candidato para el desarrollo de una vacuna frente al mismo. Se han evaluado la inmunogenicidad y eficacia protectora de los viriones inactivados, vacunas DNA de VP1 y de la proteína VP1 expresada en E. coli, en todos los casos se producen anticuerpos neutralizantes, pero tan sólo la vacuna de viriones inactivados produce protección frente a las formas graves en el ratón. Con enterovirus 71 inactivado se han completado algunos ensayos clínicos demostrando que la vacuna de virus inactivados originaba mas de 600 veces el título normal de anticuerpos en adultos.

El análisis cristalino de la partícula viral nos muestra una estructura icosaédrica compuesta por las proteínas V1, V2, VP3 y VP4 que se unen para conformar la cubierta proteica del virus. De los componentes de esa cápside proteica, V1 es el responsable mayoritariamente de la patogénesis de enterovirus 71. Se ha comprobado que una mutación en VP1 (Q145E) contribuye a la plicatura del virus y acúmulo de RNA, contribuyendo a la infectividad y letalidad en el ratón. VP1 esta implicado en el reconocimiento de los receptores específicos en la superficie celular. Los receptores SCARB2 o CD36b-like2 esta implicado en la unión a enterovirus 71. La glicoproteína PSGL-1; CD162 es también un receptor funcional para la entrada y replicación de enterovirus 71 en los leucocitos. La PSGL-1 es una sialomucina de membrana que juega un papel importante en los estadios iniciales de inflamación; su región N-terminal se une específicamente a enterovirus y facilita su replicación en líneas celulares no leucocitarias. La expresión de PSGL-1 permite la entrada y replicación del enterovirus 71 en la célula, y el desarrollo de efectos citopáticos. Algunos estudios han demostrado que la infección por enterovirus 71 puede ser inhibida con la utilización de anticuerpos frente a SCARB2 de forma dosis dependiente. Una serie de derivados imidazolidinonas como el BPROZ-112 y 284 poseen una potente actividad frente a enterovirus 71 que se ha conseguido mejorar la realizar algunas modificaciones en su estructura química, como la sustitución del anillo fenoxi por un radical clorofenil, que incrementa hasta 10 veces la potencia. Otros autores han estudiado la actividad antiviral de la lactoferrina, compuesto con reconocida actividad antibacteriana en leche y secreciones de diversos mamíferos; dichos autores han podido comprobar que la lactoferrina bovina tiene una actividad antiviral hasta 10 veces mayor que la lactoferrina humana.

El RNA de interferencia (RNAi) es un gen que silencia el mecanismo postranscripcional de replicación de los poliovirus y rinovirus, que ha demostrado ser también eficaz frente al enterovirus 71, varias áreas del genoma de enterovirus 71 pueden ser blanco del RNAi. Los interferones tipo I ejercen un efecto protector directo sobre las líneas celulares infectadas con enterovirus 71. La ribavirina se ha utilizada como tratamiento de diversas infecciones por virus RNA, in vivo se ha podido comprobar que la ribavirina reduce la mortalidad y morbilidad de las infecciones por enterovirus 71 en el ratón (1).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS 

(1)   Shang L, Xu M, Yin Z. Antiviral drug discovery for the treatment of enterovirus 71 infections. Antiviral Research 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2012.12.005

 

 

Protección heteróloga con influenza aviar H1N1 y H1N2 frente a influenza aviar H5N1 muy patogénica

Protección heteróloga con influenza aviar H1N1 y H1N2 frente a influenza aviar H5N1 muy patogénica

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En el transcurso del pasado siglo se han venido produciendo pandemias de gripe coincidiendo con variaciones mayores en los antígenos del virus. En la epidemia de 1918, mal llamada “gripe española” se registró una tasa cruda de mortalidad de 218 casos por 100.000 habitantes; esa epidemia coincidió con la aparición de la variante H1N1 de influenza A. Posteriormente, en 1957 la aparición de la variante H2N2 de influenza A dio lugar a la epidemia de “gripe asiática”. Hoy se tiene la certeza de que la variante H1N1 fue en realidad una cepa aviar adaptada a humanos. Aunque existen otras variantes de gripe aviar que se han propuesto como candidatas para originar una pandemia como la H7N7 o la H9N2. Existen algunas características de la variante H5N1 de la gripe aviar que la identifican como candidata a originar una pandemia de gripe en los próximos años (1).

  • La variante H5N1 y varias sublíneas de ella derivada son endémicas en aves y altamente patogénica.
  • Las poblaciones humanas son inmunológicamente vírgenes a las variantes del virus de la gripe H5N1.
  • La mortalidad en humanos por H5N1 esta cercana al 50%.

cladosSe ha demostrado la posibilidad de transmisión desde las aves a humanos, aunque la transmisión por el momento entre humanos es poco eficiente.

El factor de riesgo de mas peso reconocido en la actualidad es el contacto estrecho con aves. Esta demostrado que el virus de la gripe H5N1 puede afectar también a otros mamíferos como perros o gatos. El periodo de incubación es de 2 a 5 días. En el momento actual el desarrollo de una epidemia por H5N1 supone que el virus ha mutado y se ha hecho mas infectivo entre humanos que las variantes actuales. La sustitución de aminoácidos en la proteína básica 2 polimerasa (OB2) se ha relacionado con la adaptación del virus a mamíferos, replicación en el ratón a las temperaturas habituales en el tracto respiratorio. Las células diana para replicación del virus H5N1 son los macrófagos y los neumocitos tipo 2 de los alveolos, Se ha sugerido que la replicación del virus en células del aparato gastrointestinal es posible.

Los hallazgos anatomopatológicos tras la infección por H5N1 incluyen lesión alveolar difuso con formación de membrana hialina, infiltrados lifoplasmocitarios intersticiales, bronquiolitis con metaplasia escamosa y congestión pulmonar con grados variables de hemorragia.

La mortalidad por H5N1 observada hasta el momento es mayor e personas de 10 a 19 años de edad y algo inferior en personas mayores de 50 años lo que se ha querido ver como a existencia de cierta inmunidad cruzada con contactos anteriores de virus de la gripe inmunológicamente próximos. I. Leroux-Roels, y cols. (2); han podido demostrar la inmunogenicidad cruzada entre diferentes clados del virus de la gipe H5N1 filogenéticamente próximos. Así, la vacunación frente a la cepa de clado 1: A/vietnam/1194/2004 confire inmunidad frente a otras cepas de los clados 2.2 (A/turkey/Turkey/1/2005) y 2.3 (A/Anhui/1/2005).

La determinación de laboratorio de gripe por H5N1 se hace con técnicas de PCR, estas técnicas pueden dar el diagnóstico en 4 horas y permiten determinar si el virus ha sufrido alguna variación genética mayor.

El desarrollo tradicional de vacunas frente a la gripe requiere el cultivo del virus en huevos embrionados. La inoculación de los huevos con H5N1 origina la muerte de los embriones de pollo antes de que se alcance un crecimiento viral adecuado. Por este motivo, el desarrollo de una estrategia adecuada de cultivo del virus requiere conseguir cepas menos virulentas de H5N1.

Este objetivo se a conseguido eliminando de la secuencia de hemaglutinina un aminoácido polibásico, seguido de la inserción de esta hemaglutinina modificada en la cepa no patógena A/PR8/34; de esta forma se pretende que el virus crezca en huevos embrionados y exprese la hemaglutinina H5. La capacidad de producción mundial de hemaglutinina por los diferentes laboratorios de vacuna trivalente de la gripe es en la actualidad de 400 millones de dosis al año, capacidad ridícula si se estima la posibilidad de producir vacuna ante una hipotética pandemia de gripe que afectaría a una población de 6.5 billones de personas. Se ha ensayado la inmunogenicidad y seguridad de diferentes dosis de hemaglutinina; el objetivo es conseguir una vacuna inmunógena utilizando la mínima cantidad de hemaglutinina, para ello se han ensayado otros adyuvantes diferentes al hidróxido de aluminio como el MF59 y el AS03, que son diversas suspensiones de aceite en agua y que potencian la respuesta inmunológica frente a H5N1. Las vacunas que han solicitado licencia ante la Agencia Europea del Medicamento, como ‘Prepandrix’ con  indicación de vacunación en situación de pre-pandemia, incorporan tan sólo 3.8 mcg de hemaglutinina frente a H5N1.

Los virus de la influenza A pueden infectar a una gran variedad de especies animales incluyendo, pájaros, cerdos y humanos. La influenza aviar, altamente patogénica continua ocasionando grandes pérdidas económicas en diversos países a través de sus serotipos H5N2 y H7N3 en Norteamérica y con el H5N1 en Asia, África y Europa. H5N1 es zoonótica y puede ocasionar enfermedad grave en humano o incluso la muerte, considerándose el candidato mas probable de la próxima pandemia de gripe. La demostración de que H5N1 a través de varias mutaciones genéticas puede transmitirse entre hurones, ha disparado las alarmas en este sentido. El reservorio para el H5N1 son las aves salvajes donde circula la hemaglutinina H1 a H17 (recientemente se ha descubierto un Influenza A H17 en murciélagos) y neuraminidasa (N1 a N9). En aves, el virus influenza con baja patogenicidad (LPAI) se replica pero no origina enfermedad grave; sin embargo el virus de influenza aviar altamente patogénico puede evolucionar desde los subtipos H5 y H7 y originar virus con alta patogenicidad (HPAI). Cnfon y cols. (3), observan que las aves expuestas a cepas LPAI de influenza (H1N1 o H1N2) desarrollan formas menos graves tras ser infectadas con cepas HPAI (H5N1). La inhibición del virus se realiza en ausencia de anticuerpos neutralizantes específicos, lo que indicaría que otros anticuerpos diferentes a los neutralizantes. Los anticuerpos frente a neuraminidasa previenen la liberación de nuevas partículas virales. Teóricamente las aves preinfectadas con influenza H1N1, podrían ver restringida la replicación de influenza H5N1, en virtud de los anticuerpos anti H1 circulantes. La mortalidad en aves infectadas con H5N1 es próxima al 100%. Cnfon y cols. (3), han demostrado que es posible una inmunidad protectora en aves en ausencia de anticuerpos específicos neutralizantes.

Dr. José Uberos Fernández

Servicio de Pediatría, Hospital Clínico San Cecilio.

REFERENCIAS

  (1)   bdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, Gao Z, Hayden FG, Nguyen DH, de J, et al. Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans. N Engl J Med 2008 Jan 17;358(3):261-73.

  (2)   Leroux-Roels I, Bernhard R, Gerard P, Drame M, Hanon E, Leroux-Roels G. Broad Clade 2 cross-reactive immunity induced by an adjuvanted clade 1 rH5N1 pandemic influenza vaccine. PLoS ONE 2008;3(2):e1665.

  (3)   Nfon C, Berhane Y, Pasick J, Embury-Hyatt C, Kobinger G, Kobasa D, et al. Prior Infection of Chickens with H1N1 or H1N2 Avian Influenza Elicits Partial Heterologous Protection against Highly Pathogenic H5N1. PLoS ONE 2012;7(12):e51933.

 

Sistema inmunitario en mucosas y estrategias para las vacunas mucosas

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La inmunización oral es considerada la estrategia ideal de inmunización, debido a la posibilidad de inducir protección local a nivel de mucosas, que generalmente son punto de entrada de patógenos en el organismo. La primera de las vacunas orales introducidas se desarrolló en la década de los 60, con la vacuna frente a la poliomielitis por Sabin. Otro representante de las vacunas orales, es la vacuna Dukoral® frente al cólera, que incluye células muertas de Vibrio cholerae y subunidades B de la toxina colérica obtenidas por recombinación genética. Esta vacuna es efectiva tanto induciendo IgA secretoria frente al lipopolisacárido de V. cholerae como frente a la subunidad B de la toxina, disparando la sensibilización de células B y T de memoria tanto a nivel mucoso como sistémico. 

Aunque nadie discute en la actualidad los beneficios de las vacunas mucosas, son pocas las vacunas desarrolladas para esta vía en la actualidad. Ello se debe a una ineficiente liberación de los antígenos desde el epitelio a los linfocitos asociados a la mucosa y la tendencia del sistema inmune de las mucosas a inducir tolerancia.

Las superficies mucosas del organismo comprenden 400 m2 del total de la superficie corporal del organismo humano, estas áreas  mucosas mantienen su integridad a través de la acción coordinada de la flora microbiana, propiedades físicas de barrera de la mucosa y sistema inmunológico. Según sus características, las superficies mucosas se pueden clasificar en superficies mucosas tipo I, aquellas que se encuentran en el intestino, aparato respiratorio y sistema genital femenino en su porción mas superior; y las superficies mucosas tipo II que se encuentran en el ojo, boca y sistema genital femenino inferior. Las superficies mucosas tipo I están formadas por un epitelio columnar simple, donde la IgA es la principal inmunoglobulina presente. Las superficies mucosas tipo II están compuestas por capas de epitelio escamoso estratificado, donde la inmunoglobulina mas prevalente es la IgG. El epitelio gastrointestinal es, sin lugar a dudas, la superficie mucosa mejor conocida, contiene 5 líneas celulares: células de Goblet, células de Paneth, células M, enterocitos y linfocitos intraepiteliales. Las células de Goblet son células epiteliales especializadas que segregan mucina para separar las células epiteliales. La función de las células de Goblet, esta determinada por las características de las mucinas que secreta. El papel del moco como un inmunoregulador fue demostrado en el modelo murino, los ratones con mutación en el gen MUC2 desarrollan enfermedad inflamatoria intestinal en la porción distal de los intestinos; sin duda el hallazgo mas sorprendente a este respecto, fue la constatación de que la expresión del gen MUC2 se regulaba por la presencia de ácidos grasos de cadena corta que son un producto final de la fermentación bacteriana, sugiriendo la existencia de una estrecha relación entre microbiota y epitelio mucoso del huésped. Las células de Paneth son células secretoras epiteliales especializadas que contienen gránulos con diversas proteínas con actividad antimicrobiana (defensinas, lectinas tipo C, lisozima C y fosfolípidos 2 esterasa eficaces en la inhibición de bacterias gram positivas y gram negativas). Los enterocitos que funcionan como barrera epitelial, también inhiben la diferenciación de las células inmunológicas Th1 y modulan la inducción de tolerancia por las células dendríticas. Las células M son células epiteliales especializadas en el transporte de antígenos desde la luz intestinal, se localizan en los folículos, asociadas a las placas de Peyer. Se acepta que tanto enterocitos como células M se originan de un precursor común localizado en las células de las criptas; sin embargo, no están claros los factores que determinan  la diferenciación a un tipo u otro celular. El compartimento mucoso inmune comprende dos tipos de estructuras: folículos linfoides asociados a mucosas (MALT) inductores y efectores.

Los adyuvantes, especialmente en las vacunas orales, pueden apoyar la inducción de respuestas inmunes antígeno-específicas en microambientes tolerogénicos. Por tanto, el uso de adyuvantes que esta estrechamente relacionado con la inducción de células B de memoria de alta afinidad es un elemento fundamental en el desarrollo de vacunas mucosas (1).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 

REFERENCIAS

  (1)   Kim SH, Lee KY, Jang YS. Mucosal Immune System and M Cell-targeting Strategies for Oral Mucosal Vaccination. Immune Netw 2012 Oct;12(5):165-75.

 

Vacunas frente a citomegalovirus

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El desarrollo de una vacuna efectiva frente a citomegalovirus ha encontrado unas dificultades mayores que otras vacunas frente como rubeola, sarampión o polio. Una de las razones de esta circunstancia es que citomegalovirus expresa un amplio espectro de factores que le permiten evadir la respuesta inmune. Los avances en el desarrollo de una vacuna eficaz también se han visto dificultados por la inexistencia de un modelo animal para la infección por citomegalovirus. A pesar de estos inconvenientes, el conocimiento de la biología de la infección por citomegalovirus y la historia natural de la enfermedad, han permitido identificar varios antígenos que pueden ser útiles en el desarrollo experimental de  una vacuna.

Citomegalocirus es una infección ubicua presente en todas las poblaciones del mundo. La tasa de infección varia dependiendo de la edad, raza, etnia, edad y estatus socioeconómico. Pudiendo variar entre 45 – 100% en mujeres en edad reproductiva. En sujetos inmunocompetentes la infección es típicamente subclínica, y datos recientes sugieren que la infección persistente por citomegalovirus se asocia a una esperanza de vida disminuida (1). Citomegalovirus causa enfermedad en recién nacidos infectados congénitamente y en receptores de trasplantes de órganos sólidos y hematopoyéticos (2).

Citomegalovirus difunde de persona a persona fundamentalmente a través de los fluidos corporales. La infección comienza en las mucosas y posteriormente se extiende a diversos órganos y tejidos. Las partículas vitales infectivas persisten largos periodos de tiempo en saliva, orina, sangre y leche materna. Tras un periodo prolongado de infección persistente, el virus entre en un estado de latencia en las células hematopoyéticas, activándose en las etapas de intenso estrés y pasando a una fase de actividad. La inmunidad prexistente frente a citomegalovirus parece ser sólo parcialmente protectora frente a la reinfección. Puesto que la reinfección de sujetos seropositivos es habitual y que aproximadamente la mitad de todos recién nacidos infectados congénitamente son hijos de madre seropositivas. Sin embargo, la utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune en la prevención de la enfermedad, sugiere que la inmunidad humoral es útil en la protección frente a la infección por citomegalovirus.

Citomegalovirus es el prototipo de los betaherpesvirus humanos. Una característica de los herpesvirus es su especificidad de especie, consiguientemente citomegalovirus humano no puede infectar otras especies animales distintas al hombre. Recientemente citomegalovirus del mono Rhesus se ha establecido como un modelo muy próximo al citomegalovirus humano, por lo que de su estudio se pueden derivar conclusiones útiles a la infección del hombre. Citomegalovirus humano es un virus DNA de 200-300 nm de diámetro que contiene 235 kb y expresa mas de 165 genes. Las dos estructuras de mayor interés para el desarrollo de una vacuna son la envoltura y el tegumento. La envoltura contiene glicoproteínas que evaden el efecto neutralizante de los anticuerpos. El tegumento contiene abundantes proteínas fosforiladas que evaden  la inmunidad celular. La espectrometría de masa del virus muestra que la envoltura contiene al menos 19 proteínas. El tegumento que es único para los herpesvirus es fácilmente visualizado entre las capas de la capside del icosaedro del citomegalovirus y la envoltura. El tegumento contiene entre 14 a 70 proteínas virales, así como RNAm celular y viral enpaquetado en proporción a la concentración de partículas virales en la célula. La proteína del tegumento pp65, codificada por el gen UL83 es la proteína mas abundante del citomegalovirus maduro y esta presente en grandes cantidades en el citoplasma y núcleo de las células infectadas durante los estadios finales de replicación viral. Pp65 es una serina/treonina kinasa autofosforilada. Una delección en el gen UL83 puede originar bajas tasas de replicación y baja infectividad. Después de la fusión de la envoltura del virus con la membrana celular, la proteína pp65 se transloca al núcleo de la célula infectada, donde contribuye a una transcripción eficiente de los promotores del virus e inhibe los genes que inducen la expresión de interferón.

La investigación en vacunas con citomegalovirus se inicia en la década de los 70, donde se ensayan cepas atenuadas tras cultivo en fibroblastos. Aunque estas vacunas eran inmunógenas, tenían escasa eficacia clínica en la prevención de la enfermedad natural en la población general, sin embargo la vacuna de Towne era moderadamente eficaz en colectivos de riesgo como trasplantados renales o receptores seronegativos de trasplantes, en estas poblaciones no se evitaba la infección pero se evitaba el desarrollo de una infección grave. La primera vacuna recombinante frente a citomegalovirus (ALVAC) utiliza el vector canarypox para vehiculizar genes pp65 y gB de la cepa Towne. Ambas vacunas se mostraron poco inmunógenas. La tercera generación de los candidatos a vacuna frente a citomegalovirus están actualmente en fase de ensayo clínico, algunas de ellas se desarrollan a continuación (1):

Subunidades gB adyuvadas con MF59. El MF59 es una emulsión de escualeno en agua. El antígeno gB contiene las cadenas N-terminal de 676 aminoácidos y C-terminal de 131 aminoácidos de Towne gB. La vacuna gB/MF59 es bien tolerada, con poca reactogenicidad. Se ensayan 30,50 y 100 mcg de gB en dos regímenes de vacunación 0, 1, 2, 4 o 6 meses. Seis meses después de la inmunización final el título de anticuerpos neutralizantes era un 25% mayor que los sujetos control. El primer ensayo clínico en mujeres seronegativas de 14 a 40 años utiliza 20 mcg de gB adyubado con 13.25 mcg de MF59 en pauta 0, 1 y 6 meses. En el grupo vacunado se documentan 18 infecciones por citomegalovirus frente a 31 del grupo que recibe placebo. 42 meses después de la vacuna la eficacia de la vacuna se estima en el 50%.

Vacuna DNA expresando gB y pp65. Los candidatos a estas vacunas son plásmidos que expresan gB y pp65. La codificación de gB esta truncada en los primeros 713 aminoácidos del dominio extracelular de gB. La pp65 incluye la molécula completa con el sitio con actividad kinasa inactivado. La respuesta a la vacuna fue determinada in vitro por la respuesta de interferón. La vacuna se mostró poco inmunógena.

Alfavirus expresando gB, pp65 –  IE1. La tercera vacuna que esta en fase desarrollo clínico utiliza dos partículas de alfavirus que expresan la cadena de gB truncada en el aminoácidos 162 o la proteína de fusión pp65. La proteína gB incluida en esta vacuna tiene un cambio no intencionado en el aminoácido 156 que pasa de isoleucina a valina. La vacuna se estudio en un ensayo en fase I. Se administran tres dosis a los 0, 2 y 6 meses. La respuesta de anticuerpos neutralizantes se midió in vitro mediante la infección con la cepa Towne de fibroblastos de pulmón. A las cuatro semanas de la vacunación el 93% de los sujetos tenían anticuerpos neutralizantes. A los 6 meses de la tercera dosis el 75% de los que recibían dosis altas de vacuna y el 53% de los que recibían dosis bajas tenían buenos niveles de aticuerpos neutralizantes.

Vacuna peptídica de pp65. El cuarto tipo de vacuna que recientemente ha completado sus ensayos de fase I  utiliza un epitopo de pp65405-503, se ensayó la presencia o no del adyuvante CpG; aunque los efectos adversos fueron considerablemente mayores entre los voluntarios que recibieron la vacuna adyuvada. La respuesta inmunológica generada con esta vacuna ha sido poco satisfactoria.

La conclusión mas importante que se puede extraer de los cuatro candidatos a vacuna frente a citomegalovirus, es que la vacuna es factible y que la vacuna gB/MF59 induce niveles de anticuerpos neutralizantes satisfactorios. Además debe considerarse una vacuna que induzca tanto una buena respuesta humoral como celular. En el caso de la vacuna gB/MF59 es fundamental incrementar la duración de la respuesta inmune.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Lilja AE, Mason PW. The next generation recombinant human cytomegalovirus vaccine candidates – Beyond gB. Vaccine 2012 Nov 19;30(49):6980-90.

  (2)   Sampedro Martínez A, Aliaga Martínez L, Mazuelas Teatino P, Rodríguez-Granger J. Diagnostico de infeccón congénita. Enf Infec Microbiol Clin 2011;29, Supplement 5(0):15-20.

Agonistas Toll-Like en el tratamiento del cáncer

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Los receptores Toll-like (TLRs) (1) son el patrón de reconocimiento de receptores mejor conocido por su capacidad de activar el sistema de inmunidad innata en respuesta a componentes microbianos fijos como son los lipopolisacaridos o la doble cadena de RNA. Las evidenicas acumuladas indican que la función de los TLRs no se limita sólo al reconocimiento de patógenos. Los TLRs participan en la regeneración de tejidos y en la respuesta inmune adaptativa contra el cáncer. En particular la señalización TLR se requiere para un procesamiento eficiente y reconocimiento de antígenos asociados al tumor por las células dendríticas. Por ello los TLRs constituyen blancos terapéuticos óptimos para la activación e intensificación de la respuesta inmune antitumoral. En línea con esta obsevación, la toxina de Coley (un lisado de células muertas de Streptococus pyogenes y Serratia marcenscens) y la BCG (Bacilo de Calmette-Guerin) se ha  asociado con consistentes respuestas anticancerosas al potenciar la señalización TLR2 y TLR4. A día de hoy, además e la BCG, un agonista de los receptores TLR (imiquimod) se ha aprobado por la FDA como uso terapéutico en los pacientes con cáncer.

El gen Toll se describió por primera vez en 1985 como un controlador de la polaridad dorsoventral en el embrión de Drosophila melanogaster. En 1996 Jules Hoffmann describe el papel de Toll en la respuesta de Drosophila melanogaster a la infección fúngica, estos descubrimientos le abren la puerta del Nobel que se le otorga en 2011 conjuntamente con Bruce Beutler . En 1991, Gay y Keyth describen la homología entre las colas intracelulares de Toll y los receptores humanos de la interleukina 1 (IL1). En 1997 otro miembro de los receptores Toll Like, el TLR4 demuestra controlar la expresión de genes relacionados con la inmunidad innata. Un año mas tarde se demuestra que TLR2 y TLR4 median la activación de la inmunidad innata en respuesta a los lipopolisacáridos de las bacterias. Hasta es fecha 13 diferentes TLR ya habían sido caracterizados, 10 de ellos en humanos, y miembros de la familia de los receptores TLR se identifican en especies evolutivamente muy alejadas de los mamíferos.

Los receptores Toll-Like son proteinas de membrana que carecen de actividad enzimática pero que pueden reconocer y unirse con patrones moleculares asociados a microbios (MAMP)  como lipopolisacáridos y otros componentes de la pared bacteriana o la doble cadena RNA de algunos virus. Los TLR operan como homo o heterodímeros por fuera de la membrana celular; los TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR10 se unen a MAMP proteolipídico de las bacterias, TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 detectan ácidos nucleicos de las bacterias. El TLR10 se localiza junto con el TLR2 en los fagosomas y posee avidez por los lopopeptidos acilados. El TLR11 a TLR13 no se codifican en el genoma humano. En el ratón se expresan en el sistema nervioso central y parecen activarse en respuesta a la cisticercosis. El TLR11 se expresa en el retículo endoplámico y reconoce una proteína expresada por Toxoplasma gondii. Los ligandos específicos para TLR12 permanecen desconocidos.

Los TLR2 y TLR4 son capaces además de reconocer patrones moleculares asociados con lesión. Esos productos, proteínas relacionadas con shock caliente (HSP60 y HSP70), proteínas no histonas unidas a la cromatina (HMGB1), ácido úrico, proteína A del surfactante son producidas en mayor o menor proporción por las células cancerosas. Su unión a los receptores de reconocimiento de patrones moleculares en la superficie de las células dendríticas estimula una respuesta inmune tumor específica. En este contexto TLR4 se une tanto a HSP70 y HMGB1 aumentando el procesamiento de estos antígenos tumorales por las células dendríticas y su presentación a las células T. En línea con esta observación los polimorfosmos de TLR4 o su pérdida de función influye negativamente en la respuesta terapéutica de los pacientes con cáncer de mama a la radioterapia o a las antraciclinas.

El monofosforil lípido A, un derivado lipopolisacaridico de Salmonella Minnesota es un potente agonista del eje de señalización TLR4-TICAM1 que ha sido aprobado por la FDA para uso en humanos como adyuvante de la vacuna Cervarix.

Tanto el TLR2 como TLR4 son predominantemente expresados en la superficie de los monocitos, macrófagos y células dendríticas. Con la ayuda del CD36 homodimérico, el TLR2 reconoce productos de las bacterias Gram positivas, incluyendo el ácido lipoteicoico. El TLR2 puede formar heterodimeros con TLR1 o TLR6 y adquirir la capacidad de unirse a lipopeptidos triacilados. Contrariamente al TLR2 el TLR4 reconoce componentes de las bacterias Gram negativas, principalmente el ácido micólico y peptidoglicanos.

En la década de 1960, se especuló con las propiedades anticancerosas de los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos, que como ya se ha descrito son el ligando natural de los TLR2 y TLR4. Algunos de esos estudios llegaron a establecer que bajas dosis de LPS junto con la administración de antiinflamatorios no esteroideos eran seguras y determinanban un aumento de los niveles circulantes de FNT? e IL-1.

El CRX-527, una forma hidrosoluble difosforilada y triacilada de lípido A, purificada de E. coli, actúa como un agonista de los TLR2 y TLR4, exacerbando la eficacia de la ciclofosfamida frente al melanoma B16 del ratón y ejerciendo un efecto radiosensibilizador in vivo.

TLR3 es un TLR endosómico primariamente expresado en las células B, células dendríticas mieloides y células epiteliales y endoteliales. A un pH ácido, como el que existe en el interior del endosoma, El TLR3 se une a moléculas de RNA de doble cadena. TLR7 y TLR8 se expresan en la membrana endosómica de monocitos y macrófagos, células dendríticas plamocitoides y mastocitos del epitelio bronquial. TLR7 y TLR8 se unen al RNA de cadena simple con alto contenido en uridina y guanosina que revela un origen viral. La estimulación de TLR7 se ha asociado con la inducción de tolerancia. Resiquimod posee un potente efecto inmunoestimulador tanto in vitro como in vivo como agonista TLR7/TLR8. El TLR9 se localiza en el compartimiento endosómico de linfocitos B, monocitos, macrófagos y células dendríticas plasmacitoides. El principal ligando de TLR9 es el DNA viral o bacteriano que se diferencia del DNA de mamífero por su alto contenido en CpG dinucleotido no metilado.

Gran cantidad de datos preclínicos y clínicos demuestran que los TLRs agonistas eercen un potente efecto inmunoestimulador in vivo. El desarrollo de muchos de estos agonistas TLR, se ha frenado tras la observación de ausencia de eficacia en ensayos clínicos Fase III.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

   (1)   Galluzzi L, Vacchelli E, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Sautes-Fridman C, et al. Trial Watch: Experimental Toll-like receptor agonists for cancer therapy. Oncoimmunology 2012 Aug 1;1(5):699-716.

Nichos alimentarios en el cuerpo humano: Teoría ecológica de la dinámica de infecciones

Nichos alimentarios en el cuerpo humano: Teoría ecológica de la dinámica de infecciones

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La dinámica de las infecciones en el huésped es un punto clave para conocer la evolución de las infecciones y la respuesta a antibióticos y vacunas. El futuro de la lucha contra las enfermedades infecciosas se ve amenazado por la creciente respuesta evolutiva de los patógenos a los antibióticos, terapias antivirales y vacunas. Algunas vacunas dan la oportunidad al patógeno de evolucionar, desarrollando los aspectos que no se contemplan en la vacuna, como puede ocurrir en el desarrollo de serotipos no vacunales tras la inclusión de la vacuna heptavalente del neumococo. Estos retos han llevado a algunos investigadores (1), a considerar nuevos enfoques que se mueven mas allá de la dinámica clásica de las infecciones, como los estudios de cinética de infecciones que consideran las células inmunes como sistemas dinámicos, pudiendo utilizarse para conocer virulencia y persistencia. Estas teorías utilizan el modelo de las tramas alimentarias que simplifican la relación entre un patógeno y su huésped a aspectos básicos como son la relación de predación y relación de varios sistemas vivos por un mismo sustrato energético. Bajo esta perspectiva un patógeno establece una relación de competición por un sustrato energético con las células del huésped que se ven privadas de energía con el consiguiente desarrollo de enfermedad. Aunque cada vez se reconoce mas la necesidad de conocer las interacciones ecológicas en el huésped, este tipo de estudios no son frecuentes. La analogía puede establecerse al considerar el cuerpo humano como un entorno ecológico en el cual patógenos, recursos del huésped e inmunidad, interactúan. Los autores han observado que pequeñas variaciones en el entorno del huésped pueden suponer grandes modificaciones en la carga de enfermedad; así alteraciones en las condiciones del entorno del huésped como el tabaco pueden suponer un cambio desde la predominancia de cepas no virulentas a cepas virulentas. La estrategia parasítica es fundamentalmente una estrategia de consumo, con flujos de energía y consumo de biomasa desde el huésped hacia el patógeno. El papel del sistema inmune es romper la unión entre el patógeno y el huésped y en consecuencia parar la pérdida de energía.

Los resultados expuestos en su trabajo por CL Murall y cols. (1) sugieren que incluso leves cambios en el comportamiento que pueden alterar el cuerpo humano (por ejemplo ganancia de peso, fumar) pueden cambiar las condiciones ambientales de manera que se podría permitir que una cepa virulenta predominase en un momento dado y remplazase a las cepas menos virulentas. Esta visión, permite también arrojar  nueva luz en el control de la enfermedad, y resaltar la importancia de los estudios empíricos longitudinales definiendo diferentes gradientes en las variables de estudio en el huésped.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

 (1)   Murall CL, McCann KS, Bauch CT. Food webs in the human body: linking ecological theory to viral dynamics. PLoS ONE 2012;7(11):e48812.

Vacunación frente a tosferina en adultos

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La tosferina esta incrementando en las últimas décadas su incidencia en adultos, con picos de incidencia cada 3-4 años, y unos niveles de morbilidad y mortalidad inaceptablemente altos, a pesar de la vacunación en los primeros años de vida. Diversos estudios, han notificado que el 86% de los casos en 2007 y el 25% en 2009, eran mayores de 25 años. De los casos comunicados en adultos, el 3.5-5.7% de los mayores de 20 años requieren hospitalización. Con una estancia media de 6.3 días en el rango de edad de 10 a 50 años y 8.7 días en mayores de 50 años. Una revisión reciente (1) resume la epidemiologia y las últimas tendencias de la tosferina en mayores de 65 años, así como las estrategias preventivas sobre la base de la vacunación. Los autores identifican actitudes en relación a la vacunación y lo que este colectivo de edad conoce sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna frente a la tosferina. En los países desarrollados donde los sistemas de registro de tosferina están implantados, existen pocos datos sobre los casos en adultos. En los últimos años con la mejoría de los métodos diagnósticos han aumentado el número de registros de tosferina.

Las últimas evidencias muestran que aunque la infección por tosferina ocurre tanto en la población adulta de mayor edad como en los lactantes de menor edad. Los estudios de que se disponen parecen indicar que los niveles de anticuerpos frente a tosferina declinan a los 5-10 años de recibir la última vacuna y se considera que la revacunación con dTpa es segura e inmunógena en adultos. Un ensayo clínico comparó la reactogenicidad e inmunogenicidad de la vacuna combinada dTpa con la vacuna monovalente acelular frente tosferina, comprobando que no existen diferencias en los signos y síntomas de quienes reciben una u otra vacuna con una seroconversión frente a tosferina >97% para los dos tipos de vacunas. La Unión Europea ha reconocido la necesidad de realizar intervenciones en preventivas por encima de 60 años y recomienda la vacunación de rutina frente a tosferina cada 10 años.

 REFERENCIAS

    1.   Ridda I, Yin JK, King C, Raina MacIntyre C, McIntyre P. The importance of pertussis in older adults: A growing case for reviewing vaccination strategy in the elderly. Vaccine 2012 Nov 6;30(48):6745-52.

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