Vacunación para el virus de Epstein Barr

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El virus de Epstein Barr es responsable de al menos el 90% de los casos de mononucleosis infecciosa en los países desarrollados, seguido en frecuencia por el citomegalovirus. El virus de Epstein Barr se adquiere por vía nasofaríngea a través de secreciones infectadas. El virus se dirige inicialmente hacia células epiteliales de nasofaringe y linfocitos B. En estadios precoces de la vida la infección puede ser asintomática, o presentarse con síntomas inespecíficos, en periodos posteriores o adultos la infección aguda cursa como mononucleosis infecciosa, con fiebre, faringitis y linfadenopatías. Aunque la mayoría de los casos de mononucleosis infecciosa son autolimitados y se resuelven en periodos inferiores a1 mes, al menos el 10% de los casos presentan fatiga que puede persistir 6 o mas meses. Aproximadamente el 1% de las infecciones por Epstein Barr pueden presentar complicaciones graves como encefalitis, hepatitis, anemia hemolítica o trombopenia. Pero además el virus de Epstein Barr se ha asociado con la aparición de algunos cánceres, como el carcinoma gástrico, carcinoma nasofaríngeo y linfoma de Hodgkin. El riesgo de desarrollar una linfoma de Hodgkin es máximo a los 4 años después de padecer una mononucleosis infecciosa, a partir de ahí disminuye hasta alcanzar riesgos similares a los de la población general a los 10 años. En población inmunodeprimida, el virus de Epstein Barr se ha asociado con el desarrollo de tumores como el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin.

El virus de Epstein Barr presenta una alta especificidad entre especies y sólo afecta a humanos. Los monos Rhesus son naturalmente infectados por un linfocriptovirus muy similar al virus de Epstein Barr con gran homología entre genes. Al igual que ocurre en humanos el virus puede permanecer latente durante largos periodos de tiempo en animales infectados y en inmunocomprometidos puede desarrollar cánceres. Un reciente estudio compara tres diferentes vacunas para ese animal: un antígeno soluble gp350 (presente también en el virus de Epstein Barr), una partículo virus-like que expresa gp350 y una combinación de las partículas virus-like con gp350 y las proteínas EBNA-3A y EBNA-3B. En este ensayo la vacunación con gp350 soluble resultó mejor con menores niveles de DNA viral en sangre de los animales infectados. En humanos se han desarrollado muy pocos ensayos clínicos para evaluar vacunas frente al virus de Epstein Barr. Tan sólo un ensayo clínico en fase II se ha desarrollado para comparar en 181 adultos seronegativos la vacunación con gp350 soluble adyuvada con aluminio y MPL-A o placebo. Este ensayo observa una reducción del 78% en la tasa de mononucleosis infecciosa pero sin diferencias en la tasa de infección. De modo teórico una vacuna para la mononucleosis infecciosa podría daministrase durante la preadolescencia con la vacuna del papilomavirus; sin embargo, una vacuna con la que pretendiésemos evitar los tumores relacionados con el virus de Epstein Barr tendría que administrarse de forma mas precoz en la infancia.

La proteína gp350 parece ser un inmunógeno útil en una vacuna frente a la mononucleosis infecciosa, pero se desconoce en el momento actual si una vacuna que incorpore otros antígenos del virus de Epstein Barr podría ser mas efectiva para prevenir la mononucleosis infecciosa y la infección por el virus. El virus de Epstein Barr codifica otras glicoproteínas que el virus utiliza para neutralizar anticuerpos, asi como otras proteínas que son receptores para linfocitos CD4 y CD8. No esta claro que combinación de proteínas podría ser mas útil en el desarrollo de una vacuna que pretendiese evitar los tumores asociados al virus de Epstein Barr. Los candidatos podrían ser proteínas del virus de Epstein Barr expresadas en esos tumores, como las proteínas de membrana LMP1 y LMP2 o los antígenos nucleares 1, 2 y 3.

El Instituto Nacional de Salud (1), propone una serie de recomendaciones para el desarrollo de una vacuna frente al virus de Epstein Barr:

  •          Se deben desarrollar estudios epidemiológicos para determinar el coste-beneficio de una vacuna profiláctica frente a la mononucleosis infeccioso, para ello es preciso conocer mejor la carga de mononucleosis infecciosa en los países desarrollados y el coste asociado al proceso.
  •          Es preciso desarrollar un estudios en fase III para determinar si el antígeno gp350 (sin adicionar otras proteínas virales) es seguro y si definitivamente reduce la tasa de mononucleosis de la población. Estos estudios podrían servir para evaluar en un seguimiento a largo plazo los niveles de DNA de Epstein Barr en sangre de los participantes. Algunos estudios han relacionado niveles de DNA mas altos en pacientes con formas mas graves de mononucleosis infecciosa.
  •          Hace falta mas información para encontrar marcadores surrogados que permitan evaluar el riesgo de desarrollo  tumores relacionados con el virus de Epstein Barr.

REFERENCIAS

  (1)   Cohen JI, Mocarski ES, Raab-Traub N, Corey L, Nabel GJ. The need and challenges for development of an Epstein-Barr virus vaccine. Vaccine 2013 Apr 18;31, Supplement 2(0):B194-B196.

 

Vacunación para la esquistosomiasis urinaria

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Después de la malaria la esquistosomiasis es la segunda infección parasitaria mas frecuente, responsable de mas 300.000 fallecimientos al año y que origina problemas de salud pública en algunos países desarrollados, relacionados en su mayoría con su importación desde los países endémicos para esquistosomiasis. La mortalidad y morbilidad por Schistosoma haematobium se relaciona con el depósito de sus huevos en los tejidos del sistema genital y urinario. Desde hace mas de 20 años la intervención mas efectiva para el control de la infección continua siendo la quimioprofilaxis con praziquantel. En áreas endémicas la reinfección después de tratamiento con praziquantel es frecuente. Aunque, no existen en el momento actual evidencias de la existencia de cepas resistentes a praziquantel, se se ha comunicado una disminución de la susceptibilidad al medicamento. Todo ello, indica la necesidad de plantear enfoques mas específicos y a largo plazo frente a la esquistosomiasis. El desarrollo de una vacuna parece una estrategia adecuada y factible. Aunque se han propuesto diversos candidatos vacunales, el antígeno de 28 kDa glutatión-S-transferasa (28GST) ha sido bien caracterizado y la inmunización con este antígeno de diversos animales de laboratorio ha originado una considerable disminución de la fecundidad del parásito, a la vez que ha demostrado su seguridad. Algunos estudios han mostrado que la resistencia a la reinfección se asocia con la presencia de anticuerpos frente a 28GST, capaces de inhibir la actividad enzimática GST del parásito. Otros estudios han demostrado el papel de la inmunidad anti-esquistosoma de la respuesta Th2.

 G. Riveau y cols. (1), publican un ensayo clínico fase I para estudiar la seguridad y tolerabilidad de la vacuna con 28GST recombinante, adyuvada en hidróxido de aluminio (rSh28GST) en humanos. Los autores reclutan una población adulta, aunque parece claro que la población ideal para esta vacuna seria una población escolar. Consideraciones de tipo ético parecen indicar realizar un primer ensayo en adultos. En su manuscrito los autores demuestran la seguridad y tolerabilidad de la vacuna recombinante (sSh28GST) adyuvada con hidróxido aluminio en adultos. Otro ensayo clínico en una amplia cohorte de niños en edad escolar esta actualmente en curso.

REFERENCIAS

             (1)       Riveau G, Deplanque D, Remoue F, Schacht AM, Vodougnon H, Capron M, et al. Safety and Immunogenicity of rSh28GST Antigen in Humans: Phase 1 Randomized Clinical Study of a Vaccine Candidate against Urinary Schistosomiasis. Plos Neglected Tropical Diseases 2012 Jul;6(7).

Las vacunas vistas desde la perspectiva de las religiones

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En ocasiones las creencias religiosas o ideológicas pueden estar en el origen del rechazo de alguna o todas las vacunas incluidas en el calendario vacunal o del rechazo al uso de inmunoglobulinas hiperinmunes. Las preocupaciones religiosas sobre la vacunación tienen una larga historia y se remontan a los albores de la vacunología, cuando Edward Jenner, en 1796 iniciaba las primeras vacunaciones frente a la viruela. En el Reino Unido la liga antivacunas se constituye en 1853, oponiéndose de forma compulsiva a todos los actos vacunales. De forma similar se constituyen grupos antivacunas en todos los países europeos y americanos. En el momento actual la objeción afecta a componentes procedentes de origen porcino, cultivos celulares, etc. Aunque los derechos individuales están profundamente arraigados en muchas culturas, las enfermedades infecciosas pueden afectar además de al individuo a la colectividad, por lo que la decisión de no vacunar o no utilizar inmunoglobulinas pueden tener repercusiones mas amplias de las estrictamente individuales. Son muchos los casos reportados de enfermedades inmunoprevenibles que afectan a colectivos religiosos o comunidades que se convierten en focos epidémicos dentro de comunidades con coberturas vacunales altas. En diversos estudios se ha podido concretar que el riesgo de sarampión o tosferina es 6 – 35 veces mayor en colectividades no vacunadas, comparadas con la población general. Grabenstein, JD realiza en su artículo (1) una discusión sobre las objeciones habituales de los grupos religiosos mas prevalentes en nuestra Sociedad a la vacunación, que reproducimos a continuación.

Hinduismo. Los textos sagrados Vedas eran transmitidos oralmente durante siglos antes de pasar a la tradición escrita. La religión hinduista aboca por la no violencia y el respeto a la vida. Las vacunaciones son habitualmente aceptadas en la mayoría de los países hinduistas.

Budismo. Un precepto fundamental del budismo es la prohibición de matar humanos o animales. El budismo no se opone a ninguna enfermedad existente, el tratamiento se considera como un acto de misericordia. El primer relato escrito en esta religión, describe un monje budista practicando la variolización y de acuerdo con esta tradicción el Dalai Lama participó en varios programas de vacunación antipoliomielitica personalmente.

Jainismo. Se inicia en la India entre los siglos 6 y 9 antes de Cristo. Los jainistas reconocen una jerarquía en las formas de vida, de forma que a las formas móviles se les concede mas protección que a las inmóviles. Los jainistas beben agua hervida, cocinan los alimentos y toman antibióticos, con cierto pesarlos jainistas coinciden con los hinduistas en que la violencia empleada en autodefensa puede estar justificada, y en este contexto pueden aceptar la vacunación como una forma de autodefensa frente a los microorganismos responsables de la enfermedades prevenibles.

Judaismo. El judaísmo se considera como la religión de Jacob, nieto de Abraham y padre de Judah. Existen varias ramas: ortodoxos, conservistas, reformistas y reconstruccionistas. El primero de los 5 libros de la biblia hebrea (Torah) data de 1200 años antes de Cristo. El judaísmo tradicional considera como valor positivo instaurar las acciones pertinentes para mantener la salud, propia o colectiva. Se da preferencia a las acciones encaminadas a preservar la salud colectiva sobre la individual. De hecho se acepta que es permisible dejar las restricciones del Sabbath para permitir la vacunación.

Cristianismo. Los cristianos sostienen que Cristo desciende de Abraham y Jacob, a través de Isaac. La mayoría de los católicos en general no tienen objeciones al uso de vacunas o inmunoglobulinas, y se incluyen aquí los católicos, ortodoxos, amish, anglicanos, baptistas, la iglesia de Jesús de los últimos días, episcopalianos, luteranos, metodistas. Algunas comunidades amish, rechazan la vacunación como expresión de la modernidad. Para algunas congregaciones reformistas, la vacunación supone una interferencia en la providencia divina. Los testigos de Jehova, tienen su origen en 1870, como norma y basándose en algunos pasajes biblícos rechazan el uso de sangre o derivados hematológicos (inmunoglobulinas) en tratamiento. Al abstenerse del uso de sangre, los Testigos de Jehova se reafirman en la idea de que sólo la sangre derramada por Jesús puede redimirnos.

El Islam. Consideran que Mahoma, es el desendiente de Abraham a travles de su hijo Ismael. La oposición a los programas de vacunación ha ocurrido entre comunidades musulmanas, particularmente en los programas de inmunización rente a la polio en Nigeria, Pakistan y Afganistan, que han supuesto entre otras cosas, echar al traste los esfuerzos mundiales para la erradicación de esta enfermedad. Un análisis detallado de la situación en Nigeria, puso de manifiesto que lo que parecían objeciones religiosas, eran en realidad reflejo de luchas por el poder y una inadecuada estructura de los servicios de salud.

Los hindúes, budistas y jainistas, tienen particularidades en la consideración de las vacunas, por cuanto para la obtención de algunas de ellas se utilizan virus o bacterias muertas, su respeto a todas las formas de vida pueden ser el germen del rechazo de la manufactura de algunas vacunas. La utilización de líneas celulares WI-38 y MRC-5 de origen fetal, en la manufactura de vacunas, suponen un problema ético y moral para aquellos colectivos cristianos que desaprueban el aborto. La utilización en algunas vacunas de excipientes de origen porcino, como gelatina o tripsina, puede suponer un problema para aquellas religiones, como musulmanes que rechazan el consumo de cerdo. De igual forma, el rechazo por algunos colectivos de algunas vacunaciones como hepatitis B o papilomavirus, lleva implícita la vía sexual de exposición al patógeno, por considerar que la abstinencia sexual es el mecanismo natural de control de la enfermedad y no la vacunación.

Con estas líneas se intenta demostrar que la salud pública y la religión, no tienen porqué colisionar, existiendo numerosas lazos comunes. Se puede avanzar tanto en salud pública, como en las condiciones particulares de cada colectivo. Siempre hay una solución para cada problema y el diálogo es nuestra mejor herramienta.

  Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

 (1)   Grabenstein J. What the World’s religions teach, applied to vaccines and immune globulins. Vaccine 2013;31:2011-23.

 

Moléculas de la pared celular de M. tuberculosis y su papel en el desarrollo de nuevas vacunas

Moléculas de la pared celular de M. tuberculosis y su papel en el desarrollo de nuevas vacunas

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En el año 2011, la OMS cifra en 8.8 millones de casos, la incidencia de tuberculosis en el mundo, de los que cerca de un millón de casos afectan a a niños, con 130000 fallecimientos al año entre la población pediátrica, se registran además, 1.1 millones de fallecimientos entre la población HIV negativa y 35 millones de fallecimientos al año entre la población HIV positiva. Entre la población pediátrica, la tuberculosis figura entre las 10 patologías con mayor mortalidad.

El bacilo de Calmette-Guerin (BCG) es hasta la fecha la única vacuna disponible frente a la tuberculosis. En los países donde la tuberculosis es endémica, los recién nacidos son inmunizados con BCG al  nacimiento, con lo que se consiguen tasas aceptables de protección frente a las formas diseminadas de tuberculosis, en especial meningitis tuberculosa. Sin embargo, la protección conferida por la BCG frente a las formas comunes de tuberculosis del adulto es cuestionable, y en la actualidad existe amplio consenso sobre la protección insuficiente de la BCG en las formas pulmonares del adulto. La demostración de un aumento de cepas de tuberculosis resistentes a los quimioterapicos habituales, y el aumento de incidencia en los países desarrollados favorecida por los flujos migratorios y la población VIH, han impulsado en las últimas dos décadas la investigación sobre nuevas vacunas frente a la tuberculosis.

En la actualidad esta aceptado, que la vacunación con BCG no debe ser suspendida en los países con tuberculosis endémica, por ello se han desarrollado muchos esfuerzos en intentar desarrollar cepas de tuberculosis vivas y atenuadas que aumenten la respuesta inmunitaria, algunas de ellas han demostrado mayor protección y seguridad que la BCG. Otras opciones incluyen modificar genéticamente la vacuna BCG, las tres vacunas desarrolladas mediante recombinación genética son (1):

  •      rBCG30, Foundation Rockville, USA. Se trata de una vacuna similar a la BCG obtenida por recombinación genética que contiene el gen para el Ag85. El primer ensayo clínico en fase I se realizó en USA en 2004, comprobándose mayor inmunogenicidad que con la BCG.
  •      Mtb72f (Glaxo-Smith-Kline). Se trata de una combinación de dos antígenos inmunogénicos de M. tuberculosis: Mtb39a y Mtb32a con el adyuvante ASO2a o ASOIb. Se inició su ensayo en fase I en USA y Bélgica en el año 2005 en voluntarios adultos con mantoux negativo, comprobándose que es muy inmunógena y que no induce efectos secundarios. A finales de 2007 esta previsto que comience un ensayo clínico en fase II en sudafrica.
  •      AERAS-402 Foundation Rockville, USA). Esta vacuna contiene un adenovirus serotipo 35, manipulado genéticamente de forma que es incapaz de replicarse y contiene DNA que expresa una proteína de fusión de 3 antígenos de M. tuberculosis: 85A, 85b y TBI0.4.

M. tuberculosis es un manipulador activo del sistema inmune del huésped, la explotación de un gran arsenal de biomoléculas le permite interactuar con una amplia gama de ligandos inmunes. La mayoría de estas biomoléculas se localizan en la pared celular de la micobacteria, que tiene una composición muy peculiar y juega un papel fundamental en la patogénesis de las infecciones por micobacterias. Los principales componentes de la pared celular de las micobacterias son lipoarabinomanosidos, arabinogalactano y otros azúcares, ácidos micólicos, glicolípidos y lípidos fenólicos, y peptidoglicano. Esta bien establecido que la pared celular de las micobacterias posee componentes muy inmunogénicos con potentes propiedades inmunoestimulantes, clásicamente resaltados por el uso del adyuvante de Freund, que está hecho de ácido oleico y M. tuberculosis muertos por calor. Las propiedades adyuvantes están vinculadas a la actividad pro-inflamatoria de estas moléculas que inducen TNF, IL-6, IL-1, IL-12, y tienen un efecto regulador del MHC-II y CD1d1 en macrófagos. No es sorprendente que algunos de los antígenos más inmunogénicos de M. tuberculosis se localicen en la pared de la célula o se secreten activamente, mediante sistemas de secreción especializada como el sistema de secreción de tipo siete (T7SS). Los principales componentes de la pared de M. tuberculosis que pueden ser explotadas para diseñar nuevas vacunas vivas atenuadas se muestran en la Figura (2).

tuberculosis_pared

Proteína 19-kDa.

La relevancia de las lipoproteínas en la fisiología bacteriana y su potencial para servir como factores de virulencia ha llevado a muchos investigadores a concentrar su atención en éstos componentes bacterianos. Muchas de las lipoproteínas sirven de blanco de la respuesta inmune innata y adquirida, y representan una clase importante de proteínas de la envoltura celular que participa en las interacciones entre el microorganismo y el huésped. Entre estas proteínas, una de las más estudiadas es el antígeno 19-kDa codificado por el gen Rv3763 de M. tuberculosis. La glycolipoproteina 19-kDa se expresa abundantemente en M. tuberculosis, donde se secreta o se encuentra en asociación con la pared celular. Al igual que otros antígenos de micobacterias tales como HBHA, las modificaciones genéticas post-translacionales tienen un gran impacto sobre la respuesta inmunitaria provocada por la proteína de 19-kDa. Originalmente, esta glycolipoproteina suscitó el interés de la comunidad científica, porque se demostró que los anticuerpos murinos la reconocían como un antígeno principal en extractos crudos de M. tuberculosis y, además, se identificó en otras micobacterias patógenas incluyendo Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare y Mycobacterium leprae, lo que sugería un papel de 19-kDa como un factor de virulencia. Algunos autores han propuesto un papel pleiotrópico de la proteína 19-kDa en la modulación de la respuesta inmune innata, induciendo genes de citoquinas e IFN-? a la baja. En la actualidad, se propone un mecanismo de inductor de apoptosis a través de la vía TLR-2. El hallazgo de que la proteína de 19 kDa está implicada en la inducción de apoptosis llevó a la idea de que podría ser posible mejorar la inmunidad con el uso de vacunas pro-apoptóticas, que podrían generar una respuesta inmune más efectiva. Sin embargo, la expresión de la proteína de 19-kDa en las micobacterias empleadas como vacunas contra la tuberculosis mostró un efecto negativo en la protección contra los bacilos tuberculosos. La inactivación del gen Rv3763 de la BCG, consiguió un efecto similar al observado tras vacunación con BCG estándar.  Tomados en conjunto, estos datos sugieren que la proteína 19-kDa tiene un papel fundamental en la patogenicidad de M. tuberculosis, que funciona para engañar al sistema inmune del huésped. Sin embargo, la proteína 19-kDa no se puede considerar un buen candidato para el desarrollo de una nueva vacuna contra la tuberculosis, ya que la respuesta inmune desencadenada va dirigida a disminuir la capacidad del huésped para controlar la infección por M. tuberculosis.

HBHA
La Hemaglutinina de unión a heparina (HBHA) es una proteína de superficie de 21 kDa que se ha implicado en la patogénesis de la tuberculosis. La HBHA media la adherencia de los bacilos a las células epiteliales y macrófagos, pero no está implicada en la difusión de M. tuberculosis en el sitio de infección primaria. Los primeros intentos de explotar este conocimiento por objeto inducir anticuerpos dirigidos contra la HBHA que podrían neutralizar la unión de M. tuberculosis a las células epiteliales, y prevenir la diseminación bacteriana. Curiosamente, la opsonización de BCG con un anticuerpo monoclonal contra HBHA era capaz, en algunos ensayos, de reducir la diseminación bacteriana desde el pulmón hasta el bazo. Varios de estos estudios mostraron que HBHA está expuesto en la superficie de la bacteria y que los anticuerpos específicos podrían neutralizar las propiedades de adhesión de la bacteria. Posteriormente ha quedado establecido que la actividad protectora de una vacuna basada en HBHA se relaciona con la capacidad para provocar una respuesta celular T específica frente a HBHA y secreción de IFN-g y no con la capacidad de inducir anticuerpos. Estos resultados implican que durante la infección por M. tuberculosis, la respuesta inmune dirigida contra HBHA difiere dependiendo de la situación clínica del paciente. Curiosamente, se encontró que la inmunización intranasal de ratones con HBHA adyuvada con la toxina del cólera inducía una respuesta inmune efectiva, tanto humoral como celular. La protección se midió como una reducción de la difusión bacilos desde el pulmón hasta el bazo. Estos resultados destacan la importancia de la administración mucosa de una vacuna basada en HBHA y sugieren que se debe utilizar el modelo animal de difusión de los bacilos desde el sitio de infección primaria, ya que es un paso primordial en la patogénesis de la TB humana.

ESX T7SS.

La identificación de T7SS en micobacterias proporcionó una nueva comprensión de los mecanismos moleculares asociados con la secreción de la proteína y su impacto en la patogénesis de la tuberculosis. Se han identificado cinco sistemas de secreción ESX (ESX1-5) y su caracterización está abriendo nuevas vías de investigación sobre las complejas interacciones huésped-patógeno. ESX-1, está codificada en la región de diferencia 1 (RD1) y su eliminación es responsable de la atenuación de la cepa de la vacuna BCG. ESX-1 codifica una proteína compleja que garantiza la secreción de las proteínas ESAT-6 y CFP-10, que son las dos proteínas altamente inmunogénicas utilizadas en los tests IGRA para diagnosticar la infección latente de TB. La importancia de la función de ESX-1 en virulencia fue también demostrada en la cepa avirulenta H37Ra de M. tuberculosis que contiene una mutación puntual del gen phoP, que anula la secreción de ESAT-6.

 La comprensión de la biología del bacilo de la tuberculosis y de los procesos de interacción huésped-patógeno, unido a la posibilidad de diseñar nuevas cepas de BCG y M. tuberculosis, ha abierto nuevas vías para el diseño de vacunas “inteligentes”, capaces de provocar la respuesta inmune asociada con la protección y evitar la inducción de la respuesta inmune del huésped asociada con inmunopatología. Se buscan vacunas mas inmunógenas y menos rectógenas que la BCG actual. La pared celular de la micobacteria contiene moléculas altamente inmunogénicas que pueden modular la respuesta inmune tras la inmunización (2).

 Dr. José Uberos

Servicio de Pediatría, Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 Referencias 

  (1)   Hussey G, Hawkridge T, Hanekom W. Childhood tuberculosis: old and new vaccines. Paediatr Respir Rev 2007 Jun;8(2):148-54.

  (2)   Morandi M, Sali M, Manganelli R, Delogu G. Exploiting the mycobacterial cell wall to design improved vaccines against tuberculosis. J Infect Dev Ctries 2013;7(3):169-81.

 

 

 

 

 

 

 

 

Vacuna frente a la gripe aviar H5N1 desarrolladas en plantas

Vacuna frente a la gripe aviar H5N1 desarrolladas en plantas

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La reciente pandemia de gripe porcina H1N1, ha demostrado las limitaciones de la actual tecnología de fabricación de vacunas. En el año 2007 Wuman y cols. Declararon que desde el momento de la declaración oficial de pandemia, se podrían fabricar en los 5 meses siguientes como mucho 60 millones de dosis de vacunas con la tecnología de fabricación basadas en inoculación de huevos. De hecho en la pandemia de H1N1 de 2009-2010, sólo 3 millones de vacunas estuvieron disponibles en los 5 meses siguientes. Afortunadamente la pandemia de 2009-2010, tuvo baja mortalidad comparada con la pandemia de 1918-19. En el momento actual, y tras la experiencia adquirida con la pandemia de gripe H1N1, ha quedado  sufrientemente claro que los mecanismos de producción mundial de vacunas, con la tecnología actual basada en inoculación de huevos, no podrían hacer frente a una pandemia mundial por una cepa altamente patógena. Frente a esta evidencia, algunos investigadores han desarrollado tecnologías de fabricación basadas en plantas recombinantes que podrían fabricar las dosis requeridas con un tiempo de respuesta inferior a un mes desde el momento en que se requirieran. Esto se logra mediante la clonación del nuevo gen de la hemaglutinina en un vector bien caracterizado y su expresión subsiguiente en la planta Nicotiana benthamiana, que se utiliza como huésped para la transmisión de fitoplasmas y otros agentes patógenos vegetales. Cinco a seis días después de la infección, las plantas son cultivadas y las partículas virus-like purificadas.

Nicotiana benthamianaNo deja de ser irónico que H1N1 haya emergido, mientras la atención ha estado centrada durante mas de una década en H5N1. Es importante que la relativa benignidad de la pandemia de H1N1 no nos adormezca ante la posibilidad de una pandemia por H5N1 y otras potenciales cepas pandémicas. Aunque la transmisión persona-persona hasta la fecha ha sido excluida en H5N1, la OMS ha comunicado un total de 498 casos de gripe por H5N1 en humanos, con una mortalidad cruda del 59%. Es especialmente preocupante la continuada hipermutación de virus aviar y su recombinación con cepas de gripe en circulación entre humanos. S. Jackson y cols. Han demostrado recientemente que dicha recombinación puede realmente ocurrir entre cepas H3N2 en humanos y H5N1 aviar, de la que resultaría una nueva cepa altamente patógena para el ratón. En esta recombinación H5N1 adquiriria sólo el segmento PB2 de la cepa humana.

N. Landry y cols. (1), describen el procedimiento de extracción de partículas virus-like para su uso en humanos, en concreto vectoras de la hemaglutinina 5 de la cepa A/Indonesia/5/05 y su posterior uso en humanos. Los autores describen la inmunogenicidad y seguridad de esta primera vacuna. Tambien evalúan si la producción de IgG o IgE específica para glicanos de plantas se estimulaba con este nuevo tipo de vacuna. La vacuna se ensayó en 59 voluntarios adultos. La vacuna se formuló con 1% hidróxido de aluminio como adyuvante y se ensayaron tres concentraciones distintas de hemaglutinina, 5, 10 y 20 mcg. Se administran dos dosis a intervalos de 21 días observándose un buen perfil de seguridad e inmunogenicidad en humanos.

 Dr. José Uberos

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

 (1)   Landry N, Ward BJ, Trepanier S, Montomoli E, Dargis M, Lapini G, et al. Preclinical and clinical development of plant-made virus-like particle vaccine against avian H5N1 influenza. PLoS ONE 2010;5(12):e15559.

 

Vacunación frente a rotavirus en prematuros

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Rotavirus continua siendo una causa frecuente de morbimortalidad infantil, con mas de 2 millones de hospitalizaciones y mas de 500.000 fallecimientos cada año a nivel mundial. Se estima que 3.6 millones de episodios de diarrea por rotavirus ocurren cada año en menores de 5 años de edad en países de la Unión europea. Los niños entre 6 y 24 meses son los infectados con mas frecuencia. La mayoría de los neonatos con lactancia materna están protegidos por la presencia de anticuerpos frente a rotavirus en la leche. Según diversos datos, los esfuerzos en la mejora de las condiciones higiénicas con un efecto notorio en los países en vías de desarrollo, no tienen igual efecto en los países industrializados donde no se aprecian una disminución en las tasas de transmisión. Las poblaciones de recién nacidos prematuros resultan particularmente susceptibles donde el rotavirus origina una infección mas grave y de curso mas prolongado. Los recién nacidos antes de la 32 semana de edad gestacional carecen de inmunidad transferida por vía transplacentaria frente a rotavirus, en este grupo de recién nacidos el riesgo estimado de hospitalización por diarrea es mayor que en los nacidos a término.

La vacuna atenuada oral RIX4414 (Rotarix) ha de mostrado se eficaz y segura en recién nacidos a término. El recién nacido prematuro tiene un riesgo incrementado de hospitalización por gastroenteritis, a la vez que por complicaciones derivadas con su prematuridad tienen menos oportunidades de recibir la vacuna. La Academia Americana de Pediatría, recomienda que todos los recién nacidos prematuros, independientemente de su edad gestacional, reciban la vacuna frente a rotavirus a la edad cronológica correspondiente con el resto de las vacunaciones sistemáticas.

F. Omeñaca y cols. (1), publican los resultados de un ensayo clínico fase III sobre vacunación de recién nacidos prematuros frente a rotavirus o placebo. Los recién nacidos se estratifican sobre la base de su edad gestacional en 27-30 semanas y mayores de 31 semanas. La administración de la primera dosis se realiza el día en que se produce el alta hospitalaria y/o de acuerdo a las recomendaciones dadas para los recién nacidos a término de administrarla entre las 6-12 semanas de edad cronológica. En el caso de los recién nacidos prematuros se administra entre las 6-12 semanas una vez que se ha alcanzado la edad gestacional corregida de 37 semanas. El resto de las vacunas sistemáticas del calendario se administran concomitantemente con la vacuna del rotavirus. El intervalo entre dosis fue de 30-83 días.

Se reclutaron un total de 1009 niños, que recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo. Los resultados de este estudio demuestran que 2 dosis de vacuna rotarix es segura en recién nacidos prematuros y bien tolerada. La tasa de seroconversión IgA frente a rotavirus es mayor que la observada con placebo a los 30 día de recibir la segunda dosis. En 13 niños que recibieron placebo se observaron altos GMCs frente a rotavirus, lo que indica la posibilidad de una infección natural por el virus. Las tasas de seroconversión en los dos estratos de edad gestacional fue superior al 75% tras 30 días de recibir la segunda dosis.

M. Van der Wielen (2), en sun ensayo clínico fase III realizado con anterioridad recluta 2070 recién nacidos prematuros, de los que 1566 fueron alimentados exclusivamente con lactancia materna. Se les administra la vacuna RotaTeq o placebo, demostrando seguridad y eficacia en este grupo de recién nacidos, con niveles de protección similares entre recién nacidos alimentados con leche materna o con leche de fórmula.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Omenaca F, Sarlangue J, Szenborn L, Nogueira M, Suryakiran PV, Smolenov IV, et al. Safety, reactogenicity and immunogenicity of the human rotavirus vaccine in preterm European Infants: a randomized phase IIIb study. Pediatr Infect Dis J 2012 May;31(5):487-93.

  (2)   Van der Wielen M, Van DP. Pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in special populations: a review of data from the Rotavirus Efficacy and Safety Trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008 Jul;27(7):495-501.

 

 

Prevención de la fiebre del valle del Rift

Prevención de la fiebre del valle del Rift

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El virus de la fiebre del valle del Rift es un patógeno transmitido por artrópodos que se distribuye en diversas áreas geográficas del este de África subsahariana. Originariamente la enfermedad fue relacionada exclusivamente con el ganado, sin embargo la descripción de casos en humanos con evolución fatal, ha renovado el interés por el estudio de esta entidad (1).

El virus es transmitido por una variedad de mosquitos que incluyen las especies Aedes, Culex y Anopheles. Aunque la fiebre del valle del Rift esta en la actualidad limiatada a las regiones subsaharianas del este, los vectores capaces de transmitir la enfermedad se encuentran en en el sudeste de Europa y en Norteamérica. Además el virus puede sobrevivir en los huevos de mosquito, resistiendo periodos prolongados de aridez.

fiebre_riftLa epidemias periódicas de fiebre del valle del Rift han motivado en el pasado pérdidas en la industria ganadera local; sin embargo no es hasta hace un par de décadas que la comunidad internacional toma conciencia de los daños potenciales que esta enfermedad puede ocasionar. Recientemente este virus se ha clasificado como potencial agente bioterrorista, lo que ha renovado e interés por su estudio y el desarrollo de medidas profilácticas que pudieran permitir el control de epidemias en el futuro. Ya se han descrito casos esporádicos en turistas alemanes y de otros países europeos, por lo que diversas organizaciones sanitarias consideran que es cuestión de tiempo que el virus de la fiebre del valle del Rift comience afectar la ganadería de países del sudeste de europa, donde la clomatologia puede similar a las delas zonas de origen. El virus de la fiebre del valle del Rift es un Flebovirus que pertenece a la familia buyanviridae. El virus tiene un genoma con una sola cadena de RNA, dividida en tres segmentos, los segmentos L y M tienen polaridad negativa, el tercer segmento, S, tiene una polaridad ambivalente. El segmento L codifica la RNA polimerasa viral, usada para la transcripción del RNAm. El segmento M codifica dos glicoproteínas Gn y Gc, así como una `proteína no estructural o de fusión (Nsm1) con Gn, dando lugar a NSm2. El segmento S codifica nucleoproteínas, complementarias a las proteínas no estructurales NSs. Cuando se ensamblan los nuevos viriones en la célula, se liberan envueltos de una bicapa lipídica. El tamaño de los viriones es de 80-100 nm, están compuestos de subunidades de heterodímeros de Gn y Gc, formando cubiertas icosaédricas de 122 capsómeros.

En las dos décadas transcurridas desde la caracterización del virus de la fiebre del valle del Rift, se ha podido desarrollar una cepa neurotrópica (cepa de Smithburn) considerablemente atenuada que se ha utilizado como vacuna en el ganado y ha demostrado inducir una potente respuesta protectora frente al virus, por desgracia también origina abortos en el ganado con relativa frecuencia y parece especialmente patógena para los caballos europeos; por ello en la actualidad se reserva sólo para controlar los brotes epidémicos.

Los candidatos vacunales para ser utilizados frente al virus de la fiebre del valle del Rift se pueden clasificar en cuatro grupos: vacunas atenuadas, inactivadas, recombinación viral y vacunas DNA.

Vacunas atenuadas. Además de la cepa de Smithburn, dos candidatos se han desarrollado demostrando mayor protección y menos virulencia en el huésped: MP12 y Clon 13. La MP12 es una cepa atenuada desarrolada de la cepa egipcia del virus ZH548, que fue asilada de un paciente humano. Se creó tras 12 pases en presencia del mutágeno 5-fluoracilo. Esta vacuna es efectiva en corderos y caballos y parece estar especialmente indicada en zonas donde la fiebre del valle del Rift es endémica, el inconveniente es que al igual que la cepa de Smitburn, puede inducir abortos en corderos.

Vacunas inactivadas. Tienen la ventaja de inducir inmunidad protectora, sin el riesgo de las vacunas atenuadas de que la actividad mutágenica revierta la patogenicidad disminuida del virus. La inactivación se realiza con formalina y como inconveniente, requieren de multiples inoculaciones para obtener respuestas protectoras adecuadas.

Partículas virus-like. Generadas por genética reversa o expresión de vectores en células eucariotas. Ofrecen la ventaja de poder expresar elementos inmunogénicos del virus sin el riesgo de la replicación del virus, las comunicaciones existentes en la actualidad parecen coincidir en que la expresión de partículas virus-like es factible en líneas celulares de mamífero y confieren protección en el modelo murino de experimentación.

Vectores virales recombinantes. Ofrecen dos ventajas potenciales sobre las vacunas convencionales. Es posible la expresión de los genes de nuestro interés sin necesidad de la infección viral, los antígenos recombinantes de nuestro interés no se expresan en los huéspedes naturales del virus, eliminando los riesgos de la infección por virus atenuados. Se han expresado Gn y Gc del virus en una vacuna DNA que inoculada al ratón le confirió inmunidad protectora. Las glicoproteínas del virus también se han incorporado a un vector viral del tipo vaccinia de Ankara.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio de Granada

REFERENCIAS

  (1)   Boshra H, Lorenzo G, Busquets N, Brun A. Rift valley fever: recent insights into pathogenesis and prevention. J Virol 2011 Jul;85(13):6098-105.

 

Nuevas vacunas terapéuticas en hepatitis B crónica

Nuevas vacunas terapéuticas en hepatitis B crónica

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El virus de la hepatitis B infecta el hígado donde puede originar una enfermedad transitoria o persistente, pudiendo originar enfermedad necroinflamatoria del hígado. La transmisión vertical desde la madre a su recién nacido, generalmente origina enfermedad persistente en el 90%; en contraste la infección adquirida en los adultos es aclarada en la mayoría de los casos y origina una inmunidad protectora de por vida. Una respuesta multiespecífica y policlonal de células T es característica de los casos que aclaran la infección; en tanto una respuesta oligoclonal se aprecia en los pacientes que desarrollan una infección crónica. Mas de 350 millones de personas están infectados crónicamente por el virus de la hepatitis B y en riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular y cirrosis hepática.

Hepatitis-B-300x239Las opciones terapéuticas actuales en la hepatitis B crónica incluyen la utilización de interferón alfa y análogos de los nucleótidos pueden controlar la replicación del virus pero rara vez consiguen su erradicación. Los primeros intentos clínicos para conseguir curación en la hepatitis B crónica combinaron interferón alfa o antivirales con la vacuna profiláctica para la hepatitis B, sin conseguir una respuesta inmunológica suficiente; esta circunstancia se relacionó con la utilización de sales de aluminio como adyuvantes, que además de inducir una respuesta celular Th2, no estimulan los linfocitos T citotóxicos. HBsAg adyuvada con MPL, QS21 o una emulsión de aceite en agua induce una respuesta de los linfocitos T específica frente al HBsAg, quedaba pues patente la idea de que partículas antigénicas del virus de la hepatitis B con los nuevos adyuvantes podían originar potentes respuestas sobre los linfocitos T y B, así como sobre las células de memoria inmunológica. P. Buschmann y cols. (1), ensayan una combinación de HBsAg y HBcAg adyuvadas con saponina. En el modelo murino de experimentación esta vacuna induce una potente respuesta de los linfocitos T y B frente a varios epitopos de HBsAg y HBcAg, demostrando que la vacuna terapéutica frente la hepatitis B crónica es factible.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Buchmann P, Dembek C, Kuklick L, J+ñger C, Tedjokusumo R, von Freyend MJ, et al. A novel therapeutic hepatitis B vaccine induces cellular and humoral immune responses and breaks tolerance in hepatitis B virus (HBV) transgenic mice. Vaccine 2013, In press.

 

 

Cepas oncolíticas del sarampión. Papel como terapia antitumoral

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A diferencia del virus nativo del sarampión, el virus de Edmonston es un virus vacunal atenuado del sarampión que ha demostrado tener propiedades oncolíticas con un excelente perfil de seguridad frente a tumores sólidos y hematológicos como cáncer de ovario, glioblastoma multiforme, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de mama, cáncer de próstata y carcinoma hepatocelular. Este efecto se describió por primera vez en 1970, al comprobarse que algunos sujetos portadores de tumores hematológicos experimentaban una regresión del tumor tras ser infectados accidentalmente con el virus vacunal del sarampión. El virus del sarampión es un virus RNA, paramixovirus, que contiene 6 genes que codifican 7 proteínas. El virus del sarampión se introduce en la célula tras la interacción de su hemaglutinina de superficie (H) con dos receptores: el CD46 que es ubicuo en todas las células de primates y la molécula activadora de linfocitos (SLAM) que se expresa primariamente en linfocitos B, T y macrófagos. A diferencia del virus salvaje que utiliza preferentemente como receptor el SLAM, el virus vacunal utiliza preferentemente el receptor CD46.

El efecto oncolítico lo consigue al promover la fusión de las células infectadas con células vecinas no infectadas. La entrada del virus del sarampión en la célula se consigue tras la unión de la glicoproteína hemaglutinina de superficie del virus con receptores de superficie conocidos: CD46 un regulador de la activación del complemento que se encuentra en todas las células nucleadas y que esta sobreexpresado en muchos tipos tumorales, el reconocimiento de este receptor por la hemaglutinina induce cambios conformacionales en la proteína de fusión (F) de la superficie del virus, que induce la fusión del virus con la membrana celular y entrada del mismo en la célula. Hoy sabemos que la especificidad del virus del sarampión para efectuar un tipo u otro de células radica en la glicoproteína H; por lo que es posible reprogramar el virus de Edmonston dirigidas al reconocimiento por la proteína H de receptores específicos de tejidos tumorales. Msaouel,P y cols. (1), describen el proceso de reprogramación del virus de Edmonston en este sentido. Sin embargo, una dificultad añadida a la consecuón del efecto oncolítico pretendido es que la mayoría de los pacientes adultos son inmunes a este virus por infección natural o por vacunación frente al sarampión, por lo que algunos autores proponen una estrategia que incluye la viroterapia y un agente inmunosupresor como ciclofodfamida (2).

 Dr. José Uberos Fernández. Hospital Clinico San Cecilio. Granada.

REFERENCIAS

   (1)   Msaouel P, Opyrchal M, Domingo ME, Galanis E. Oncolytic measles virus strains as novel anticancer agents. Expert Opin Biol Ther 2013 Jan 6

 (2)       Galanis E. Therapeutic potential of oncolytic measles virus: promises and challenges. Clin Pharmacol Ther 2010 Nov;88(5):620-5.

 

 

Antivirales en la enfermedad mano-pie-boca

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Enterovirus 71 es el agente responsable de la enfermedad mano-pie-boca de lactantes y niños. La enfermedad mano-pie-boca habitualmente se presenta como un cuadro febril leve acompañado de un rash localizado, ocasionalmente se puede acompañar de infección del sistema nervioso central de gravedad variable, desde meningitis aséptica a encefalitis. No existen en la actualidad estrategias vacunales útiles o tratamiento antivirales disponibles para la prevención o tratamiento de la infección por enterovirus 71. Enterovirus 71 es un virus RNA monocatenario, no envuelto perteneciente al género enterovirus, familia picornaviridae. El paso inicial en la replicación de un picornavirus es la formación de una única cadena poliproteica de aproximadamente 2000 aminoácidos, esta poliproteina es rápidamente procesada hacia la formación de proteínas virales maduras y funcionales.

Enterovirus 71 contiene 4 proteínas estructurales VP1 a VP4 que sirven para clasificarlo en 4 genotipos A, B, C y D. En los últimos 20 años la mayoría de los casos de enfermedad mano-pie-boca han sido ocasionados por el genotipo C que se ha subdividido en C1 – C3 y C5, con diferencias geográficas claras en cuanto a su distribución.Chang y cols. (2004), subclasifica la infección por enterovirus 71 en 4 categorías: enfermedad mano-pie-boca y herpangina, afectación del sistema nervioso central, afectación cardiopulmonar, secuelas a largo plazo. La mayoría de las infecciones por enterovirus permanecen en el estadio 1 y sólo ocasionalmente pasan a estadio 2, 3 o 4. La descripción de que enterovirus 71 puede ser causa de secuelas a largo plazo, es relativamente frecuente, en concreto se han descrito retrasos del desarrollo y alteraciones cognitivas.

Al igual que ocurrió en su dia con el desarrollo de vacunas vivas atenuadas e inactivadas frente a la polio, enterovirus 71 comienza a ser considerado un buen candidato para el desarrollo de una vacuna frente al mismo. Se han evaluado la inmunogenicidad y eficacia protectora de los viriones inactivados, vacunas DNA de VP1 y de la proteína VP1 expresada en E. coli, en todos los casos se producen anticuerpos neutralizantes, pero tan sólo la vacuna de viriones inactivados produce protección frente a las formas graves en el ratón. Con enterovirus 71 inactivado se han completado algunos ensayos clínicos demostrando que la vacuna de virus inactivados originaba mas de 600 veces el título normal de anticuerpos en adultos.

El análisis cristalino de la partícula viral nos muestra una estructura icosaédrica compuesta por las proteínas V1, V2, VP3 y VP4 que se unen para conformar la cubierta proteica del virus. De los componentes de esa cápside proteica, V1 es el responsable mayoritariamente de la patogénesis de enterovirus 71. Se ha comprobado que una mutación en VP1 (Q145E) contribuye a la plicatura del virus y acúmulo de RNA, contribuyendo a la infectividad y letalidad en el ratón. VP1 esta implicado en el reconocimiento de los receptores específicos en la superficie celular. Los receptores SCARB2 o CD36b-like2 esta implicado en la unión a enterovirus 71. La glicoproteína PSGL-1; CD162 es también un receptor funcional para la entrada y replicación de enterovirus 71 en los leucocitos. La PSGL-1 es una sialomucina de membrana que juega un papel importante en los estadios iniciales de inflamación; su región N-terminal se une específicamente a enterovirus y facilita su replicación en líneas celulares no leucocitarias. La expresión de PSGL-1 permite la entrada y replicación del enterovirus 71 en la célula, y el desarrollo de efectos citopáticos. Algunos estudios han demostrado que la infección por enterovirus 71 puede ser inhibida con la utilización de anticuerpos frente a SCARB2 de forma dosis dependiente. Una serie de derivados imidazolidinonas como el BPROZ-112 y 284 poseen una potente actividad frente a enterovirus 71 que se ha conseguido mejorar la realizar algunas modificaciones en su estructura química, como la sustitución del anillo fenoxi por un radical clorofenil, que incrementa hasta 10 veces la potencia. Otros autores han estudiado la actividad antiviral de la lactoferrina, compuesto con reconocida actividad antibacteriana en leche y secreciones de diversos mamíferos; dichos autores han podido comprobar que la lactoferrina bovina tiene una actividad antiviral hasta 10 veces mayor que la lactoferrina humana.

El RNA de interferencia (RNAi) es un gen que silencia el mecanismo postranscripcional de replicación de los poliovirus y rinovirus, que ha demostrado ser también eficaz frente al enterovirus 71, varias áreas del genoma de enterovirus 71 pueden ser blanco del RNAi. Los interferones tipo I ejercen un efecto protector directo sobre las líneas celulares infectadas con enterovirus 71. La ribavirina se ha utilizada como tratamiento de diversas infecciones por virus RNA, in vivo se ha podido comprobar que la ribavirina reduce la mortalidad y morbilidad de las infecciones por enterovirus 71 en el ratón (1).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS 

(1)   Shang L, Xu M, Yin Z. Antiviral drug discovery for the treatment of enterovirus 71 infections. Antiviral Research 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2012.12.005

 

 

Protección heteróloga con influenza aviar H1N1 y H1N2 frente a influenza aviar H5N1 muy patogénica

Protección heteróloga con influenza aviar H1N1 y H1N2 frente a influenza aviar H5N1 muy patogénica

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En el transcurso del pasado siglo se han venido produciendo pandemias de gripe coincidiendo con variaciones mayores en los antígenos del virus. En la epidemia de 1918, mal llamada “gripe española” se registró una tasa cruda de mortalidad de 218 casos por 100.000 habitantes; esa epidemia coincidió con la aparición de la variante H1N1 de influenza A. Posteriormente, en 1957 la aparición de la variante H2N2 de influenza A dio lugar a la epidemia de “gripe asiática”. Hoy se tiene la certeza de que la variante H1N1 fue en realidad una cepa aviar adaptada a humanos. Aunque existen otras variantes de gripe aviar que se han propuesto como candidatas para originar una pandemia como la H7N7 o la H9N2. Existen algunas características de la variante H5N1 de la gripe aviar que la identifican como candidata a originar una pandemia de gripe en los próximos años (1).

  • La variante H5N1 y varias sublíneas de ella derivada son endémicas en aves y altamente patogénica.
  • Las poblaciones humanas son inmunológicamente vírgenes a las variantes del virus de la gripe H5N1.
  • La mortalidad en humanos por H5N1 esta cercana al 50%.

cladosSe ha demostrado la posibilidad de transmisión desde las aves a humanos, aunque la transmisión por el momento entre humanos es poco eficiente.

El factor de riesgo de mas peso reconocido en la actualidad es el contacto estrecho con aves. Esta demostrado que el virus de la gripe H5N1 puede afectar también a otros mamíferos como perros o gatos. El periodo de incubación es de 2 a 5 días. En el momento actual el desarrollo de una epidemia por H5N1 supone que el virus ha mutado y se ha hecho mas infectivo entre humanos que las variantes actuales. La sustitución de aminoácidos en la proteína básica 2 polimerasa (OB2) se ha relacionado con la adaptación del virus a mamíferos, replicación en el ratón a las temperaturas habituales en el tracto respiratorio. Las células diana para replicación del virus H5N1 son los macrófagos y los neumocitos tipo 2 de los alveolos, Se ha sugerido que la replicación del virus en células del aparato gastrointestinal es posible.

Los hallazgos anatomopatológicos tras la infección por H5N1 incluyen lesión alveolar difuso con formación de membrana hialina, infiltrados lifoplasmocitarios intersticiales, bronquiolitis con metaplasia escamosa y congestión pulmonar con grados variables de hemorragia.

La mortalidad por H5N1 observada hasta el momento es mayor e personas de 10 a 19 años de edad y algo inferior en personas mayores de 50 años lo que se ha querido ver como a existencia de cierta inmunidad cruzada con contactos anteriores de virus de la gripe inmunológicamente próximos. I. Leroux-Roels, y cols. (2); han podido demostrar la inmunogenicidad cruzada entre diferentes clados del virus de la gipe H5N1 filogenéticamente próximos. Así, la vacunación frente a la cepa de clado 1: A/vietnam/1194/2004 confire inmunidad frente a otras cepas de los clados 2.2 (A/turkey/Turkey/1/2005) y 2.3 (A/Anhui/1/2005).

La determinación de laboratorio de gripe por H5N1 se hace con técnicas de PCR, estas técnicas pueden dar el diagnóstico en 4 horas y permiten determinar si el virus ha sufrido alguna variación genética mayor.

El desarrollo tradicional de vacunas frente a la gripe requiere el cultivo del virus en huevos embrionados. La inoculación de los huevos con H5N1 origina la muerte de los embriones de pollo antes de que se alcance un crecimiento viral adecuado. Por este motivo, el desarrollo de una estrategia adecuada de cultivo del virus requiere conseguir cepas menos virulentas de H5N1.

Este objetivo se a conseguido eliminando de la secuencia de hemaglutinina un aminoácido polibásico, seguido de la inserción de esta hemaglutinina modificada en la cepa no patógena A/PR8/34; de esta forma se pretende que el virus crezca en huevos embrionados y exprese la hemaglutinina H5. La capacidad de producción mundial de hemaglutinina por los diferentes laboratorios de vacuna trivalente de la gripe es en la actualidad de 400 millones de dosis al año, capacidad ridícula si se estima la posibilidad de producir vacuna ante una hipotética pandemia de gripe que afectaría a una población de 6.5 billones de personas. Se ha ensayado la inmunogenicidad y seguridad de diferentes dosis de hemaglutinina; el objetivo es conseguir una vacuna inmunógena utilizando la mínima cantidad de hemaglutinina, para ello se han ensayado otros adyuvantes diferentes al hidróxido de aluminio como el MF59 y el AS03, que son diversas suspensiones de aceite en agua y que potencian la respuesta inmunológica frente a H5N1. Las vacunas que han solicitado licencia ante la Agencia Europea del Medicamento, como ‘Prepandrix’ con  indicación de vacunación en situación de pre-pandemia, incorporan tan sólo 3.8 mcg de hemaglutinina frente a H5N1.

Los virus de la influenza A pueden infectar a una gran variedad de especies animales incluyendo, pájaros, cerdos y humanos. La influenza aviar, altamente patogénica continua ocasionando grandes pérdidas económicas en diversos países a través de sus serotipos H5N2 y H7N3 en Norteamérica y con el H5N1 en Asia, África y Europa. H5N1 es zoonótica y puede ocasionar enfermedad grave en humano o incluso la muerte, considerándose el candidato mas probable de la próxima pandemia de gripe. La demostración de que H5N1 a través de varias mutaciones genéticas puede transmitirse entre hurones, ha disparado las alarmas en este sentido. El reservorio para el H5N1 son las aves salvajes donde circula la hemaglutinina H1 a H17 (recientemente se ha descubierto un Influenza A H17 en murciélagos) y neuraminidasa (N1 a N9). En aves, el virus influenza con baja patogenicidad (LPAI) se replica pero no origina enfermedad grave; sin embargo el virus de influenza aviar altamente patogénico puede evolucionar desde los subtipos H5 y H7 y originar virus con alta patogenicidad (HPAI). Cnfon y cols. (3), observan que las aves expuestas a cepas LPAI de influenza (H1N1 o H1N2) desarrollan formas menos graves tras ser infectadas con cepas HPAI (H5N1). La inhibición del virus se realiza en ausencia de anticuerpos neutralizantes específicos, lo que indicaría que otros anticuerpos diferentes a los neutralizantes. Los anticuerpos frente a neuraminidasa previenen la liberación de nuevas partículas virales. Teóricamente las aves preinfectadas con influenza H1N1, podrían ver restringida la replicación de influenza H5N1, en virtud de los anticuerpos anti H1 circulantes. La mortalidad en aves infectadas con H5N1 es próxima al 100%. Cnfon y cols. (3), han demostrado que es posible una inmunidad protectora en aves en ausencia de anticuerpos específicos neutralizantes.

Dr. José Uberos Fernández

Servicio de Pediatría, Hospital Clínico San Cecilio.

REFERENCIAS

  (1)   bdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, Gao Z, Hayden FG, Nguyen DH, de J, et al. Update on avian influenza A (H5N1) virus infection in humans. N Engl J Med 2008 Jan 17;358(3):261-73.

  (2)   Leroux-Roels I, Bernhard R, Gerard P, Drame M, Hanon E, Leroux-Roels G. Broad Clade 2 cross-reactive immunity induced by an adjuvanted clade 1 rH5N1 pandemic influenza vaccine. PLoS ONE 2008;3(2):e1665.

  (3)   Nfon C, Berhane Y, Pasick J, Embury-Hyatt C, Kobinger G, Kobasa D, et al. Prior Infection of Chickens with H1N1 or H1N2 Avian Influenza Elicits Partial Heterologous Protection against Highly Pathogenic H5N1. PLoS ONE 2012;7(12):e51933.

 

Sistema inmunitario en mucosas y estrategias para las vacunas mucosas

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La inmunización oral es considerada la estrategia ideal de inmunización, debido a la posibilidad de inducir protección local a nivel de mucosas, que generalmente son punto de entrada de patógenos en el organismo. La primera de las vacunas orales introducidas se desarrolló en la década de los 60, con la vacuna frente a la poliomielitis por Sabin. Otro representante de las vacunas orales, es la vacuna Dukoral® frente al cólera, que incluye células muertas de Vibrio cholerae y subunidades B de la toxina colérica obtenidas por recombinación genética. Esta vacuna es efectiva tanto induciendo IgA secretoria frente al lipopolisacárido de V. cholerae como frente a la subunidad B de la toxina, disparando la sensibilización de células B y T de memoria tanto a nivel mucoso como sistémico. 

Aunque nadie discute en la actualidad los beneficios de las vacunas mucosas, son pocas las vacunas desarrolladas para esta vía en la actualidad. Ello se debe a una ineficiente liberación de los antígenos desde el epitelio a los linfocitos asociados a la mucosa y la tendencia del sistema inmune de las mucosas a inducir tolerancia.

Las superficies mucosas del organismo comprenden 400 m2 del total de la superficie corporal del organismo humano, estas áreas  mucosas mantienen su integridad a través de la acción coordinada de la flora microbiana, propiedades físicas de barrera de la mucosa y sistema inmunológico. Según sus características, las superficies mucosas se pueden clasificar en superficies mucosas tipo I, aquellas que se encuentran en el intestino, aparato respiratorio y sistema genital femenino en su porción mas superior; y las superficies mucosas tipo II que se encuentran en el ojo, boca y sistema genital femenino inferior. Las superficies mucosas tipo I están formadas por un epitelio columnar simple, donde la IgA es la principal inmunoglobulina presente. Las superficies mucosas tipo II están compuestas por capas de epitelio escamoso estratificado, donde la inmunoglobulina mas prevalente es la IgG. El epitelio gastrointestinal es, sin lugar a dudas, la superficie mucosa mejor conocida, contiene 5 líneas celulares: células de Goblet, células de Paneth, células M, enterocitos y linfocitos intraepiteliales. Las células de Goblet son células epiteliales especializadas que segregan mucina para separar las células epiteliales. La función de las células de Goblet, esta determinada por las características de las mucinas que secreta. El papel del moco como un inmunoregulador fue demostrado en el modelo murino, los ratones con mutación en el gen MUC2 desarrollan enfermedad inflamatoria intestinal en la porción distal de los intestinos; sin duda el hallazgo mas sorprendente a este respecto, fue la constatación de que la expresión del gen MUC2 se regulaba por la presencia de ácidos grasos de cadena corta que son un producto final de la fermentación bacteriana, sugiriendo la existencia de una estrecha relación entre microbiota y epitelio mucoso del huésped. Las células de Paneth son células secretoras epiteliales especializadas que contienen gránulos con diversas proteínas con actividad antimicrobiana (defensinas, lectinas tipo C, lisozima C y fosfolípidos 2 esterasa eficaces en la inhibición de bacterias gram positivas y gram negativas). Los enterocitos que funcionan como barrera epitelial, también inhiben la diferenciación de las células inmunológicas Th1 y modulan la inducción de tolerancia por las células dendríticas. Las células M son células epiteliales especializadas en el transporte de antígenos desde la luz intestinal, se localizan en los folículos, asociadas a las placas de Peyer. Se acepta que tanto enterocitos como células M se originan de un precursor común localizado en las células de las criptas; sin embargo, no están claros los factores que determinan  la diferenciación a un tipo u otro celular. El compartimento mucoso inmune comprende dos tipos de estructuras: folículos linfoides asociados a mucosas (MALT) inductores y efectores.

Los adyuvantes, especialmente en las vacunas orales, pueden apoyar la inducción de respuestas inmunes antígeno-específicas en microambientes tolerogénicos. Por tanto, el uso de adyuvantes que esta estrechamente relacionado con la inducción de células B de memoria de alta afinidad es un elemento fundamental en el desarrollo de vacunas mucosas (1).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 

REFERENCIAS

  (1)   Kim SH, Lee KY, Jang YS. Mucosal Immune System and M Cell-targeting Strategies for Oral Mucosal Vaccination. Immune Netw 2012 Oct;12(5):165-75.

 

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