Vacunas frente a citomegalovirus

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El desarrollo de una vacuna efectiva frente a citomegalovirus ha encontrado unas dificultades mayores que otras vacunas frente como rubeola, sarampión o polio. Una de las razones de esta circunstancia es que citomegalovirus expresa un amplio espectro de factores que le permiten evadir la respuesta inmune. Los avances en el desarrollo de una vacuna eficaz también se han visto dificultados por la inexistencia de un modelo animal para la infección por citomegalovirus. A pesar de estos inconvenientes, el conocimiento de la biología de la infección por citomegalovirus y la historia natural de la enfermedad, han permitido identificar varios antígenos que pueden ser útiles en el desarrollo experimental de  una vacuna.

Citomegalocirus es una infección ubicua presente en todas las poblaciones del mundo. La tasa de infección varia dependiendo de la edad, raza, etnia, edad y estatus socioeconómico. Pudiendo variar entre 45 – 100% en mujeres en edad reproductiva. En sujetos inmunocompetentes la infección es típicamente subclínica, y datos recientes sugieren que la infección persistente por citomegalovirus se asocia a una esperanza de vida disminuida (1). Citomegalovirus causa enfermedad en recién nacidos infectados congénitamente y en receptores de trasplantes de órganos sólidos y hematopoyéticos (2).

Citomegalovirus difunde de persona a persona fundamentalmente a través de los fluidos corporales. La infección comienza en las mucosas y posteriormente se extiende a diversos órganos y tejidos. Las partículas vitales infectivas persisten largos periodos de tiempo en saliva, orina, sangre y leche materna. Tras un periodo prolongado de infección persistente, el virus entre en un estado de latencia en las células hematopoyéticas, activándose en las etapas de intenso estrés y pasando a una fase de actividad. La inmunidad prexistente frente a citomegalovirus parece ser sólo parcialmente protectora frente a la reinfección. Puesto que la reinfección de sujetos seropositivos es habitual y que aproximadamente la mitad de todos recién nacidos infectados congénitamente son hijos de madre seropositivas. Sin embargo, la utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune en la prevención de la enfermedad, sugiere que la inmunidad humoral es útil en la protección frente a la infección por citomegalovirus.

Citomegalovirus es el prototipo de los betaherpesvirus humanos. Una característica de los herpesvirus es su especificidad de especie, consiguientemente citomegalovirus humano no puede infectar otras especies animales distintas al hombre. Recientemente citomegalovirus del mono Rhesus se ha establecido como un modelo muy próximo al citomegalovirus humano, por lo que de su estudio se pueden derivar conclusiones útiles a la infección del hombre. Citomegalovirus humano es un virus DNA de 200-300 nm de diámetro que contiene 235 kb y expresa mas de 165 genes. Las dos estructuras de mayor interés para el desarrollo de una vacuna son la envoltura y el tegumento. La envoltura contiene glicoproteínas que evaden el efecto neutralizante de los anticuerpos. El tegumento contiene abundantes proteínas fosforiladas que evaden  la inmunidad celular. La espectrometría de masa del virus muestra que la envoltura contiene al menos 19 proteínas. El tegumento que es único para los herpesvirus es fácilmente visualizado entre las capas de la capside del icosaedro del citomegalovirus y la envoltura. El tegumento contiene entre 14 a 70 proteínas virales, así como RNAm celular y viral enpaquetado en proporción a la concentración de partículas virales en la célula. La proteína del tegumento pp65, codificada por el gen UL83 es la proteína mas abundante del citomegalovirus maduro y esta presente en grandes cantidades en el citoplasma y núcleo de las células infectadas durante los estadios finales de replicación viral. Pp65 es una serina/treonina kinasa autofosforilada. Una delección en el gen UL83 puede originar bajas tasas de replicación y baja infectividad. Después de la fusión de la envoltura del virus con la membrana celular, la proteína pp65 se transloca al núcleo de la célula infectada, donde contribuye a una transcripción eficiente de los promotores del virus e inhibe los genes que inducen la expresión de interferón.

La investigación en vacunas con citomegalovirus se inicia en la década de los 70, donde se ensayan cepas atenuadas tras cultivo en fibroblastos. Aunque estas vacunas eran inmunógenas, tenían escasa eficacia clínica en la prevención de la enfermedad natural en la población general, sin embargo la vacuna de Towne era moderadamente eficaz en colectivos de riesgo como trasplantados renales o receptores seronegativos de trasplantes, en estas poblaciones no se evitaba la infección pero se evitaba el desarrollo de una infección grave. La primera vacuna recombinante frente a citomegalovirus (ALVAC) utiliza el vector canarypox para vehiculizar genes pp65 y gB de la cepa Towne. Ambas vacunas se mostraron poco inmunógenas. La tercera generación de los candidatos a vacuna frente a citomegalovirus están actualmente en fase de ensayo clínico, algunas de ellas se desarrollan a continuación (1):

Subunidades gB adyuvadas con MF59. El MF59 es una emulsión de escualeno en agua. El antígeno gB contiene las cadenas N-terminal de 676 aminoácidos y C-terminal de 131 aminoácidos de Towne gB. La vacuna gB/MF59 es bien tolerada, con poca reactogenicidad. Se ensayan 30,50 y 100 mcg de gB en dos regímenes de vacunación 0, 1, 2, 4 o 6 meses. Seis meses después de la inmunización final el título de anticuerpos neutralizantes era un 25% mayor que los sujetos control. El primer ensayo clínico en mujeres seronegativas de 14 a 40 años utiliza 20 mcg de gB adyubado con 13.25 mcg de MF59 en pauta 0, 1 y 6 meses. En el grupo vacunado se documentan 18 infecciones por citomegalovirus frente a 31 del grupo que recibe placebo. 42 meses después de la vacuna la eficacia de la vacuna se estima en el 50%.

Vacuna DNA expresando gB y pp65. Los candidatos a estas vacunas son plásmidos que expresan gB y pp65. La codificación de gB esta truncada en los primeros 713 aminoácidos del dominio extracelular de gB. La pp65 incluye la molécula completa con el sitio con actividad kinasa inactivado. La respuesta a la vacuna fue determinada in vitro por la respuesta de interferón. La vacuna se mostró poco inmunógena.

Alfavirus expresando gB, pp65 –  IE1. La tercera vacuna que esta en fase desarrollo clínico utiliza dos partículas de alfavirus que expresan la cadena de gB truncada en el aminoácidos 162 o la proteína de fusión pp65. La proteína gB incluida en esta vacuna tiene un cambio no intencionado en el aminoácido 156 que pasa de isoleucina a valina. La vacuna se estudio en un ensayo en fase I. Se administran tres dosis a los 0, 2 y 6 meses. La respuesta de anticuerpos neutralizantes se midió in vitro mediante la infección con la cepa Towne de fibroblastos de pulmón. A las cuatro semanas de la vacunación el 93% de los sujetos tenían anticuerpos neutralizantes. A los 6 meses de la tercera dosis el 75% de los que recibían dosis altas de vacuna y el 53% de los que recibían dosis bajas tenían buenos niveles de aticuerpos neutralizantes.

Vacuna peptídica de pp65. El cuarto tipo de vacuna que recientemente ha completado sus ensayos de fase I  utiliza un epitopo de pp65405-503, se ensayó la presencia o no del adyuvante CpG; aunque los efectos adversos fueron considerablemente mayores entre los voluntarios que recibieron la vacuna adyuvada. La respuesta inmunológica generada con esta vacuna ha sido poco satisfactoria.

La conclusión mas importante que se puede extraer de los cuatro candidatos a vacuna frente a citomegalovirus, es que la vacuna es factible y que la vacuna gB/MF59 induce niveles de anticuerpos neutralizantes satisfactorios. Además debe considerarse una vacuna que induzca tanto una buena respuesta humoral como celular. En el caso de la vacuna gB/MF59 es fundamental incrementar la duración de la respuesta inmune.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Lilja AE, Mason PW. The next generation recombinant human cytomegalovirus vaccine candidates – Beyond gB. Vaccine 2012 Nov 19;30(49):6980-90.

  (2)   Sampedro Martínez A, Aliaga Martínez L, Mazuelas Teatino P, Rodríguez-Granger J. Diagnostico de infeccón congénita. Enf Infec Microbiol Clin 2011;29, Supplement 5(0):15-20.

Agonistas Toll-Like en el tratamiento del cáncer

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Los receptores Toll-like (TLRs) (1) son el patrón de reconocimiento de receptores mejor conocido por su capacidad de activar el sistema de inmunidad innata en respuesta a componentes microbianos fijos como son los lipopolisacaridos o la doble cadena de RNA. Las evidenicas acumuladas indican que la función de los TLRs no se limita sólo al reconocimiento de patógenos. Los TLRs participan en la regeneración de tejidos y en la respuesta inmune adaptativa contra el cáncer. En particular la señalización TLR se requiere para un procesamiento eficiente y reconocimiento de antígenos asociados al tumor por las células dendríticas. Por ello los TLRs constituyen blancos terapéuticos óptimos para la activación e intensificación de la respuesta inmune antitumoral. En línea con esta obsevación, la toxina de Coley (un lisado de células muertas de Streptococus pyogenes y Serratia marcenscens) y la BCG (Bacilo de Calmette-Guerin) se ha  asociado con consistentes respuestas anticancerosas al potenciar la señalización TLR2 y TLR4. A día de hoy, además e la BCG, un agonista de los receptores TLR (imiquimod) se ha aprobado por la FDA como uso terapéutico en los pacientes con cáncer.

El gen Toll se describió por primera vez en 1985 como un controlador de la polaridad dorsoventral en el embrión de Drosophila melanogaster. En 1996 Jules Hoffmann describe el papel de Toll en la respuesta de Drosophila melanogaster a la infección fúngica, estos descubrimientos le abren la puerta del Nobel que se le otorga en 2011 conjuntamente con Bruce Beutler . En 1991, Gay y Keyth describen la homología entre las colas intracelulares de Toll y los receptores humanos de la interleukina 1 (IL1). En 1997 otro miembro de los receptores Toll Like, el TLR4 demuestra controlar la expresión de genes relacionados con la inmunidad innata. Un año mas tarde se demuestra que TLR2 y TLR4 median la activación de la inmunidad innata en respuesta a los lipopolisacáridos de las bacterias. Hasta es fecha 13 diferentes TLR ya habían sido caracterizados, 10 de ellos en humanos, y miembros de la familia de los receptores TLR se identifican en especies evolutivamente muy alejadas de los mamíferos.

Los receptores Toll-Like son proteinas de membrana que carecen de actividad enzimática pero que pueden reconocer y unirse con patrones moleculares asociados a microbios (MAMP)  como lipopolisacáridos y otros componentes de la pared bacteriana o la doble cadena RNA de algunos virus. Los TLR operan como homo o heterodímeros por fuera de la membrana celular; los TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR10 se unen a MAMP proteolipídico de las bacterias, TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 detectan ácidos nucleicos de las bacterias. El TLR10 se localiza junto con el TLR2 en los fagosomas y posee avidez por los lopopeptidos acilados. El TLR11 a TLR13 no se codifican en el genoma humano. En el ratón se expresan en el sistema nervioso central y parecen activarse en respuesta a la cisticercosis. El TLR11 se expresa en el retículo endoplámico y reconoce una proteína expresada por Toxoplasma gondii. Los ligandos específicos para TLR12 permanecen desconocidos.

Los TLR2 y TLR4 son capaces además de reconocer patrones moleculares asociados con lesión. Esos productos, proteínas relacionadas con shock caliente (HSP60 y HSP70), proteínas no histonas unidas a la cromatina (HMGB1), ácido úrico, proteína A del surfactante son producidas en mayor o menor proporción por las células cancerosas. Su unión a los receptores de reconocimiento de patrones moleculares en la superficie de las células dendríticas estimula una respuesta inmune tumor específica. En este contexto TLR4 se une tanto a HSP70 y HMGB1 aumentando el procesamiento de estos antígenos tumorales por las células dendríticas y su presentación a las células T. En línea con esta observación los polimorfosmos de TLR4 o su pérdida de función influye negativamente en la respuesta terapéutica de los pacientes con cáncer de mama a la radioterapia o a las antraciclinas.

El monofosforil lípido A, un derivado lipopolisacaridico de Salmonella Minnesota es un potente agonista del eje de señalización TLR4-TICAM1 que ha sido aprobado por la FDA para uso en humanos como adyuvante de la vacuna Cervarix.

Tanto el TLR2 como TLR4 son predominantemente expresados en la superficie de los monocitos, macrófagos y células dendríticas. Con la ayuda del CD36 homodimérico, el TLR2 reconoce productos de las bacterias Gram positivas, incluyendo el ácido lipoteicoico. El TLR2 puede formar heterodimeros con TLR1 o TLR6 y adquirir la capacidad de unirse a lipopeptidos triacilados. Contrariamente al TLR2 el TLR4 reconoce componentes de las bacterias Gram negativas, principalmente el ácido micólico y peptidoglicanos.

En la década de 1960, se especuló con las propiedades anticancerosas de los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos, que como ya se ha descrito son el ligando natural de los TLR2 y TLR4. Algunos de esos estudios llegaron a establecer que bajas dosis de LPS junto con la administración de antiinflamatorios no esteroideos eran seguras y determinanban un aumento de los niveles circulantes de FNT? e IL-1.

El CRX-527, una forma hidrosoluble difosforilada y triacilada de lípido A, purificada de E. coli, actúa como un agonista de los TLR2 y TLR4, exacerbando la eficacia de la ciclofosfamida frente al melanoma B16 del ratón y ejerciendo un efecto radiosensibilizador in vivo.

TLR3 es un TLR endosómico primariamente expresado en las células B, células dendríticas mieloides y células epiteliales y endoteliales. A un pH ácido, como el que existe en el interior del endosoma, El TLR3 se une a moléculas de RNA de doble cadena. TLR7 y TLR8 se expresan en la membrana endosómica de monocitos y macrófagos, células dendríticas plamocitoides y mastocitos del epitelio bronquial. TLR7 y TLR8 se unen al RNA de cadena simple con alto contenido en uridina y guanosina que revela un origen viral. La estimulación de TLR7 se ha asociado con la inducción de tolerancia. Resiquimod posee un potente efecto inmunoestimulador tanto in vitro como in vivo como agonista TLR7/TLR8. El TLR9 se localiza en el compartimiento endosómico de linfocitos B, monocitos, macrófagos y células dendríticas plasmacitoides. El principal ligando de TLR9 es el DNA viral o bacteriano que se diferencia del DNA de mamífero por su alto contenido en CpG dinucleotido no metilado.

Gran cantidad de datos preclínicos y clínicos demuestran que los TLRs agonistas eercen un potente efecto inmunoestimulador in vivo. El desarrollo de muchos de estos agonistas TLR, se ha frenado tras la observación de ausencia de eficacia en ensayos clínicos Fase III.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

   (1)   Galluzzi L, Vacchelli E, Eggermont A, Fridman WH, Galon J, Sautes-Fridman C, et al. Trial Watch: Experimental Toll-like receptor agonists for cancer therapy. Oncoimmunology 2012 Aug 1;1(5):699-716.

Nichos alimentarios en el cuerpo humano: Teoría ecológica de la dinámica de infecciones

Nichos alimentarios en el cuerpo humano: Teoría ecológica de la dinámica de infecciones

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La dinámica de las infecciones en el huésped es un punto clave para conocer la evolución de las infecciones y la respuesta a antibióticos y vacunas. El futuro de la lucha contra las enfermedades infecciosas se ve amenazado por la creciente respuesta evolutiva de los patógenos a los antibióticos, terapias antivirales y vacunas. Algunas vacunas dan la oportunidad al patógeno de evolucionar, desarrollando los aspectos que no se contemplan en la vacuna, como puede ocurrir en el desarrollo de serotipos no vacunales tras la inclusión de la vacuna heptavalente del neumococo. Estos retos han llevado a algunos investigadores (1), a considerar nuevos enfoques que se mueven mas allá de la dinámica clásica de las infecciones, como los estudios de cinética de infecciones que consideran las células inmunes como sistemas dinámicos, pudiendo utilizarse para conocer virulencia y persistencia. Estas teorías utilizan el modelo de las tramas alimentarias que simplifican la relación entre un patógeno y su huésped a aspectos básicos como son la relación de predación y relación de varios sistemas vivos por un mismo sustrato energético. Bajo esta perspectiva un patógeno establece una relación de competición por un sustrato energético con las células del huésped que se ven privadas de energía con el consiguiente desarrollo de enfermedad. Aunque cada vez se reconoce mas la necesidad de conocer las interacciones ecológicas en el huésped, este tipo de estudios no son frecuentes. La analogía puede establecerse al considerar el cuerpo humano como un entorno ecológico en el cual patógenos, recursos del huésped e inmunidad, interactúan. Los autores han observado que pequeñas variaciones en el entorno del huésped pueden suponer grandes modificaciones en la carga de enfermedad; así alteraciones en las condiciones del entorno del huésped como el tabaco pueden suponer un cambio desde la predominancia de cepas no virulentas a cepas virulentas. La estrategia parasítica es fundamentalmente una estrategia de consumo, con flujos de energía y consumo de biomasa desde el huésped hacia el patógeno. El papel del sistema inmune es romper la unión entre el patógeno y el huésped y en consecuencia parar la pérdida de energía.

Los resultados expuestos en su trabajo por CL Murall y cols. (1) sugieren que incluso leves cambios en el comportamiento que pueden alterar el cuerpo humano (por ejemplo ganancia de peso, fumar) pueden cambiar las condiciones ambientales de manera que se podría permitir que una cepa virulenta predominase en un momento dado y remplazase a las cepas menos virulentas. Esta visión, permite también arrojar  nueva luz en el control de la enfermedad, y resaltar la importancia de los estudios empíricos longitudinales definiendo diferentes gradientes en las variables de estudio en el huésped.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

 (1)   Murall CL, McCann KS, Bauch CT. Food webs in the human body: linking ecological theory to viral dynamics. PLoS ONE 2012;7(11):e48812.

Vacunación frente a tosferina en adultos

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La tosferina esta incrementando en las últimas décadas su incidencia en adultos, con picos de incidencia cada 3-4 años, y unos niveles de morbilidad y mortalidad inaceptablemente altos, a pesar de la vacunación en los primeros años de vida. Diversos estudios, han notificado que el 86% de los casos en 2007 y el 25% en 2009, eran mayores de 25 años. De los casos comunicados en adultos, el 3.5-5.7% de los mayores de 20 años requieren hospitalización. Con una estancia media de 6.3 días en el rango de edad de 10 a 50 años y 8.7 días en mayores de 50 años. Una revisión reciente (1) resume la epidemiologia y las últimas tendencias de la tosferina en mayores de 65 años, así como las estrategias preventivas sobre la base de la vacunación. Los autores identifican actitudes en relación a la vacunación y lo que este colectivo de edad conoce sobre la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna frente a la tosferina. En los países desarrollados donde los sistemas de registro de tosferina están implantados, existen pocos datos sobre los casos en adultos. En los últimos años con la mejoría de los métodos diagnósticos han aumentado el número de registros de tosferina.

Las últimas evidencias muestran que aunque la infección por tosferina ocurre tanto en la población adulta de mayor edad como en los lactantes de menor edad. Los estudios de que se disponen parecen indicar que los niveles de anticuerpos frente a tosferina declinan a los 5-10 años de recibir la última vacuna y se considera que la revacunación con dTpa es segura e inmunógena en adultos. Un ensayo clínico comparó la reactogenicidad e inmunogenicidad de la vacuna combinada dTpa con la vacuna monovalente acelular frente tosferina, comprobando que no existen diferencias en los signos y síntomas de quienes reciben una u otra vacuna con una seroconversión frente a tosferina >97% para los dos tipos de vacunas. La Unión Europea ha reconocido la necesidad de realizar intervenciones en preventivas por encima de 60 años y recomienda la vacunación de rutina frente a tosferina cada 10 años.

 REFERENCIAS

    1.   Ridda I, Yin JK, King C, Raina MacIntyre C, McIntyre P. The importance of pertussis in older adults: A growing case for reviewing vaccination strategy in the elderly. Vaccine 2012 Nov 6;30(48):6745-52.

La vacuna de frente a la malaria RTS,S/AS01 reduce la incidencia de malaria en países endémicos

La vacuna de frente a la malaria RTS,S/AS01 reduce la incidencia de malaria en países endémicos

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En el año 2011, ST Agnandgi y cols. (1;2), publicó los resultados de su ensayo clínico sobre la nueva vacuna frente a la malaria (RTS,S/AS01). La vacuna dirigida frente a una proteína de superficie de los esporozoitos del protozoo esta adyuvada con AS01 (GSK). Se reclutan 2 grupos de edad 6-12 semanas de edad y 5-17 meses. Los pacientes se aleatorizan para recibir tres dosis de vacuna o placebo. A los 12 meses de recibir la tercera dosis de vacuna el cualquiera de los dos grupos de edad, la eficacia de la vacuna fue del 55.8% (IC 97.5% 50.6-60.4). La eficacia de la vacuna frente a la malaria grave fue del 47.3% (CI 95% 22.4-62.4). La mortalidad referida en este estudio fue muy baja (10 fallecimientos en total). La meningitis y las convulsiones febriles se han comunicado con mas frecuencia en el grupo de vacunados. Los efectos adversos no solicitados se observaron con igual frecuencia en los dos grupos (vacunados y no vacunados). Los títulos de anticuerpos frente al esporozoito al mes de recibir la tercera dosis de vacuna presentan unos títulos geométricos medios de 621 EU/ml.

La vacuna RTS,S/AS01 reduce los episodios de malaria clínica y malaria grave a aproximadamente la mitad en los 12 meses siguientes, en una población muy susceptible como son los niños entre los 5 y 17 meses. La eficacia de estos resultados son consistentes con los ensayos en fase II realizados con anterioridad. Llama la atención que a pesar de la relativa alta eficacia de la vacuna, la mortalidad en el grupo vacunado no sea menor. En estos resultados puede influir la circunstancia de que la mortalidad es muy baja en el conjunto del ensayo (6.6%).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

   (1)   Agnandji ST, Lell B, Soulanoudjingar SS, Fernandes JF, Abossolo BP, Conzelmann C, et al. First results of phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African children. N Engl J Med 2011 Nov 17;365(20):1863-75.

  (2)   Kiang K, Steer A. New malaria vaccine reduces malaria by half in African children. J Paediatr Child Health 2012;48(10):945.

 

Vacunación frente a papilomavirus humano y transferencia de inmunidad al recién nacido

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El virus del papiloma humano es un virus DNA de doble cadena que infecta el epitelio cutáneo y mucoso. La infección puede originar verrugas genitales benignas o neoplasias intraepiteliales, incluyendo cáncer cervical. El papilomavirus humano (HPV) tipo 6 y 11, pueden infectar el epitelio escamoso de la cavidad oral, laringe e hipofaringe y ocasionar papilomatosis recurrente. La vacuna HPV tetravalente (6, 11, 16, 18) induce la formación de anticuerpos neutralizantes y genera memoria inmunológica. K. Matys y cols (1), estudian si los anticuerpos de la madre tras la vacunación o tras infección natural pueden ser transferidos pasivamente al recién nacido en gestaciones posteriores. Como parte de un ensayo clínico que recluta 3819 mujeres aleatorizadas para recibir o no la vacuna tetravalente frente al HPV, se analizan en 44 muestras pareadas de gestantes y en sus recién nacidos los niveles de Igs específicas frente a HPV. Los autores obtienen coeficientes de correlación muy significativos entre los niveles de Igs específicas frente a los serotipos 6, 11, 16 y 18 en la madre y en su recién nacido. Las inmunoglobulinas maternas son transferidas desde la madre al recién nacido por un mecanismo activo mediado por un receptor. La transferencia de Igs desde la madre al feto alcanza mayor relevancia a partir de la semana 32 de gestación, esta circunstancia tiene especial interés en el recién nacido prematuro donde los niveles de Igs transferidas no van a ser suficientes para ofrecer una adecuada inmunidad pasiva (2). La transferencia de la inmunidad conferida por las vacunas desde la gestante al feto no es un concepto nuevo, sabemos que la inmunidad conferida por diversas vacunas frente a enfermedades como sarampión, parotiditis, difteria o tosferina, por poner un ejemplo, se transfieren desde la madre al feto.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS

  (1)   Matys K, Mallary S, Bautista O, Vuocolo S, Manalastas R, Pitisuttithum P, et al. Mother-Infant Transfer of Anti-Human Papillomavirus (HPV) Antibodies following Vaccination with the Quadrivalent HPV (Type 6/11/16/18) Virus-Like Particle Vaccine. Clinical and Vaccine Immunology 2012 Jun;19(6):881-5.

  (2)   Palmeira P, Quinello C, Silveira-Lessa AL, Zago CA, Carneiro-Sampaio M. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clin Dev Immunol 2012;2012:985646.

 

Vacunación durante la gestación

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La vacunación con vacunas inactivadas durante la gestación puede resultar beneficiosa para el recién nacido como resultado del paso transplacentario de anticuerpos de la madre al feto, se puede de esta forma reducir el riesgo de enfermedades inmunoprevenibles durante los primeros meses de vida, antes de que el recién nacido inicio su programa de vacunaciones sistemáticas. Los mejores ejemplos lo constituyen las vacunaciones frente a tétanos, tosferina, difteria, haemophilus influenza tipo b, gripe o neumococo.  A pesar que desde hace tiempo se conocen los beneficios y la ausencia de riesgos para el feto a partir del segundo trimestre de gestación, la cobertura vacunal en gestantes es muy baja en todos los países en que esta recomendación ha sido realizada oficialmente.

El transporte de IgG a través de la placenta es un proceso activo, selectivo e intracelular en el que la IgG1 e IgG3 son transferidas preferencialmente. Esta transferencia comienza en la semana 17 de gestación y se incrementa conforma la gestación avanza, en la semana 33 de gestación los niveles de IgG en el plasma fetal y materno son equivalentes y en la semana 40 de gestación los niveles de IgG fetales son mayores que los maternos. La eficacia de este proceso depende de múltiples factores como anomalías placentarias, concentración de IgG materna, tipo de vacuna, tiempo transcurrido entre vacunación materna y parto, edad gestacional del feto en el momento del parto y subclases de IgG en sangre materna. Algunas enfermedades como la malaria o el VIH tienen un efecto negativo en la integridad palcentaria y en consecuencia en la transferencia de anticuerpos de la madre al feto. En esta línea se ha demostrado que las gestantes con altas cargas virales a VIH tienen bajas tasas de transferencia de anticuerpos frente al sarampión o al tetános.

Tétanos. En los países desarrollados el tétanos neonatal es una curiosidad médica debido a los métodos asépticos de ligadura del cordón umbilical y la amplia cobertura vacunal frente a tétanos en la población. En los países en desarrollo la situación del tétanos neonatal es bien distinta con 100.000 muertos cada año. En la década de los 60 se inició un programa de vacunación de gestantes, administrando 3 dosis de toxoide tetánico adsorbido con aluminio, comprobándose una reducción de la mortalidad por tetános neonatal del 94%. La decisión de administrar o no a una gestante inmunocompetente toxoide tetánico depende del número de dosis de toxoide recibidas en el pasado. La administración de una tercera dosis de vacuna a partir del segundo trimestre de gestación proporciona protección durante varios años en el 98% de las receptoras. La OMS recomienda 5 dosis de toxoide tetánico en 12-15 años comenzando desde la infancia, con esta pauta se aseguran niveles de anticuerpos protectores hasta la edad de 20-25 años. En los países industrializados los niveles de anticuerpos frente a tétanos de los recién nacidos se situa por encima de 0.1 UI/mL en el 85% de los recién nacidos y sólo en el 5% de los recién nacidos los niveles de anticuerpos frente a tétanos son indetectables en el recién nacido. En los países en vías de desarrollo apenas el 2% de las gestantes han recibido en el pasado 2 dosis de vacuna frente a tétanos.

Tosferina. A pesar de los programas de vacunación infantil, la tosferina es frecuente en la población general y puede ser particularmente grave en el lactante durante los primeros meses de vida. Ello se debe a que la duración de la inmunidad es limitada y los niveles de anticuerpos frente a tosferina son bajos tras mas de 10 años de recibida la última dosis. La estrategia actual sugerida por las autoridades sanitarias incluye la vacunación de todos los contactos domésticos del lactante en el postparto inmediato y la vacunación sistemática de la gestante en el tercer trimestre de gestación. Algunos autores han sugerido que la vacunación de la gestante en el tercer trimestre de gestación, podría interferir en la inmunización activa del niño. Estudios realizados en este sentido por Englund y cols. 1995 (1), no observan que los niveles de anticuerpos frente a tosferina en la gestante interfiera con los resultados de la inmunización activa en el lactante.

Neumococo. Un considerable número de infecciones en el lactante son causadas por S. pneumoniae. Desde hace algunos años se dispone de vacunas neumocócicas conjugadas eficaces desde los primeros meses de vida, en un esquema de vacunación que se inicia a los 2 meses de vida. Para proteger a los lactantes en los primeros meses, periodo en que resultan mas vulnerables, se ha propuesto la vacunación de la gestante con vacuna antineumocócica conjugada que originaría el paso transplacentario de IgG frente a neumococo y la secreción de IgA específica en leche materna. Estudios realizados en gestantes que reciben la vacuna 21 valente polisacárida (no conjugada) confirman niveles de IgG frente aneumococo mas altos en los lactantes hasta el 4-5º mes de vida, en estos lactantes la tasa de colonización por neumococo en lactantes durante los primeros meses de vida es mas baja. Desde la comercialización de  las vacunas neumocócicas conjugadas diversos estudios han tratado de evaluar el impacto de la vacunación de la gestante en los serotipos que colonizan e infectan al lactante, observando una disminución significativa de los serotipos implicados en la vacuna.

H. influenzae tipo b. Desde que esta inmunización se incluyó en los programas de vacunación infantil, las formas graves de enfermedad por H. influenzae han pasado a ser infrecuentes. Dado que las formas invasivas por H influenzae en la población general son extremadamente bajas no esta indicada la vacunación frente a H. influenzae en la gestación.

Gripe. Entre un 10-30% de los niños sufren gripe cada año, en los menores de 6 meses esta infección tiene riesgo de infección respiratoria grave y hospitalización. La prevención de la gripe en lactantes podría ser muy efectiva, por desgracia la vacuna trivalente habitual de virus fraccionados en muy poco inmunógena por debajo de los 6 meses de edad y las vacunas adyuvadas no se recomiendan por debajo de esta edad por el mayor riesgo de efectos adversos. La estrategia oficial recomendada para la protección del lactante frente a la gripe incluye lavado de manos y vacunación de los contactos. La vacuna de la gripe se recomienda universalmente en las gestantes a partir del segundo trimestre de gestación. La IgG de la gestante frente a la gripe cruza la placenta y se producen cantidades considerables de IgA específica en leche materna. Por tanto, la vacunación de la gestante puede proteger a su recién nacido en los primeros meses de vida. Englund y cols. 1993 (2), compara en un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego los niveles de IgG frente a gripe en gestantes vacunadas en la semana 33-36 de gestación con un grupo de gestantes no vacunadas, observan inmunidad del 25-30% de los recién nacidos no vacunados frente al 80% de los vacunados.

Un número considerable de estudios demuestran que la inmunización materna puede ser útil en la protección del lactante durante los primeros meses de vida, cuando el riesgo de enfermedades inmunoprevenibles es alto y el lactante aún no tiene edad para iniciar el esquema de vacunación sistemática. Esta estrategia podría utilizarse sólo en algunas enfermedades y en áreas geográficas determinadas, atendiendo a las características epidémicas de las enfermedades en cuestión (3).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS

   (1)   Englund JA, Anderson EL, Reed GF, Decker MD, Edwards KM, Pichichero ME, et al. The effect of maternal antibody on the serologic response and the incidence of adverse reactions after primary immunization with acellular and whole-cell pertussis vaccines combined with diphtheria and tetanus toxoids. Pediatrics 1995 Sep;96(3 Pt 2):580-4.

  (2)   Englund JA, Mbawuike IN, Hammill H, Holleman MC, Baxter BD, Glezen WP. Maternal immunization with influenza or tetanus toxoid vaccine for passive antibody protection in young infants. J Infect Dis 1993 Sep;168(3):647-56.

  (3)   Esposito S, Bosis S, Morlacchi L, Baggi E, Sabatini C, Principi N. Can infants be protected by means of maternal vaccination? Clin Microbiol Infect 2012 Jun 5.

Proteínas transportadoras de hierro en Neisseria. Contribución de su conocimiento al desarrollo de una vacuna

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De las 10 especies existentes del género Neisseria, tan sólo N. meningitidis y N. gonorrhoeae se han asociado con patogenicidad en humanos. Un primer enfoque en la lucha contra las infecciones del género Neisseria ha sido el desarrollo de vacunas, necesidad que se hace mas acuciante desde que se comienzan a describir resistencias antibióticas y se comprueban las dificultades para el desarrollo de vacunas efectivas frente a N. meningitidis B y N. gonorrhoeae. Como Neisseria no puede sobrevivir sin hierro, algunas líneas de investigación se han focalizado en los sistemas de transporte de hierro por la bacteria, sistemas que son relativamente constantes en las diversas especies patógenas. Para muchos patógenos el proceso de extracción de hierro de sus huéspedes contempla la excreción de quelantes de bajo peso molecular llamados sideroforos, estas moléculas secuestran y solubilizan el hierro férrico no utilizable del entorno del huésped. La capacidad de secreción sideroforos e internalizar los complejos sideroforos-Fe esta estrechamente relacionada con la virulencia. En las bacterias Gram negativas los complejos sideroforos-Fe son internalizados por una familia de transportadores de membrana externa que tienen una estructura y secuencia similar, denominándose transportadores TonB-dependientes (TBDTs). Algunos transportadores como FetA son capaces de utilizar sideroforos producidos por bacterias vecinas, no obstante la contribución de estos transportadores a la patogénesis de Neisseria no ha sido bien dilucidada. Las especies patógenas de Neisseria adicionalmente expresan receptores de superficie que median en la extracción directa e importación de hierro del huésped unido a proteínas como hemoglobina, lactoferrina y transferrina. En la revisión de Nonaj y cols. (1), revisan los aspectos funcionales de los transportadores de hierro que utiliza Neisseria. Los sistemas de importación de hierro-transferrina consisten en dos poroteínas de unión a la transferrina: TDBT (TbpA) y un correceptor lipoproteico (TbpB), ambas proteínas trabajan coordinadamente para ligar transferrina y posteriormente extraer e importar Fe a través de la membrana externa. La secuencia TbpA es relativamente constante entre especies patógenas; sin embargo la secuencia de la proteína TbpB es mas variable. Ambas proteínas son antigénicas en modelos animales y en humanos y protegen frente a la infección de N. meningitidis; sin embargo, la infección por N. gonorrhoeae no induce títulos altos de Anti-Tbp, observación que es consistente con la hipótesis de que N. gonorrhoeae suprime la respuesta inmune durante la infección y apoya la iniciativa de utilizar esta molécula adecuadamente adyuvada en una vacuna.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

             (1)       Noinaj N, Buchanan SK, Cornelissen CN. The transferrin-iron import system from pathogenic Neisseria species. Mol Microbiol 2012 Sep 7. doi:10.1111/mmi.12002.

Seguridad y eficacia de la vacuna antigripal durante la gestación

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Desde 2004, la Academia Americana de Obstetricia y Ginecología, así como el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) y la ACIP recomiendan la vacunación con vacuna de la gripe inactivada como un elemento esencial en el cuidado de la gestante, debido al riesgo de enfermedad grave y complicaciones a consecuencia de la gripe durante la gestación. En abril del año 2009 la CDC confirma 34 casos de gripe en mujeres gestantes, de las cuales el 32% requirieron hospitalización. Las gestantes presentaban 4 veces mas complicaciones y un 13% de mortalidad con la nueve gripe H1N1 que la población general. Como resultado de estas evidencias la CDC propuso a las gestantes como colectivo de vacunación prioritario con la nueva vacuna frente a la gripe H1N1. Las consecuencias funestas que la gripe puede tener durante la gestación ya fueron observadas durante la pandemia de gripe de 1918, en aquella ocasión al menos el 50% de las gestantes con gripe desarrollaban neumonía y de ellas un 27% fallecían, la mayor mortalidad se observaba durante el tercer trimestre. Durante la pandemia de 1957 cerca de la mitad de los fallecimientos atribuibles agripe ocurrieron en gestantes. Sabemos que la gestación se asocia con cambios hemodinámicos, bioquímicos e inmunológicos, mas acusados durante el tercer trimestre, esos cambios incluyen disminución de la capacidad pulmonar total y volumen tidal, con un aumento del gesto cardiaco y consumo de oxígeno. La inmunidad humoral adaptativa permanece generalmente intacta con aumento de la respuesta Th2 y supresión de la respuesta Th1 mediada por células, de esta forma se protege al feto de la respuesta celular citotóxica de la madre, pero se la madre se hace mas vulnerable a las infecciones. Schanzer y cols. determinan que el riesgo de hospitalización de las gestantes es 18 veces mayor que las mujeres no gestantes y cuando en la gestación concurren circunstancias como asma o diabetes la morbilidad es 3-4 veces mayor. So varios los estudios que demuestran la ausencia de efectos perjudiciales de la vacuna antigripal inactivada durante la gestación (1;2). Muñoz FM y cols. (3) recoge los datos de las 5 ultimas campañas de vacunación, en un análisis pareado compara 225 gestantes sanas vacunadas durante el tercer trimestre de gestación con 826 mujeres sanas no vacunadas. Los autores no observan diferencias significativas entre ambos grupos u no existen diferencias entre el número de cesáreas, niños prematuros y morbilidad neonatal hasta los 6 meses de edad.

Una revisión de la mortalidad por gripe durante el periodo pediátrico mostró que la mortalidad era mayor durante los 6 primeros meses de vida. Debido a la inmnogenicidad limitada de la vacuna antigripal inactivada en los primeros 6 meses de vida, no se indica su uso en menores de 6 meses de edad. Se ha postulado que el paso transplacentario de anticuerpos tiene un papel en la protección del lactante en este periodo de mayor vulnerabilidad. Zaman y cols. Realizan un estudo prospectivo donde analizan la incidencia de gripe entre los recién nacidos de madres vacunadas, estos autores observan una reducción del 29 y 36% de enfermedad febril respiratoria entre los niños y sus madres respectivamente, cuando reciben una vacuna con una efectividad del 63% hasta los 6 meses de edad. La inmunización de gestantes con antígenos de la gripe produce una respuesta de anticuerpos y transferencia de los mismos al feto, confiriendo una protección al menos durante el periodo que dura la estación de gripe (4).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Fell DB, Sprague AE, Liu N, Yasseen AS, III, Wen SW, Smith G, et al. H1N1 influenza vaccination during pregnancy and fetal and neonatal outcomes. Am J Public Health 2012 Jun;102(6):e33-e40.

  (2)   Pasternak B, Svanstrom H, Molgaard-Nielsen D, Krause TG, Emborg HD, Melbye M, et al. Risk of adverse fetal outcomes following administration of a pandemic influenza A(H1N1) vaccine during pregnancy. JAMA 2012 Jul 11;308(2):165-74.

  (3)   Munoz FM. Safety of influenza vaccines in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2012 Sep;207(3 Suppl):S33-S37.

  (4)   Tamma PD, Ault KA, del RC, Steinhoff MC, Halsey NA, Omer SB. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2009 Dec;201(6):547-52.

Infección por citomegalovirus: Importancia de la respuesta inmunológica

Infección por citomegalovirus: Importancia de la respuesta inmunológica

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El citomegalovirus tiene una alta seroprevalencia en la población humana con niveles de infección que llegan al 95% en países desarrollados. Tras la infección inicial el virus permanece de forma latente en las células progenitoras CD34 de médula ósea y en monocitos, pudiendo reactivarse con posterioridad. En el huésped inmnocompetente y la reinfección es habitualmente asintomática, en el huésped inmunodeprimido la infección por citomegalovirus es una importante causa de morbilidad y mortalidad. Pudiendo ocasionar un amplio espectro de enfermedad, desde neumonitis, lesiones gastrointestinales, hepatitis, sordera, microcefalia y retinitis. Recientemente la infección por citomegalovirus se ha relacionado con algunas variedades de cánceres y enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Durante los primeros 3 meses de vida la eliminación de citomegalovirus en orina se ha relacionado con la severidad de la enfermedad. A finales de la década de los 80 se desarrolló el primer método no basado en cultivo celular para la cuantificación de partículas virales. El método de antigenemia se basó inicialmente en el uso de anticuerpos monoclonales frente al antígeno p72 de citomegalovirus, identifica de esta forma células que contienen este antígeno en sangre. Posteriormente el método se modificó para detectar la fosfoproteina pp65 de citomegalovirus. Este método se ha utilizado para detectar leucocitos infectados en sangre periférica y se considera un marcador de infección diseminada, con un valor predictivo positivo cercano al 70%. Sin embargo, el mayor avance en el desarrollo de las técnicas de cuantificación de la infección por citomegalovirus se produce con las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), estas técnicas poseen una sensibilidad mucho mayor que las técnicas de cultivo celular y antigenemia anteriormente comentadas: Las primeras técnicas de PCR eran esencialmente cualitativas, posteriormente se pudo realizar la cuantificación del número de partículas introduciendo una cuantificación interna del estándar, que abrieron las puertas a las determinaciones de PCR en tiempo real.

Debe quedar claro que el establecimiento de enfermedad por citomegalovirus debe ir precedido por la replicación del virus, los pacientes que tienen una carga viral elevada tienen un riesgo elevado de desarrollar enfermedad por citomegalovirus. Estas observaciones realizadas en sangre son válidas para oras muestras biológicas como líquido amniótico o biopsia de tejidos. En gestantes que en la 21-25 semanas de edad gestacional tienen una carga viral elevada en líquido amniótico, el riesgo de transmisión al feto y el desarrollo de una infección sintomática es elevado. Otros estudios utilizando PCR en tiempo real han mostrado que la carga viral elevada en sangre y orina al nacer es habitual en recién nacidos infectados sintomáticos comparada con la de recién nacidos asintomáticos. Mas importante es que la carga viral en estos recién nacidos se relaciona con la futura pérdida auditiva sensorioneural.

La posibilidad de cuantificar el virus en sangre se ha convertido en un parámetro fundamental para decidir tratamiento y monitorizar la respuesta al tratamiento. En el contexto de medicina preventiva muchos centros adoptan la carga viral como parámetro para iniciar terapia. El umbral puede variar entre 1500-300.000 copias/ml, aunque en opinión de algunos autores la presencia de mas 10.000 copias/ml se asocia con peor respuesta al tratamiento, siendo en estos casos elevado el riesgo de experimentar un segundo episodio de replicación viral, por lo que puede ser necesario otro ciclo de tratamiento.

En Claire Atkinson y Vincent C. Emery (1); pueden consultarse algunos de los elementos comentados en este artículo.

Los citomegalovirus son virus muy especializados en infectar especies animales específicas, de esta forma los citomagalovirus humanos no pueden infectar a otros mamíferos como el ratón o el cerdo; de hecho, los citomegalovirus del cerdo o el ratón tienen una dotación genética sustancialmente diferente de la del citomegalovirus humano. Es un conocimiento de reciente adquisición que la activación de la inmunidad innata es un precisa para obtener respuesta de la inmunidad adquirida de calidad. Este proceso incluye la producción de interferón, la activación de células presentadoras de antígenos y células NK. La unión del citmegalovirus a la células y el paso a su interior inicia la producción de factor 3 regulador de interferón que activa la producción de interferón y citokinas inflamatorias. La respuesta de la inmunidad innata celular se pone en marcha tras la activación de los receptores Toll Like tipo 2 (TLR2), este receptor reconoce las proteínas gB y gH del virus. Las células NK son células del sistema de inmunidad innata que se caracterizan  por la ausencia de los marcadores CD3 T y CD19 B; estas células juegan un  papel importante en el control precoz de las infecciones virales. En las células infectadas por citomegalovirus parece tener lugar una disminución de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I, lo que en última instancia originaría una reducción de los mecanismos de reconocimiento de las células NK. Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homólogo viral del antígeno de histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores inhibitorios de las células NK, inhibiéndose por tanto la activación de estas células.

El papel de los anticuerpos específicos frente a citomegalovirus en el control de la reactivación y diseminación del virus esta poco claro. Tras producirse la primoinfección se liberan anticuerpos frente a las diferentes rpoteinas del virus, incluidas la proteínas de la cubierta pp65 y pp150 y las glicoproteinas de gB y gH, los anticuerpos frente a estas glicoproteínas se han relacionado con la capacidad de neutralizar el virus. El recuento de linfocitos T CD8 se ha relacionado con la capacidad de evitar una infección por citomegalovirus letal. Los linfocitos T CD8 parecen poseer receptores para la proteína de la cubierta del citomagalovirus pp65.

Citomegalovirus utiliza diversos mecanismos que interfieren con el procesamiento de los antígenos de histocompatibilidad de clase I, lo que dificulta el reconocimiento por los linfocitos T CD8. Ver Sarah E. y cols. (2).

El CMV es un herpesvirus cuyo genoma consiste en una doble tira de ADN, y que sólo crece en fibroblastos humanos. Existen dos o tres tipos de CMV, por lo que potencialmente puede padecerse más de una citomegalovirosis. La infección por CMV está ampliamente extendida, en especial ante condiciones higiénico-sanitarias deficientes. Una vez adquirida la infección, el virus es eliminado durante meses o incluso años a través de la orina y la saliva, lo que favorece su difusión; posteriormente se hace latente y podrá reactivarse en situaciones diversas.

Cada año aproximadamente el 1% de las mujeres susceptibles se seroconvierten durante el embarazo. Aunque la infección por vía genital puede ocurrir, lo habitual es el contagio a través de saliva, orina o fomites contaminados, incluidos juguetes. La citomegalia congénita corresponde a la infección prenatal por el citometalovirus (CMV), debida a la primoinfección de la mujer gestante y al paso transplacentario del virus hacia el embrión o el feto. Aproximadamente el 40% de las gestantes infectadas transmiten la infección al feto, de forma mas frecuente cuando ésta tiene lugar en el tercer trimestre de gestación. Sin embargo, cuanto más precozmente se presenta la infección, más desfavorable resulta el pronóstico para el recién nacido.

Es posible que la afectación exista en embarazos posteriores, aunque con menor gravedad, ya que la inmunidad humoral no protege completamente. Las reinfecciones pueden manifestarse durante el embarazo, tras enfermedades debilitantes o intervenciones quirúrgicas y al administrar inmunosupresores.

La citomegalia perinatal corresponde a la infección intranatal (contagio en el canal del parto donde la madre presenta recidivas locales de su enfermedad) o posnatal precoz (contagio por transfusiones sanguíneas, leche materna de banco contaminada o por vía respiratoria).

La infección por CMV es la más frecuente de las infecciones víricas en la gestante y en el recién nacido. Aproximadamente el 40% de las embarazadas son susceptibles a la infección por CMV, y entre el 1-4% de las mismas padecerán la primoinfección a lo largo de la gestación; un 40% transmitirá el CMV al feto. Por lo tanto, la infección congénita afectará al 1% de los recién nacidos, si bien sólo presentarán formas sintomáticas de la enfermedad el 10%.

La infección adquirida en el momento del parto tendrá lugar en el 2-6% de recién nacidos y habitualmente será asintomática. El riesgo postransfusional es del 1-8%, y la infección por leche materna se presenta en el 30-70% de los casos si la lactancia dura más de un mes y el recién nacido no dispone de anticuerpos anti-CMV.

Citomegalia congénita.

La forma sintomática grave aparece en uno de cada 10.000-20.000 recién nacidos (generalmente pretérminos o de bajo peso), que presentan la triada de ictericia, púrpura y esplenomegalia. Otros signos son distrés respiratorio, exantema maculopapuloso, vómitos, diarrea, convulsiones y ascitis. El cuadro clínico puede ser rápidamente mortal hasta en un 30%. Si el recién nacido sobrevive, la hepatoesplenomegalia persistirá unas semanas y, en un 90% de los casos, se detectarán secuelas neurológicas moderadas o graves con microcefalia o hidrocefalia, coriorretinitis o atrofia óptica, hipocalcificación del esmalte dentario, sordera neurosensorial, convulsiones y retraso psicomotor.

Se han descrito malformaciones congénitas asociadas como: comunicaciones intracardiacas, atresia de esófago o vías biliares, luxación congénita de cadera, cataratas, tetralogía de Fallot, megacolon… .

La forma sintomática, presente en el 90% de los casos, también puede condicionar secuelas neurológicas en el 5-15%, en especial hipoacusia y retraso mental discreto.

Citomegalia perinatal.

La forma adquirida en el canal del parto cursa con un distrés respiratorio (bronquitis, neumonitis intersticial) apareciendo a partir de las 3 semanas de vida. No suele haber afectación del SNC. La infección por leche contaminada suele ser asintomática. La forma adquirida por transfusión se presenta sobre todo en prematuros hijos de madre seronegativa que han recibido más de 50 ml de sangre.

La clínica aparece entre 3 y 5 semanas después, con hepatosplenomegalia, palidez grisácea, neumonitis, afectación hepática, trombocitopenia, anemia hemolítica y síndrome mononucleósico con adenopatías, exantema y linfocitosis absoluta y atípica. La afección dura 2-3 semanas, si bien fallece alrededor del 25% de los lactantes afectados.

Lo habitual en la citomegalia perinatal es que no quede ninguna secuela neurológica.

Exámenes Complementarios.

En sangre es frecuente una anemia hemolítica intensa con eritroblastosis, trombopenia y neutrofilia. El LCR presenta a menudo xantocromía, algunos eritrocitos, aumento de proteínas y posibles células gigantes. Es habitual la presencia de hiperbilirrubinemia y aumento de enzimas hepáticas. En ocasiones puede aparecer un síndrome de coagulación intravascular diseminada.

En la radiografía de cráneo suelen presentarse calcificaciones intracraneales, especialmente periventriculares, que pueden apreciarse mejor en la tomografía axial computadorizada (TAC) craneal. El examen de fondo de ojo puede mostrar una coriorretinitis. También pueden objetivarse déficit inmunitarios y lesiones óseas semejantes a las de la rubéola congénita.

El virus se aísla mediante cultivo en sangre, LCR y orina, en la cual persiste hasta 2 años, y es el método ideal de screening. El aislamiento del virus en la dos primeras semanas es demostrativo de infección congénita, ya que no existe en la infección perinatal.

La comprobación de una IgM específica elevada en el feto o recién nacido es diagnóstica de infección, y en la embarazada de primoinfección. En cuanto a los anticuerpos IgG fluorescentes indirectos o detectados mediante prueba de fijación del complemento o inhibición de la hemaglutinación, un título estable en los 6 primeros meses es típico de infección congénita, mientras que la infección perinatal mostrará un descenso durante los 2-3 primeros meses, seguido de un aumento posterior.

La visualización de células gigantes con núcleo excéntrico e inclusiones intranucleares e intracitoplasmáticas (células en “ojo de búho” o en “ojo de lechuza”) en orina, LCR, saliva, jugo gástrico o biopsia hepática ayudan a establecer el diagnóstico; pueden estar ausentes en el 25% de los casos.

El análisis del ADN vírico en orina tiene gran utilidad para los estudios epidemiológicos pero aún no se encuentra al alcance del clínico.

Diagnóstico Diferencial.

Se efectuará con el resto de infecciones prenatales (sobre todo rubéola congénita, toxoplasmosis congénita, sífilis congénita y herpes simple generalizado), sepsis del recién nacido, isoinmunización Rh grave y neumonía afebril del lactante pequeño.

Siguiendo a Cruz Hernández; en el recién nacido se deberá hacer siempre un diagnóstico diferencial entre las entidades que cursen con ictericia, hepatoesplenomegalia, púrpura y afectación neurológica, así podemos distinguir:

a) Rubéola Congénita: Hay clínica semejante a la del CMV: ictericia, hepatoesplenomegalia, exantema petequial o purpúrico, microcefalia y afectación neurológica. Sin embargo no hay calcificaciones intracerebrales y el antecedente de infección en el primer trimestre del embarazo y las pruebas virológicas sugerirán el diagnóstico.

b) Toxoplasmosis: Hay hepatoesplenomegalia, coriorretinitis y caldificaciones intracraneales. NO suele cursar con lesiones purpúricas ni petequiales. El estudio virológico y la presencia de células de inclusión en orina apoyarán el diagnóstico de CMV.

c) Herpes simple generalizado: Cursa con ictericia, hepatoesplenomegalia y afectación neurológica. No suele haber calcificaciones intracraneales. Suele iniciarse con la erupción herpética generalizada con afectación de mucosa bucal y conjuntival.

d) Sífilis congénita: También hay hepatoesplenomegalia, ictericia, alteraciones neurológicas . No hay calcificaciones intracraneales y se acompaña a Rx de osteitis luética.

e) Sepsis del recién nacido y eritroblastosis fetal: También cursa con ictericia, hepatoesplenomegalia y púrpura. Loa cultivos o antecedentes e compatibilidad y test de Coombs aclararán el diagnóstico.

Respuesta inmunológica a la infección.

Los citomegalovirus son virus muy especializados en infectar especies animales específicas, de esta forma los citomagalovirus humanos no pueden infectar a otros mamíferos como el ratón o el cerdo; de hecho, los citomegalovirus del cerdo o el ratón tienen una dotación genética sustancialmente diferente de la del citomegalovirus humano. Es un conocimiento de reciente adquisición que la activación de la inmunidad innata es un precisa para obtener respuesta de la inmunidad adquirida de calidad. Este proceso incluye la producción de interferón, la activación de células presentadoras de antígenos y células NK. La unión del citmegalovirus a la células y el paso a su interior inicia la producción de factor 3 regulador de interferón que activa la producción de interferón y citokinas inflamatorias. La respuesta de la inmunidad innata celular se pone en marcha tras la activación de los receptores Toll Like tipo 2 (TLR2), este receptor reconoce las proteínas gB y gH del virus. Las células NK son células del sistema de inmunidad innata que se caracterizan  por la ausencia de los marcadores CD3 T y CD19 B; estas células juegan un  papel importante en el control precoz de las infecciones virales. En las células infectadas por citomegalovirus parece tener lugar una disminución de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I, lo que en última instancia originaría una reducción de los mecanismos de reconocimiento de las células NK. Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homólogo viral del antígeno de histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores inhibitorios de las células NK, inhibiéndose por tanto la activación de estas células.

El papel de los anticuerpos específicos frente a citomegalovirus en el control de la reactivación y diseminación del virus esta poco claro. Tras producirse la primoinfección se liberan anticuerpos frente a las diferentes rpoteinas del virus, incluidas la proteínas de la cubierta pp65 y pp150 y las glicoproteinas de gB y gH, los anticuerpos frente a estas glicoproteínas se han relacionado con la capacidad de neutralizar el virus. El recuento de linfocitos T CD8 se ha relacionado con la capacidad de evitar una infección por citomegalovirus letal. Los linfocitos T CD8 parecen poseer receptores para la proteína de la cubierta del citomagalovirus pp65.

 Tratamiento.

Se efectuará aislamiento estricto del recién nacido. No está justificada la supresión de la lactancia materna. Actualmente puede resultar útil el Ganciclovir a dosis de 5 mg/kg/dia durante 2 semanas, si bien puede provocar exantemas, leucopenia, aplasia y, a largo plazo, quizás esterilidad. Otros fármacos utilizados son el inteferón y el factor de transferencia. También se dispone de gammaglobulina hiperinmune, que se puede administrar a dosis de 400 mg/Kg los días 0, 4 y 8 con adición de 200 mg/Kg los días 12 y 16.

Profilaxis.

Debido a la relativa baja incidencia y poca gravedad de la enfermedad adquirida intraparto, no está justificada la práctica de cesárea sistemática ante la sospecha de citomegalia genital, a diferencia de lo que ocurre con el herpes. No obstante, como entre un 50-80% de los donantes de sangre son seropositivos y la infección se transmite por los leucocitos infectados, el método que se recomienda actualmente es la utilización de filtros de leucocitos en todas las transfusiones de sangre o plaquetas. La utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune, que ha demostrado su utilidad para evitar la transmisión vertical y horizontal de hepatitis B o varicela, permanece controvertida cuando su indicación es la infección por citomagalovirus de la gestante. P. Duff (3); analizan las evidencias existentes sobre la utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune en gestantes con primoinfección por citomegalovirus. Las dosis utilizadas oscilan entre 100-200 U/Kg y la utilidad en los estudios existentes hasta el presente (observacionales) parece clara.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

  (1)   Atkinson C, Emery VC. Cytomegalovirus quantification: Where to next in optimising patient management? Journal of Clinical Virology 2011;51(4):223-8.

  (2)   Jackson SE, Mason GM, Wills MR. Human cytomegalovirus immunity and immune evasion. Virus Research 2011;157(2):151-60.

  (3)   Duff P. Immunotherapy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005 Sep 29;353(13):1402-4.

Vacunas para la fiebre tifoidea y otras salmonellosis

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Se estima que en un futuro próximo el número de trabajadores que cruzan las fronteras internacionales de sus respectivos países exceda el billón de personas al año, de esta forma muchas personas se verán expuestas a enfermedades inmunoprevenibles a que no están expuestos en sus países de origen. Las infecciones por Salmonella entérica son raras en países industrializados, aunque plantean serios problemas sanitarios en países con defectuosas redes de distribución de agua potable. La vacuna para la fiebre tifoidea se recomienda por la OMS para trabajadores extranjeros en áreas de endemia (1).

Fiebre entérica originada por Salmonella typhi y paratyphi.

Estas especies originan en humanos fiebres tifoideas y paratifoideas respectivamente altamente prevalentes en el sur y sudeste asiático. Debido a  que clínicamente ambas entidades son muy similares con fiebre persistente, disconfort abdominal y cefalea, deben ser serológicamente confirmadas. Aunque la fiebre entérica puede ser tratada con antibióticos, se estima que la vacunación previa a los desplazamientos a áreas endémicas puede resultar coste-efectiva. El polisacárido Vi, es el componente capsular de S. typhi que se utiliza en las formulaciones IM de la vacuna. Los niveles de IgG anti-Vi están fuertemente relacionados con su eficacia. La inmunización induce seroconversión en mas del 80% de los adultos y en al menos el 70% de los mayores de 3 años. En menores de 2 años esta vacuna es poco inmunógena. La vacuna Ty21a es una vacuna atenuada de S. typhi Vi negativa formulada para su administración oral en 3 dosis. Se recomienda su uso a partir de los 5 años. Esta vacuna genera células de memoria y confiere protección del 60-70% a los 7 años, por lo que se suele recomendar la revacunación cada 5 años si es preciso hacer desplazamientos a áreas endémicas. Los datos disponibles indican que la vacuna Ty21a confiere protección cruzada frente S. paratyphi B, aunque no frente a S. paratyphi A. Existe una formulación activa frente a hepatitis A y S. typhi comercializada con los laboratorios GSK y Sanofi-Pasteur que utilizan hidróxido de aluminio como adsorbente y se recomienda en una dosis a partir de los 15 años de edad con una dosis booster a los 6-15 meses.

Se han realizado diversos intentos de conjugar el antígeno Vi de S. typhi con la exoproteína A de Pseudomona aeruginosa o la toxina tetánica o la proteína transportadora CRM197 con buenos resultados de inmunogenicidad. Algunos autores han comunicado en los últimos años un aumento de la prevalencia de las infecciones por S. paratyphi A, que no resulta adecuadamente cubierta con las estrategias de vacunación actuales, circunstancia que ha sido recogida en diversos comunicados de la OMS que incide en la necesidad de desarrollar estrategias vacunales efectivas frente a S. paratyphi.  Hasta la fecha se han comunicado ensayos con dos vacunas conjugadas frente al  antígeno O de S. paratyphi A conjugada con toxoide tetánico que inducían un nivel de anticuerpos con actividad bactericida, pero que no se incrementaban tras una dosis booster.

En algunos países de África subsahariano se ha comunicado un aumento de la prevalencia de bacteriemias por salmonella no typhi que muestran escasos síntomas gastrointestinales a diferencia de lo que cabría esperar en las infecciones por S. typhimurium y S. enteritidis. En la actualidad diversos grupos trabajan en el desarrollo de vacunas frente a S. no typhi utilizando tanto la estrategia de conjugar el polisacárido O y desarrollar una vacuna oral atenuada.

 Dr. Jose Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

 (1)   Martin LB. Vaccines for typhoid fever and other salmonelloses. Curr Opin Infect Dis 2012 Jul 20.

 

Prevalencia de infección por papilomavirus y adquisición de infección por VIH

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Aspectos relacionados con  estrategias vacunales frente al papilomavirus serán ampliamente debatidos en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

Han transcurrido 30 años desde que se documentara la epidemia inicial de VIH, que dio lugar a la toma de conciencia de su existencia en los países industrializados. Desde entonces y a pesar de los logros conseguidos en los últimos años en profilaxis y tratamiento, continúan produciéndose 2 nuevas infecciones por cada individuo que recibe tratamiento y continua estando lejos el momento en que podamos disponer de una vacuna eficaz. Las estrategias encaminadas a evitar comorbilidades en la infección por VIH pueden resultar útiles para bajar las tasas de infección. De esta forma las estrategias de vacunación frente a otras infecciones como el herpes simple, papilomavirus (HPV) podrían resultar eficaces para disminuir las infecciones por VIH, ya que existe una mayor infectividad del virus sobre mucosas previamente lesionadas por estas otras infecciones. El HPV es una infección responsable del cáncer cervical, de la que existen aproximadamente 40 genotipos infectivos en el aparato urogenital que se han clasificado como de bajo y alto riesgo oncogénico, La infección por el HPV es habitualmente asintomática, puede manifestarse como condilomas ano-genitales, vulvares, cervicales o peneanos. Existen dos vacunas comercializadas extremadamente eficaces frente al HPV. La vacuna bivalente protege frente al HPV 18 y 16, la vacuna cuadrivalente protege frente a los genotipos 6, 11, 16 y 18. En ambas vacunas existe evidencia de protección cruzada frente a serotipos no vacunales, particularmente HPV 31, 33 y 45. Houlihan,C.F y cols. (1), desarrollan el primer  estudio observacional que demuestra que la infección por VIH es atribuible a una infección previa por HPV. Los autores observan una fuerte evidencia de un aumento del riesgo de adquisición de VIH con la prevalencia de cualquier genotipo de HPV (HR=2.06; IC 95% 1.44-2.94). En el varón sin embargo no se aprecia asociación significativa entre infección por HPV y VIH. De la revisión sistemática que realizan estos autores, tres estudios ofrecen datos que permiten calcular la fracción atribuible poblacional de la infección VIH a la prevalencia de infección por HPV. El 21-37% de las infecciones por HIV son atribuibles a una infección con alguno de los genotipos prevalentes de HPV. Los autores concluyen que existe una fuerte asociación entre infección prevalente por HPV y adquisición de HIV, una razón mas para insistir en la vacunación frente al HPV.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

   (1)   Houlihan CF, Larke NL, Watson-Jones D, Smith-McCune KK, Shiboski S, Gravitt PE, et al. HPV infection and increased risk of HIV acquisition. A systematic review and meta-analysis. AIDS 2012 Aug 7.

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