En el Reino Unido se incluye la vacuna frente a meningitis B dentro del programa nacional de inmunizaciones

El 21/3/14 la compañía farmacéutica Novartis anunció que el Comité de Vacunación e inmunización del Reino Unido (JCVI) ha recomendado la inclusión de la vacuna Bexsero (vacuna recombinante frente a meningococo B) en el programa nacional de inmunizaciones. De acuerdo con esta recomendación, la vacuna se admiinistrará a partir de los 2 meses de edad.

MÁS INFORMACIÓN EN: https://www.gov.uk/government/publications/meningococcal-b-vaccine-jcvi-position-statement

Vacunación en el personal sanitario

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El personal sanitario tiene un riesgo potencial de contraer y transmitir enfermedades infecciosas en virtud de su contacto potencial con materiales contaminados y con pacientes transmisores de la enfermedad. Los objetivos de los programas de vacunación en el personal sanitario deben estar orientados a:

  • Mejorar la protección de los trabajadores frente a los riesgos de infecciones transmitidas por los pacientes y que puedan ser prevenidas con vacunas.
  • Evitar que los trabajadores sean fuente de infección para los pacientes a los que atienden, para otros trabajadores del centro o incluso para la comunidad.
  • Salvaguardar la salud del trabajador que presente situaciones de inmunosupresión o enfermedades crónicas de base y que, por tanto, tenga un riesgo superior de contagio o de complicaciones derivadas de la adquisición de ciertas enfermedades infecciosas en su lugar de trabajo.

En nuestro medio la vacunación en el ámbito laboral esta regulada por el REAL DECRETO 664/1997, de 12 de mayo, la Ley 31/1995 de Prevención de Riesgos Laborales (LPRL), modificada por la Ley 54/2003, de 12 de diciembre. En dicho texto se reconoce que la vacunación de los trabajadores en la propia empresa tiene una justificación económica y sociosanitaria, basándose principalmente en las orientaciones que marcan las actuales políticas en materia de Salud Laboral y Prevención de Riesgos Laborales en el lugar del trabajo. Para facilitar la prevención de determinadas enfermedades a las que pueden estar expuestos los trabajadores se deben organizar programas de vacunación.

Así, el personal sanitario como resultado del contacto con adultos susceptibles a la tosferina pueden transmitir la infección a niños que aún no han sido inmunizados correctamente. Algunos estudios han cuantificado este hecho y han documentado que el 8.5-23% de los trabajadores sanitarios han sido infectados por B. pertussis en el transcurso de su trabajo, sirviendo de vehículo de transmisión para contactos susceptibles. En 2006 el ACIP recomendaba que todos los trabajadores sanitarios entre 19 y 64 años debieran recibir una sola dosis de Tdpa para reducir el riesgo de transmisión de tosferina en las Instituciones Sanitarias. En 2010, se vuelve insistir en la recomendación de administrar una dosis de Tdpa a todos los trabajadores sanitarios independientemente de la edad. Esta estrategia de vacunación del personal sanitario se ha demostrado que es coste-efectiva (1). Lu, PJ (1) con los datos del National Health Interview Sur-vey (NHIS) del año 2011 analizan la vacunación del personal sanitario con Tdpa. De una población de 25823 adultos, el 9.3% era personal sanitario. La cobertura vacunal entre el personal sanitario fue del 26.1%, significativamente mayor que entre el personal no sanitario (11.1%).

El personal sanitario vacunado frente a tosferina se protege a si mismo, a sus pacientes y a su familia. Diversos factores se han asociado con la cobertura vacunal frente a Tdpa, la edad, el estado civil, el sexo o la vacunación el año previo frente a gripe son factores que se han relacionado con la cobertura vacunal para Tdpa. Haber recibido la vacuna de la gripe el año previo puede indicar una mayor sensibilización frente al problema y una aceptación de los métodos de prevención para atajarlo.

Un estudio Australiano (2) que utiliza métodos cualitativos explora la opinión de los trabajadores sanitarios sobre la vacunación y en particular sobre la vacunación para gripe. Mayoritariamente los trabajadores sanitarios opinaron que la vacunación frente a gripe debe realizarse en los Centros Sanitarios donde trabajan. Opinan que se deben continuar realizando estrategias de promoción, aunque destacan la necesidad mejorar las estrategias educativas y los mecanismos de distribución de la vacuna.

 REFERENCIAS

  (1)   Lu Pj, Graitcer SB, OGÇÖHalloran A, Liang JL. Tetanus, diphtheria and acellular pertussis (Tdap) vaccination among healthcare personnelGÇöUnited States, 2011. Vaccine(0).

 (2)   Lim YC, Seale H. Examining the views of key stakeholders regarding the provision of occupational influenza vaccination for healthcare workers in Australia. Vaccine(0).

Revisión del programa de vacunación frente a enfermedad meningocócica por serogrupo C

Desde la introducción rutinaria de la vacunación antimeningocócica C en el año, se han alcanzado unas altas coberturas de vacunación en todas las Comunidades Autónomas, con una cobertura a nivel nacional alrededor del 97% en los últimos años. En los últimos años algunas de las vacunas comercializadas frente a meningitis C modificaron su ficha técnica recomendando una pauta de vacunación de dos dosis, a los 2 y 4 meses de edad en la primovacunación, pauta que fue implantada en alguna CCAA.

La tasa de incidencia para el serogrupo C descendió de 0,58/100.000 y 235 casos en 2001-2002 a 0,15/100.000 y 67 casos en 2010-2011. Esta última temporada se interrumpió la tendencia descendente en el número de casos declarado por serogrupo C debido al incremento de casos notificados en Andalucía que fue de 42 de los 67 casos (63%) totales declarados. El mayor incremento se observó en los niños de 10 a 14 años y en adultos de 35 a 44 años. En la temporada 2010-2011 se ha observado un importante aumento en la letalidad en todos los grupos de edad con excepción de los menores de cinco años.

En la actualidad para las tres vacunas comercializadas en nuestro país: Meningitec®, Menjugate® y Neis Vac-C® se establece la siguiente posología:

  • ? Inmunización primaria:
    • Niños desde los 2 meses a los 12 meses de vida, dos dosis, de 0,5ml cada una, administradas con un intervalo mínimo de dos meses.
    • Niños de un año o mayores, una sola dosis de 0,5ml.
  • Dosis de recuerdo: Se recomienda la administración de una dosis después de completar la serie primaria de inmunización en los niños. El momento de administración de esta dosis deberá seguir las recomendaciones oficiales. No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo en los sujetos vacunados con una sola dosis, cuando la vacuna se ha administrado en sujetos ?12 meses.

El pleno del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (CISNS), reunido el 18 de marzo de 2010, estableció una serie de acuerdos con la finalidad de garantizar la sostenibilidad y la cohesión del Sistema Nacional de Salud en el marco del Pacto por la Sanidad. Entre los acuerdos que se prevé adoptar a corto plazo figuraba la aprobación de un nuevo calendario único de vacunación para España. En su reunión del 29 de febrero de 2012, el CISNS aprobó un calendario en el que se mostraba la convergencia de algunas de las bandas del calendario sistemático de vacunación infantil. Uno de estos programas a evaluar es el programa de vacunación frente a enfermedad meningocócica por serogrupo C.

Un estudio prospectivo realizado en Canadá y publicado recientemente (1), ha investigado la respuesta de anticuerpos SBAr?1:8 en niños sanos vacunados con MenCC-TT utilizando tres esquemas diferentes, cada uno en una región canadiense: 1 dosis a los 12 meses de edad en Nueva Escocia, 2 dosis a los 2 y 12 meses de edad en British Columbia, y 3 dosis a los 2, 4 y 12 meses de edad en Alberta. Se observó que antes de la vacunación a los 12 meses de edad, el título de anticuerpos bactericidas protectores era significativamente diferente entre los grupos. El porcentaje de niños con título SBAr?1:8 era del 100% (CI95% 97,6-100%), el 84% (CI95% 76,7-89,3%) y el 27,6% (CI95% 21,0-35,4%) en los niños que habían recibido 2 dosis, 1 dosis y ninguna dosis, respectivamente. Todos los participantes estuvieron protegidos tras la vacunación a los 12 meses de edad, pero los títulos de anticuerpos eran más elevados en los niños primovacunados con anterioridad. Los autores concluyen que la administración de una sola dosis en niños menores de 12 meses seguida de una dosis de recuerdo a los 12 meses de edad con MenCC-TT es protectora y puede ser una opción viable para la sustitución de la pauta de 3 dosis en zonas con alta incidencia de enfermedad por meningococo de serogrupo C.

Teniendo en cuenta la pérdida de la protección serológica (título de anticuerpos SBAr?1:8) que se produce en niños vacunados por calendario (menores de 2 años de edad), el control sostenido de la enfermedad meningocócica invasora por serogrupo C en Inglaterra y Gales se explica por las campañas de catch-up realizadas en el momento de introducir la vacuna en el calendario.

Una de las conclusiones a las que llega el grupo de trabajo MENCC 2012 en su “Revisión del programa de vacunación frente a enfermedad meningocócica por serogrupo C”, es que en España no tenemos elementos suficientes para sacar conclusiones sobre si se ha generado inmunidad comunitaria suficiente para impedir la transmisión del microorganismo, debido a que la realización de campañas de catch-up ha sido heterogénea en las diferentes CCAA y no se tiene información de seroprevalencia frente a meningococo C, a excepción de la información incluida en el apartado 5 de dicho documento y referida al País Vasco, ni de estudios de portadores.

En el entorno de la Unión Europea se utilizan actualmente tres estrategias de vacunación:

  • Vacunación en el primer año de vida. Se comenzó vacunando con 3 dosis, cambiando con posterioridad a 2 dosis más un refuerzo en el segundo año de vida (2+1): Reino Unido, Irlanda, España, Andorra, Grecia.
  • Vacunación en el segundo año de vida (0+1): Administración de una dosis única segundo año de vida: Bélgica, Chipre, Francia, Holanda, Alemania, Luxemburgo, Mónaco, Italia, Portugal.
  • Administración de una dosis en la adolescencia (0+1+1): algunos países, además de vacunar a niños mayores de 12 meses, administran una dosis de refuerzo en la adolescencia: Austria y Suiza.

En general, uno de los aspectos que resalta el citado informe es que en los países con tasas de incidencia más elevadas en la edad infantil introdujeron la vacunación en el primer año de vida, mientras que países con tasas de incidencia más bajas introdujeron la vacunación en niños mayores de 12 meses de edad y más tarde en el tiempo, algunos de ellos por razones económicas además de epidemiológicas y programáticas. El cambio de esquema en los países que vacunaban en el primer año de vida (de 3 dosis a pauta 2+1) se produjo como consecuencia de estudios de vigilancia postvacunación realizados fundamentalmente en el Reino Unido y corroborados en otros países, que mostraban que aunque las vacunas generaban memoria inmunológica, la respuesta secundaria producida tras una infección en un niño vacunado no se producía con la suficiente rapidez en el tiempo como para evitar las consecuencias graves de la enfermedad. Por esta razón, se notificaban fallos vacunales más frecuentemente en niños vacunados a menor edad como consecuencia de la pérdida de los anticuerpos circulantes.

Otras conclusiones destacables son:

1. La evidencia disponible muestra que la persistencia de anticuerpos y la inmunidad comunitaria son la clave para el control de la enfermedad meningocócica a largo plazo. La primovacunación en la infancia proporciona protección frente a la enfermedad, pero de corta duración. La vacunación de refuerzo durante el segundo año de vida confiere una respuesta secundaria más duradera. Sin embargo, la duración de la inmunidad es menor cuanto más temprana es la edad de administración, de manera que la vacunación en personas por encima de los 10 años de edad proporciona una respuesta inmunológica mayor y mucho más persistente, contribuyendo a mantener una inmunidad comunitaria por interrupción de la transmisión.

2. En este momento, las vacunas MenCC presentan una posología en su ficha técnica que no sería compatible con la utilización de una sola dosis como primovacunación. La literatura científica disponible muestra evidencias de una buena respuesta inmune protectora tras primovacunación con una sola dosis seguida de una dosis de refuerzo a los 12 meses, observándose diferencias en la respuesta inmune alcanzada según la vacuna utilizada. En este sentido, se observan mayores títulos de anticuerpos protectores con vacuna conjugada con toxoide tetánico, sobre todo cuando la primovacunación se ha producido con la misma vacuna.

REFERENCIAS

 1.  J. A. Bettinger, D. W. Scheifele, S. A. Halperin, J. D. Kellner, O. G. Vanderkooi, A. Schryvers, Serres G. De, and J. Alcantara. Evaluation of meningococcal serogroup C conjugate vaccine programs in Canadian children: interim analysis. Vaccine 2012; 30 (27):4023-4027.

2. Grupo de trabajo de enfermedad meningocócica. Situación actual de la enfermedad meningocócica en España. Modificación de la Pauta de vacunación frente a meningococo C., Madrid:2005.

3. Grupo de trabajo MenCC 2012.Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Revisión del programa de vacunación frente a enfermedad meningocócica por serogrupo C , Madrid:2013.

Artemisina en el tratamiento y prevención de la esquistosomiasis

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779 millones de personas están en riesgo de contraer esquistosomiasis, de ellas en 2003, 207 millones estaban infectadas. Estos datos convierten a la esquistosomiasis en la enfermedad parasitaria mas frecuente. Recientes revisiones sistemáticas muestran que la discapacidad relacionada con esquistosomiasis esta infraestimada. El tratamiento de esta enfermedad debilitante crónica se fundamenta en el uso del praziquantel, este medicamento combina seguridad y bajo precio, siendo activo frente a los estadios adultos de los esquistosomas. Una de las principales limitaciones del praziquantel es la ausencia de eficacia frente a las formas inmaduras de esquistosoma, lo que se relaciona con los fallos terapéuticos y una mayor frecuencia de reinfección. Los programas de control de la esquistosomiasis dependen a gran escala del uso del praziquantel, por lo que se teme que el uso contenido de este medicamente podría dar lugar al desarrollo de resistencias en el parásito.

La actividad esquistosomicida de la artemisina fue descubierta en la década de los 80. Su actividad se dirige contra los estadios en desarrollo del parásito, por lo que complementaria la actividad del praziquantel. Esta circunstancia ha motivado que algunos autores propongan el uso combinado de artemisina y praziquantes como estrategia de tratamiento en la esquistosomiasis. Pérez del Villar, L.  y cols. (1), realizan una revisión sistemática que analiza los datos disponibles de seguridad y eficacia de la artemisina en el tratamiento y profilaxis de la esquistosomiasis. Los autores seleccionan 50 artículos de entre 261 artículos publicados. Siete estudios comparan artusanato con praziquantes y concluyen que el artesunato sólo es menos efectivo que el praziquantel, al observar una tasa de curación menor. Cuatro estudios evalúan la combinación de artemisina + praziquentel vs praziquantel sólo. En esquistosomiasis urinaria los pacientes tratados con la combinación praziquantel + artemisina muestran mayores tasas de curación que los tratados con praziquantel sólo (OR= 1.84 (95% C.I. 1.01-3.36; p =0.047). Estas observaciones son extensibles a S. mansonii y S. japonicum. Tres estudios comparan artesunato + sulfadoxina-pirimetamina con praziquantel. La tasa de curación observada en la combinación terapéutica fue significativamente inferior a la observada con praziquantel solo. Cinco estudios comparan artesunato con placebo y observan una protección significativa comparada con placebo (0.11 (95% C.I. 0.06-0.22; p=0.001).

Los efectos adversos que mas frecuentemente describen los artículos son dolor epigástrico, cefalea, náuseas y vómitos. Aunque en general todos los estudios coinciden en que ambos tratamientos son bien tolerados.

De la presente revisión sistemática se derivan las siguientes conclusiones: la artemisina utilizada en monoterapia no es recomendable, que que al ser efectiva sobre todo sobre las formas inmaduras del parásito obtiene tasas de curación inferiores al praziquantel, de su uso utilizado en combinación con el praziquantel se deriva la fundamentalmente la cuestión sobre si su uso generalizado puede facilitar la emergencia de resistencia en el tratamiento de la malaria.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Ceciclio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Perez d, V, Burguillo FJ, Lopez-Aban J, Muro A. Systematic review and meta-analysis of artemisinin based therapies for the treatment and prevention of schistosomiasis. PLoS ONE 2012;7(9):e45867.

 

Impacto de la vacuna conjugada de neumococo en el estado de portador nasofaríngeo

Impacto de la vacuna conjugada de neumococo en el estado de portador nasofaríngeo

 

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Al margen de la polémica de si se ha producido o no reemplazo de serotipos en la población tras la introducción de la vacuna heptavalente frente al neumococo, en el momento actual en que disponemos de una vacuna efectiva frente a los 13 serotipos mas frecuentes de neumococo, podemos afirmar que la vacuna heptavalente ha reducido sustancialmente las tasas de enfermedad neumocócica invasiva allí donde se han alcanzado coberturas vacunales amplias. Además ha supuesto una reducción modesta de tasas de enfermedades neumocócicas no invasivas como la otitis media. Haciendo un análisis retrospectivo de lo ocurrido en los últimos años, parece evidente que en los países con coberturas adecuadas con la vacuna heptavalente, los serotipos no vacunales han sido responsables de un incremento de la enfermedad neumocócica invasiva. Numerosas comunicaciones en todo el mundo han reportado un aumento del serotipo 19A como agente responsable de la mayoría de las formas de enfermedad neumocócica invasiva y se han aportado datos sobre la existencia de recombinación genética entre serotipos no vacunales y los serotipos incluidos en la vacuna heptavalente. Los cambios en la distribución de serotipos de la enfermedad neumocócica invasiva están estrechamente relacionados con la distribución de serotipos en los portadores nasofaríngeos. Dado que las tasas de colonización nasofaríngea son mayores entre los niños, no es descabellado pensar que la población infantil sirve como reservorio natural de neumococo en la población. Algunos autores (1), ya comunicaron en su día una disminución de la tasa de colonización nasofaríngea de los serotipos vacunales tras la introducción de la vacuna heotavalente, estos autores ya propusieron en su día que persistiendo invariables los factores de riesgo de portador de neumococo, la tasa de reemplazo de la colonización nasofaríngea por serotipos no vacunales podía situarse próxima al 30%. Además, probablemente como consecuencia de la presión ejercida por el consumo desmesurado de antibióticos, la tasa de resistencia a la ampicilina también se incrementaría, como así ha ocurrido con los serotipos 19A y 35B.

portadores_neumococoS. pneumoniae es un coco grampositivo que frecuentemente coloniza la nasofaringe del niño, que actúa como reservorio al permitir la recombinación genética entre flora habitual de la nasofaringe. Dado que S. pneumoniae reside habitualmente en la mucosa del aparato respiratorio superior, puede dar lugar a infecciones por proximidad en oído medio, sinusitis o neumonía, además dependiendo de su capacidad invasiva puede originar infecciones a distancia como bacteriemias o meningitis. Una reducción en la tasa de portadores nasofaríngeos podría ocasionar una disminución de las infecciones, tanto locales como sistémicas (2). Los mecanismos de inmunidad natural que interfieren en la colonización nasofaríngea se han estudiado y se ha observado que la transferencia pasiva de anticuerpos serotipo-específicos puede limitar la colonización nasofaríngea en el modelo animal. Sin embargo, la colonización en si misma puede generar una respuesta mínima de producción de anticuerpos anticapsulares. Recientemente se han relacionado en esta respuesta la participación de los receptores Toll-like tipo 2 (TLR-2), linfocitos T helper e IL-17A. Se ha podido demostrar la vacuna conjugada heptavalente reduce la tasa de colonización nasofaríngea frente a serotipos vacunales y en consecuencia disminuye la tasa de incidencia de enfermedad invasiva por estos serotipos

 Dr. José Uberos Fernández, Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

 (1) Huang SS, Hinrichsen VL, Stevenson AE, Rifas-Shiman SL, Kleinman K, Pelton SI, et al. Continued Impact of Pneumococcal Conjugate Vaccine on Carriage in Young Children. Pediatrics 2009 Jul;124(1):E1-E11.

(2) Hsieh YC, Chiu CH, Chang KY, Huang YC, Chen CJ, Kuo CY, et al. The Impact of the Heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine on Risk Factors for Streptococcus pneumoniae Carriage in Children. Pediatric Infectious Disease Journal 2012 Sep;31(9):E163-E168.

 

 

 

Respuesta de una vacuna contra la cocaína

Respuesta de una vacuna contra la cocaína

La dependencia a la cocaína tiene un impacto social y económico, nada desdeñable. La adición a la cocaína tiene una fuerte base genética, con una vulnerabilidad al desarrollo de adición próximo al 72%. Un reciente estudio con una vacuna de cocaína, muestra que el 40% de los pacientes activamente vacunados producen niveles de anticuerpos suficientes (por encima de 40 mcg/ml) para bloquear la mayoría de las dosis de cocaína, esos sujetos tienen significativamente menos cocaína en orina que los que reciben placebo. La mitad de los pacientes que tienen niveles mas bajos de anticuerpos pueden bloquear al menos una de cada dos dosis de cocaína inhalada. De cualquier forma, aun en los casos con niveles mas bajos se puede prevenir la dependencia tanto tras un uso repetido como tras una dosis aislada.

cocaLa mayoría de los consumidores de cocaína pueden simplemente utilizar una dosis mas alta si no obtienen ningún efecto con la dosis inicial y muchos de esos consumidores desarrollan efectos paranoides como reacción adversa a la cocaína. Estas reacciones adversas parecen estar relacionadas con un polimorfismo genético en el gen de la beta-dopamina-hidroxilasa (BDH) que induce bajos niveles de beta-dopamina hidroxilasa. En estos pacientes la vacunación y la indución incluso de bajos niveles de anticuerpos podrían prevenir los efectos adversos derivados del uso recurrente de cocaína. Kosten T.R. y cols. (1), plantean la hipótesis de que los sujetos portadores del alelo que determina niveles mas bajos de BDH podrían obtener mas beneficio de esta estrategia de vacunación. Estos autores realizan un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego en 114 sujetos que cumplen criterios de dependencia de dopamina, a los que se realiza un estudios de genotipado para el alelo BDH. Se determinan igualmente los niveles de IgG anticocaína. Los autores observan que el polimorfismo en el gen BDH se asoció con niveles mas bajos de BDH y con una mejoría en los niveles de cocaína en orina en el grupo vacunado. En el grupo que recibe placebo no se observan diferencias entre los diferentes grupos de genotipo. Los resultados de los autores son consistentes con la circunstancia de que el polimorfismo genético con bajos niveles de BDH se asocian con mas paranoia con el uso de cocaína, en tanto los pacientes vacunados presentan disminución en los niveles urinarios de cocaína y menos episodios de paranoia.

Dr. José Uberos

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Kosten TR, Domingo CB, Hamon SC, Nielsen DA. DBH gene as predictor of response in a cocaine vaccine clinical trial. Neuroscience Letters 2013. In press.

 

 

 

Estudios coste-efectividad de las estrategias vacunales

Las enfermedades infecciosas continúan siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en nuestro país, siendo responsables de aproximadamente 7400 muertes al año y 113700 años de discapacidad ajustados por año de vida (DALY) en el año 2006. En las primeras mediciones del impacto de la enfermedad en la salud de las poblaciones, sólo se estudiaba la mortalidad (por ejemplo, años de vida potencialmente perdidos, tasa de mortalidad infantil, etc). Así, sólo se analizaban las principales causas de muerte, ignorando una cantidad importante de discapacidad asociada a la enfermedad. Actualmente, se dispone de tres grupos principales de instrumentos para comparar la salud de las personas entre los cuales se cuentan los que combinan la mortalidad y la morbilidad. El término ‘Quality Adjusted Life Year’ (QALY) fue usado por primera vez en 1976 por Zeckhauser y Shepard como medida de resultado de salud que combina duración y calidad de vida. El QALY es una unidad de medida de las preferencias de los individuos respecto a la calidad de vida que se ha producido mediante una intervención sanitaria, combinada con los años ganados respecto de un determinado estado de salud. Por esto los QALYs son altamente valorados como un ingrediente básico en la evaluación económica de intervenciones de salud, para la toma de decisiones. Por su parte, los DALYs combinan los años potenciales de vida perdidos (APVP) más los años vividos con discapacidad (AVD) dentro del proceso salud enfermedad. Su principal utilidad se refiere a los estudios de carga de la enfermedad, los cuales se definen como un indicador que permite medir las pérdidas de salud que para una población representan la mortalidad prematura y la discapacidad asociada a las enfermedades.

Las vacunas son de las pocas intervenciones en salud pública que pueden disminuir directamente los costes de la asistencia médica; todas las demás intervenciones terapéuticas muestran una tendencia clara a incrementar los costes de la sanidad. Por este motivo decimos que las vacunas como agente terapéutico son extraordinariamente costo-efectivas. Sin embargo, el coste de las nuevas vacunas y su potencial beneficio puede hacer que en muchos casos la estrategia vacunal pueda ser poco o nada recomendable desde una perspectiva de salud pública, dado que los recursos ha movilizar para prevenir una enfermedad son superiores a los que la misma enfermedad consume de forma espontánea.

En E. P. Armstrong (1),  se esgrimen algunos argumentos sobre los beneficios económicos en general de las vacunas, que vale la pena reproducir:

  • Los beneficios de la erradicación de la viruela excedieron los 300 millones de $ por año.
  • El coste de un caso de sarampión es 23 veces mayor que la cantidad invertida en vacunar 1 niño.
  • Por cada $ invertido en vacunar frente a rubeola-sarampión y parotiditis, nos ahorramos 21$.
  • Por cada $ invertido en vacunar frente difteria, tétanos, tosferina acelular nos ahorramos 24$.
  • Por cada $ invertido en vacunar frente a H. influenzare tipo b nos ahorramos 2$.

La vacuna frente a difteria-tétanos y tosferina acelular ha mostrado ser muy costo-efectiva desde una perspectiva social y de salud pública. La vacuna de la hepatitis B también ha demostrado ser costo-efectiva supone un gasto de 1.52$ por año de vida ganado cuando se administra a niños en el primer año de vida. Desde una perspectiva social la vacuna de la varicela tiene un cociente coste-beneficio de 4.7-5.6$ por cada dólar invertido. De igual forma la vacuna de la hepatitis A tiene un cociente coste-beneficio de 1.96$ por cada dólar invertido.

Sin embargo, según estos mismos autores la vacuna neumocócica conjugada supone un gasto de 80$ por año de vida ganado, con un cociente costo-beneficio de 0.68$ por cada dólar invertido, lo que supone un gasto superior al beneficio obtenido; se trataría de una vacuna poco coste-efectiva.

La recientemente introducida vacuna del papilomavirus humano (HPV) se ha evaluado igualmente desde la perspectiva de varios modelos fármaco-económicos. Se evalúa la estrategia de vacunación de todas las niñas por encima de los 12 años de edad en todas las niñas de USA frente a HPV-16 y HPV-18 (GSK). Los autores estiman que se precisa vacunar a 18 niñas para evitar un caso de lesión cervical intraepitelial escamosa y se precisa vacunar a 600 niñas para evitar 1 caso de cáncer cervical. Los autores estiman que el coste de esta estrategia vacunal por año de vida ganada y ajustado por calidad de vida es de 22.7$. Revisando la estrategia de vacunar tanto a niñas como a niños encuentran un coste por año de vida ganado, ajustando por calidad de vida, de 442$. De esta forma se puede entender la estrategia de vacunar sólo a las niñas a partir de los 12 años. El cociente costo-efectividad por año de vida ganado, ajustado por calidad de vida, del programa de vacunación frente a HPV de las niñas a partir de los 12 años es de 14.5$.

Durante el siglo XX, la vacunación ha sido una de las medidas de salud pública con mayor impacto, reduciendo tanto la mortalidad como la incidencia de las enfermedades infecciosas, especialmente en niños. Es sin duda mérito de los programas de vacunación la erradicación de la viruela en 1980, que la primera enfermedad erradicada en la historia de la medicina. Es mérito de los programas de vacunación que los poliovirus hayan dejado de circular en algunas regiones de América desde 1990 y en Europa desde el año 2002. En la actualidad existen mas de 40 vacuas disponibles para la prevención de al menos 25 enfermedades infecciosas. Se estima que con la introducción de las vacunas se evitan anualmente 5 millones de fallecimientos por varicela, 2.7 millones por sarampión, 2 millones por tétanos neonatal, 1 millón de casos por tosferina, 600.000 por polio paralítica y 300.000 por difteria. Estos efectos positivos para la salud, trasladados al terreno económico suponen que durante el periodo de 2011 a 2020 se ahorrarán 6.2 billones de dólares en coste de tratamientos, 145 billones de dólares en productividad perdida y 231 billones de dólares en vidas salvadas. La evaluación económica es un instrumento que mediante la medida de los costes y las repercusiones sobre la salud compara la eficiencia de los servicios y de las intervenciones en salud. A. García Altés (2), realiza una revisión sistemática de los estudios de coste efectividad realizados en España sobre vacunas, independientemente de si dichas vacunas se incluyen o no en los esquemas de vacunación recomendados. Las palabras clave revisadas incluyeron vacunación neumocócica, vacunación de gripe, vacunación de hepatitis B y vacunación de varicela. Los autores concluyen que la introducción de la vacuna neumocócica tiene un coste efectividad de 2.59€/QALY en menores de 5 años y 10.5€/QALY en mayores de 65 años, tan sólo en un estudio se muestra que la vacunación no es coste-efectiva. Los resultados de evaluación económica para la vacuna del papilomavirus muestran cocientes de coste-efectividad de 6423€/QALY y muestran que la vacunación pueden reducir el coste asociado con cáncer. En relación a la vacunación de varicela los resultados son dispares. A los 15 meses de edad el precio de evitar una infección se estima en 24€ y de 131€ para prevenir un caso en adolescentes. 3982€/QALY en niños entre 1 y 2 años. En relación a la vacunación de la gripe, en la población de 50-65 años la vacunación fue coste-efectiva (4149€/QALY)

Dr. José Uberos

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Armstrong EP. Economic benefits and costs associated with target vaccinations. J Manag Care Pharm 2007 Sep;13(7 Suppl B):S12-S15.

  (2)   García-Altés A. Systematic review of economic evaluation studies: Are vaccination programs efficient in Spain? Vaccine 2013;(in press).

 

Vacuna frente a la gripe aviar H5N1 desarrolladas en plantas

Vacuna frente a la gripe aviar H5N1 desarrolladas en plantas

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La reciente pandemia de gripe porcina H1N1, ha demostrado las limitaciones de la actual tecnología de fabricación de vacunas. En el año 2007 Wuman y cols. Declararon que desde el momento de la declaración oficial de pandemia, se podrían fabricar en los 5 meses siguientes como mucho 60 millones de dosis de vacunas con la tecnología de fabricación basadas en inoculación de huevos. De hecho en la pandemia de H1N1 de 2009-2010, sólo 3 millones de vacunas estuvieron disponibles en los 5 meses siguientes. Afortunadamente la pandemia de 2009-2010, tuvo baja mortalidad comparada con la pandemia de 1918-19. En el momento actual, y tras la experiencia adquirida con la pandemia de gripe H1N1, ha quedado  sufrientemente claro que los mecanismos de producción mundial de vacunas, con la tecnología actual basada en inoculación de huevos, no podrían hacer frente a una pandemia mundial por una cepa altamente patógena. Frente a esta evidencia, algunos investigadores han desarrollado tecnologías de fabricación basadas en plantas recombinantes que podrían fabricar las dosis requeridas con un tiempo de respuesta inferior a un mes desde el momento en que se requirieran. Esto se logra mediante la clonación del nuevo gen de la hemaglutinina en un vector bien caracterizado y su expresión subsiguiente en la planta Nicotiana benthamiana, que se utiliza como huésped para la transmisión de fitoplasmas y otros agentes patógenos vegetales. Cinco a seis días después de la infección, las plantas son cultivadas y las partículas virus-like purificadas.

Nicotiana benthamianaNo deja de ser irónico que H1N1 haya emergido, mientras la atención ha estado centrada durante mas de una década en H5N1. Es importante que la relativa benignidad de la pandemia de H1N1 no nos adormezca ante la posibilidad de una pandemia por H5N1 y otras potenciales cepas pandémicas. Aunque la transmisión persona-persona hasta la fecha ha sido excluida en H5N1, la OMS ha comunicado un total de 498 casos de gripe por H5N1 en humanos, con una mortalidad cruda del 59%. Es especialmente preocupante la continuada hipermutación de virus aviar y su recombinación con cepas de gripe en circulación entre humanos. S. Jackson y cols. Han demostrado recientemente que dicha recombinación puede realmente ocurrir entre cepas H3N2 en humanos y H5N1 aviar, de la que resultaría una nueva cepa altamente patógena para el ratón. En esta recombinación H5N1 adquiriria sólo el segmento PB2 de la cepa humana.

N. Landry y cols. (1), describen el procedimiento de extracción de partículas virus-like para su uso en humanos, en concreto vectoras de la hemaglutinina 5 de la cepa A/Indonesia/5/05 y su posterior uso en humanos. Los autores describen la inmunogenicidad y seguridad de esta primera vacuna. Tambien evalúan si la producción de IgG o IgE específica para glicanos de plantas se estimulaba con este nuevo tipo de vacuna. La vacuna se ensayó en 59 voluntarios adultos. La vacuna se formuló con 1% hidróxido de aluminio como adyuvante y se ensayaron tres concentraciones distintas de hemaglutinina, 5, 10 y 20 mcg. Se administran dos dosis a intervalos de 21 días observándose un buen perfil de seguridad e inmunogenicidad en humanos.

 Dr. José Uberos

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

 (1)   Landry N, Ward BJ, Trepanier S, Montomoli E, Dargis M, Lapini G, et al. Preclinical and clinical development of plant-made virus-like particle vaccine against avian H5N1 influenza. PLoS ONE 2010;5(12):e15559.

 

Vacunación de infecciones entéricas: Consideraciones clínicas y de salud pública en países en vías de desarrollo

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La diarrea y otras infecciones entéricas son una de las principales causas de mortalidad en los países en vías de desarrollo. A pesar de los avances en el tratamiento de estas infecciones, los mayores logros en su control vienen de la mano de la prevención. Las mejoras en la potabilización del agua y tratamiento de aguas residuales se han mostrado como las soluciones mas eficaces para reducir la incidencia de estos procesos, a pesar de ello las mejoras necesarias para alcanzar en los países en vías de desarrollo las tasas de infección observadas en los países desarrollados, distan mucho de ser las óptimas. Como alternativa, las vacunas frente a infecciones entéricas como cólera, E. coli enterotoxigénico, Shigella, rotavirus y fiebre tifoidea, han demostrado en el momento actual su eficacia y seguridad. En el momento actual existe una nueva generación de vacunas autorizadas frente a rotavirus, cólera y fiebre tifoidea. Para el cólera, una vacuna incluye una cepa viva atenuada (Orochol®) y dos vacunas orales de células inactivadas, solas o combinadas con toxina recombinante de la subunidad B de la toxina del cólera (Dukoral®). Para el rotavirus las vacunas incluyen una vacuna monovalente comercializada como Rotarix®, y una vacuna pentavalente comercializada como Rotateq®. Para la fiebre tifoidea las vacunas incluyen una vacuna oral de células atenuadas (Ty21a) comercializada como VivoTif, y una vacuna para uso parenteral a expensas del polisacárido Vi. Estas vacunas son habitualmente utilizadas para la inmunización de visitantes o trabajadores de países desarrollados en países del tercer mundo o para la inmunización infantil, en el caso del rotavirus. Las razones por las que estas vacunas no se utilizan para el control de enfermedades entéricas en países en desarrollados son variadas, pero ciertamente incluyen razones de índole económica. En su artículo J. Clemens (1), revisa diversas cuestiones necesarias para poder plantear la inclusión de las vacunaciones frente a gérmenes entéricos en las políticas de salud pública de estos países. Es un hecho bien documentado que las vacunas orales atenuadas pueden no conferir altos niveles de protección en poblaciones pobres de los países en vías de desarrollo. Las dos vacuna de rotavirus comercializadas, fueron autorizadas sobre la base de ensayos clínicos realizados en áreas económicamente desarrolladas. Por lo que la recomendación del uso de estas vacunas en países en desarrollo pasa por la realización de ensayos clínicos que demuestren la efectividad de estas vacunas en países en desarrollo, ensayos que se espera puedan demostrar altos niveles de protección dependiendo de las áreas geográficas; así la vacuna pentavalente de rotavirus se espera confiera niveles de protección de hasta el 94% en Latinoamérica y Filipinas, mientras que en zonas de Asia o África puede llegar al 48%.

La vacuna oral del cólera confiere altos niveles de protección a voluntarios norteamericanos infectados experimentalmente con cólera, pero los niveles de protección entre la población urbana de Indonesia son muy bajos. Lo que no hace sino confirmar la idea de que las vacunas entéricas deben ser evaluada individualmente en las poblaciones a las que van dirigidas. Es también importante considerar el ajuste epidemiológico en la aplicación de la vacuna. Así, el cólera se produce de forma endémica fija en determinados países y de forma epidémica impredecible. Hasta la fecha, para evaluar el nivel de protección de la vacuna del cólera, se ha ensayado entre poblaciones endémicas, donde la reducción del número de casos puede ser evaluada tras la vacunación de la población. Sin embargo, durante el desarrollo de epidemias de cólera, la vacunación pdría ser una herramienta útil en el control de la enfermedad. No obstante no existen suficientes evidencias documentales que demuestren que esta estrategia pueda ser útil. Los ensayos clínicos controlados facilitan una información imprescindible para la implantación de una vacuna en países en desarrollo, sin embargo los ensayos clínicos aleatorizados pueden en ocasiones no ser ética o metodológicamente posibles en países con gran disparidad geográfica, étnica o epidemiológica. En estos casos los estudios observacionales ayudan a evaluar el impacto clínico de determinadas políticas de vacunación en poblaciones muy heterogéneas o dispersas.

La edad autorizada para las vacunas de infecciones entéricas es otro aspecto a tener en cuenta. La vacuna oral para la fiebre tifoidea esta autorizada para personas con mas de 6 años de edad y la vacuna parenteral con polisacárido Vi, esta autorizada por encima de los 2 años de edad. Sin embargo, una considerable fracción de los niños infectados por Salmonella Typhi tienen menos de 5 años de edad. Afortunadamente se están realizando grandes progresos en el desarrollo de una vacuna con proteína Vi tifoidea conjugada qe puede tener interés como vacunación sistemática infantil.

Las vacunas son la estrategia de salud pública mas coste-efectiva; sin embargo, en los últimos años los programas de vacunación han sido cuestionados por diversas asociaciones que han implicado sin ningún fundamento científico la vacunación con enfermedades como autismo, esclerosis multiple, enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras.

La vacunación frente a infecciones entéricas en países del tercer mundo debe entenderse como una estrategia de salud pública wue debe ir de la mano de otra serie de cointervenciones como potabilización de las aguas y saneamiento de aguas residuales. Además la coadministración de micronutrientes, como es el caso del zinc, a estas poblaciones puede aumentar la efectividad de las vacunas entéricas.

Vivimos en una época en el que la biotecnología puede ejercer un efecto beneficioso sobre las personas más pobres que viven en países del tercer mundo. Las infecciones entéricas siguen siendo una de las principales fuentes de morbilidad y mortalidad en estas poblaciones, como lo demuestra un reciente análisis de la carga mundial de mortalidad de los niños menores de 5 años años de edad, en el que la diarrea, se estima que causa 1336 millones muertes, siendo la segunda causa de mortalidad por enfermedades infecciosas. El conjunto de las vacunas que ya tienen licencia y las vacunas en desarrollo ofrece oportunidades increíbles para prevención de enfermedades.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

 (1)   Clemens J. Evaluation of vaccines against enteric infections: a clinical and public health research agenda for developing countries. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2011 Oct 12;366(1579):2799-805.

 

Erradicación de la cisticercosis mediante vacunación

Erradicación de la cisticercosis mediante vacunación

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Taenia solium es un parásito que infecta tanto cerdos como humanos, prevalente en muchos países en vías de desarrollo se África, Sudamérica y Asia, originando la enfermedad que se conoce como cisticercosis. El ciclo vital de T. solium implica a humanos como huésped definitivo y al cerdo como huésped intermedio. La importancia de esta infestación para el hombre radica en el echo de que el humano se puede infestar tanto con el metacestodo como con el gusano adulto y la propensión del metacestodo a implantase en el sistema nervioso central dando cuadros de neurocisticercosis.

Teóricamente hay al menos tres enfoques por los que el desarrollode una vacuna frente a T. solium podría reducir los casos de neurocisticersosis en humanos: Los humanos se podrían beneficiar directamente de la vacuna, mediante vacunación directa frente al metacestodo; podrían vacunarse frente a T. solium o podría desarrollarse una vacuna eficaz en el cerdo frente a T. solium. Si bien es cierto que una vacuna eficaz en humanos sería mas eficaz a la hora de controlar los casos de neurocisticercosis en las poblaciones de alta endemia, el desarrollo de una vacuna en humanos es costosa y el desarrollo requiere mayor tiempo que el desarrollo de una vacuna en animales (1). Por ello, el desarrollo de una vacuna eficaz en el cerdo se ha propuesto como una medida de control de la enfermedad en el hombre. Recientemente se ha demostrado que una vacuna recobinante producida en E. coli es altamente efectiva para reducir la infección por T. solium en el cerdo. Los antígenos larvarios de oncocercos son los que confieren mayores niveles de protección. Tres diferentes antígenos procedentes de oncocercos de T. solium han sido clonados y denominados TSOL18, TSOL45–1A y TSOL16. Cada un de esos antígenos por si solos induce protección completa en cerdos vacunados. El antígeno TSOL18 ha sido sintetizado por expresión en E. coli tras incorporarse el gen que lo codifica a un plásmido. Los anticuerpos producidos por los cerdos vacunados con TSOL18 son capaces de matar a T. solium in vitro en un efecto mediado por complemento. El antígeno recombinante TSOL18 utilizado en la vacuna se comporta como un dominio fibronectina tipo III, similar al descrito en otros antígenos de otros cestodos. Los dominios fibronectina tipo III se encuentran en células eucariotas, incluyendo las moléculas de adhesión celular, las proteínas de matriz extracelular y receptores de superficie celular (2). La fibronectina es una glicoproteína adhesiva presente en forma soluble en plasma e insoluble en la matriz extracelular de la mayoría de los tejidos. Debido a la presencia de dominios multifuncionales en su estructura, la fibronectina interacciona con diversos componentes de la coagulación y fibrinólisis. Es capaz de unirse a colágeno, fibrinógeno, fibrina, heparina, factor XIII y plaquetas, entre otros, regulando procesos de importancia en la hemostasia como: adhesión y agregación plaquetaria, remodelación de tejidos durante la cicatrización de la lesión, y activación de la fibrinólisis mediada por los activadores del plasminógeno.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS

  (1)   Lightowlers MW. Eradication of Taenia solium cysticercosis: A role for vaccination of pigs. International Journal for Parasitology 2010 Aug 15;40(10):1183-92.

  (2)   Gauci C, Jayashi C, Lightowlers MW. Vaccine development against the Taenia solium parasite: The role of recombinant protein expression in Escherichia coli. Bioengineered 2012 Nov 29;4(3).

Modificaciones y evolución del virus de la gripe A H1N1 en los últimos años

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Desde el año 2009, en que se describió la epidemia de gripe A H1N1(pdm09), este virus ha estado evolucionando continuamente. Estos cambios que afectan a los aminoácidos del virus pueden alterar su antigenicidad, su virulencia y la resistencia a los antivirales. Desde la descripción inicial del virus A/California/7/2009, se han descrito 8 grupos genéticos. Los análisis filogéneticos y antigénicos del virus de la gripe son utilizados por los Centros colaboradores de la OMS en la vigilancia epidemiológica del la gripe para seleccionar las cepas que deben ser incluidas en la vacuna estacional de la gripe. La hemaglutinina del virus de la gripe es la glicoproteína de la superficie del virus encargada de la unión a los receptores de las células del huésped y subsiguiente fusión de las membranas con entrada del virus en la célula. Las modificaciones de aminoácidos que ocurren en algunos puntos antigénicos o en la superficie de la molécula de hemaglutinina pueden tener una importante repercusión en el reconocimiento del virus y la respuesta inmunológica del huésped. Los estudios de secuenciación y análisis revelaron que el virus A(H1N1)pdm09 era antigénicamente muy similar a los virus que circularon entre 1918 y 1956. Los datos epidemiológicos relativos a la pandemia por el virus A(H1N1)pdm09 demostró que la mayor afectación ocurrió entre la población mas joven, circunstancia diferente a la habitualmente observada en la gripe estacional y probablemente debida a la preexistencia de inmunidad en la población de mayor edad. Durante el periodo 2009-2010 en el hemisferio norte el virus de la gripe A (H1N1)pdm09 ha sufrido dos mutaciones puntuales N125D y E374K que han incrementado su frecuencia durante 2010 en el hemisferio sur. La infección por el virus influenza A (H1N1)pdm09 causa mas frecuentemente una infección leve y autolimitada de vías respiratorias altas; el espectro de presentación clínica varia desde estos casos oligosintomáticos a infecciones respiratorias graves con fracaso multiorgánico y exitus. La patogenicidad del virus depende de las proteínas del virus y de la respuesta inmune del huésped, incluyendo tanto inmunidad innata como adquirida. La especificidad y afinidad de la hemaglutinina del virus por los receptores del huésped es uno de los determinantes cruciales en el tropismo por el huésped y en la transmisión. Las cepas del virus de la gripe se unen preferentemente a receptores que poseen ácido siálico unido a galactosa en la unión ?(2-6).

El virus de la gripe A (H1N1)pdm09 es resistente a los inhibidores M2, amantidina y rimantadina. La mayoría de las cepas testadas son sensibles a los inhibidores de la neuraminidasa, oseltamivir, zanamivir y peramivir. Desde septiembre de 2010 a marzo de 2011 los Centros colaboradores de la OMS comunican que el 1.5% de las cepas testadas eran resistentes a oseltamivir; estas cepas resistentes se asociaban con mutación H275Y en la secuencia de codificación de la neuraminidasa. En el mismo periodo los Centros europeos de vigilancia de la gripe comunican un 2.9% de resistencias a oseltamivir.

A pesar de la variabilidad genética observada entre los virus de la gripe A (H1N1)pdm09, la antigenicidad apenas se ha modificado en relación  las cepas incluidas en la vacuna estacional 2012-2013 en el hemisferio norte.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  1. Andres Anton, Francisco Pozo, Jordi Niubó, Inmaculada Casas, and Tomás Pumarola. Influenza A(H1N1)pdm09 virus: viral characteristics and genetic evolution. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 30, Supplement 4 (0):10-17, 2012.

Malaria durante la gestación, peso al nacimiento y mortalidad neonatal

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La infección con Plasmodium falciparum durante la gestación es un destacado factor de riesgo de bajo peso al nacer y aumento de la mortalidad neonatal. Se estima que durante el año 2009 esta causa motivó mas de 3 millones de fallecimientos neonatales en África, lo que supone, a pesar de lo abultado de estas cifras, el 11% de las muertes neonatales en África en este periodo. Desai M y cols. 2007, presentan los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, realizado en regiones de África con endemia para Plasmodium falciparum, donde se evalúa el tratamiento intermitente con sulfadoxina y pirimetamina junto con el uso de mallas mosquiteras en las ventanas. Los resultados de este ensayo clínico muestran una reducción muy significativa de la mortalidad neonatal (61%; IC 95% 7.4-83-8%). Con posterioridad TP Eisele y cols. (1), realizan un estudio de cohortes retrospectivo en 25 países africanos en los años 2000-2010. Los autores utilizan los registros de malaria y VIH de estos países y evalúan posibles factores confusores asociados con estas variables. Se relaciona la profilaxis durante la gestación con sulfadoxina-pirimetamina y el resultado del peso del recién nacido. Los autores observan que la exposición  de las mujeres en su primera y segunda gestación a medidas profilácticas frente a la malaria se asocian con una reducción significativa de la mortalidad neonatal, con una eficacia protectora del 18% (IC 95% 4-30%). Estos hallazgos son consistentes con observaciones realizadas en regiones endémicas para malaria, donde se aprecia que el riesgo de bajo peso al nacer es 2-3 veces mayor.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

   (1)   Eisele TP, Larsen DA, Anglewicz PA, Keating J, Yukich J, Bennett A, et al. Malaria prevention in pregnancy, birthweight, and neonatal mortality: a meta-analysis of 32 national cross-sectional datasets in Africa. Lancet Infect Dis 2012 Sep 17.

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