Poliomielitis

Poliomielitis

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La poliomielitis se origina tras la infección de motoneuronas del sistema nervioso central por poliovirus. Son las motoneuronas de las astas anteriores de la médula espinal y los cordones medulares posteriores los que tienen especial tropismo por el virus. Las motoneuronas del cerebro también pueden verse afectadas. El documento mas antiguo que hace referencia a esta enfermedad data de una secuencia funeraria del antiguo Egipto (1300 aC), donde se muestra una pierna característicamente flexionada y la atrofia muscular consecuencia de la denervación de esta extremidad. Las referencias a casos de esta enfermedad son raros hasta finales del siglo XIX y principios del XX donde la polio fue una de las enfermedades mas temidas en los países industrializados (1). La primera referencia a que la poliomielitis era transmitida por un virus se debe a Landsteiner y Popper (1909) quienes transmitieron la enfermedad a la médula espinal de un mono. Como los roedores no son susceptibles a la enfermedad, hasta la década de 1940 en que se desarrollan los métodos de cultivo celulares, la experimentación con el virus depende exclusivamente de los ensayos realizados con primates.

Poliovirus es un virus RNA de la familia de los Picornaviridae, clasificado con algunos coxsackievirus tipo A y enterovirus humanos C. El genoma tiene aproximadamente 7500 bases, con una proteína (VPg) unida covalentemente al final de la cadena en posición 5’. La región NCR funciona como un punto de entrada a un ribosoma. A continuación la cadena codifica proteínas de la cápside (P1) y proteínas no estructurales (P2 y P3). Las cuatro proteínas estructurales codificadas por P1 (VP1, VP2, VP3 y VP4). VP2 y VP4 se forman por escisión del precursor VP0 durante el último estadio de maduración del virus. Las porciones P2 y P3 del genoma representan las dos terceras partes de la longitud del genoma y están implicadas en la síntesis de proteínas no estructurales que intervienen en la reproducción del virus. El virión esta compuesto de 60 copias de cada una de las 4 proteínas de la cápside ensambladas con simetría icosaédrica. El virus utiliza un receptor celular específico denominado CD155 que se encuentra en todos los primates superiores y humanos. Existen tres serotipos del virus (1, 2 y 3) que utilizan el mismo receptor. La inmunidad frente a un serotipo no protege adecuadamente frente a los otros dos, por lo que la vacuna debe contener los tres serotipos. Las cepas vacunales de polio se aislaron a principios de 1950 y han sufrido pocas variaciones antigénicas en el transcurso de los años. En 1901, Wickman demostró con estudios epidemiológicos que la parálisis sólo se desarrolla en un 1% de los infectados. La infección puede ser completamente silente, cursar como una forma menor o poliomielitis abortiva que incluye fiebre y dolor de garganta, o una forma mayor (paralítica). La enfermedad menor se desarrolla 7 días después de la infección y la forma mayor hasta 30 días después. Dependiendo del lugar de replicación del virus en el SNC, la enfermedad puede afectar a las piernas, habitualmente de forma asimétrica, el centro respiratorio (poliomielitis bulbar) o el cerebro en su conjunto (encefalitis). Aproximadamente el 10% de los afectados se recuperan por completo, 5-10% fallecen y el resto permanece con algún tipo de parálisis residual. Desde 1912 se sabe que los poliovirus infectivos se pueden encontrar tanto en heces como en tejidos de SNC de sujetos afectos. Se ha demostrado que el virus puede ser transmitido por vía intranasal a través de los lóbulos olfatorios y de allí viajar a la médula y SNC.

La infección por el virus nativo entre humanos se realiza habitualmente por vía digestiva, tras su paso al intestino se origina una primera viremia, diseminándose hasta ganglios linfáticos mas distales. La siguiente figura muestra una versión de la patogénesis del poliovirus atribuida a Sabin (1953).

El modelo de Bodian (1955) propone que el lugar de replicación primario del virus son las placas de Peyer ganglios intestinales. La inmunidad materna no previene la infección intestinal, aunque si la viremia y la enfermedad; estos niños pueden excretar virus por heces durante periodos de tiempo variables.

La introducción en los programas de vacunación sistemáticos de la vacuna inactivada en USA y la oral de virus vivos atenuados en Europa, trajo como consecuencia que en la década de 1970 la poliomielitis fuese una enfermedad prácticamente erradicada en los países desarrollados (2).

 Tanto la vacuna oral como la IM demostraron ser seguras y eficaces. Sin embargo, existen algunas diferencias; la vacuna oral al imitar la infección natural produce inmunidad intestinal y además el virus vacunal puede ser excretado en heces por lo que podría producir una diseminación en el entorno que reforzaría la cobertura vacunal. La vacuna IM no afecta a la inmunidad intestinal no interfiere en la diseminación del poliovirus, se asume que la mejora de las condiciones higiénico sanitarias en los países industrializados ha originado que el virus de la polio deje de circular entre la población. Sabin (1986), demostró que el uso de la vacuna oral en campañas masivas de vacunación (Sudáfrica y Sudamérica) interrumpía la transmisión del virus nativo y en 1988 algunos países de Sudamérica (Argentina, Chile y Uruguay) estaban ya libres de poliomielitis. En el año 2003 la polio continuaba siendo endémica en 7 países: India, Pakistan , Afghanistan, Nigeria, Niger, Egipto, Etiopia. Otros países han desarrollado casos esporádicos por virus importados desde estos países. En el año 2003-2004 el programa de vacunación masiva en el norte de Nigeria se fue al traste al difundirse entre la población la idea que la vacuna se mezclaba con esteroides que tenían como finalidad esterilizar a la niñas. Como consecuencia el número de casos de poliomielitis aumentó rápidamente y el virus se diseminó a través de todos África Central. Desde Nigeria el virus se ha extendido posiblemente con las peregrinaciones a la Meca. El pasado año Yemen e indonesia declararon por segunda vez la erradicación dl virus de la polio en su territorio. Estos hechos demuestran claramente que si un país tiene poliovirus, el mundo esta en riesgo. La colaboración política entre Nigeria y Arabia Saudí en materia de programas de vacunación ha traído como consecuencia una espectacular disminución de los casos de polio en Nigeria y norte de la India (3).

La vacuna de la polio oral se desarrolló en la década de 1950, tras el cultivo de cepas virulentas en diferentes líneas celulares y diferentes condiciones de temperatura, el objetivo era obtener cepas de virus que no originaran parálisis en modelos animales. Estas cepas han demostrado ser suficientemente estables como para ser utilizadas como vacuna. En algunos ensayos clínicos iniciales quedo demostrada la posibilidad de que en individuos que habían estado expuestos a cepas nativas, un pase intestinal del serotipo 3 de la vacuna podía originar virus con neurovirulencia aumentada. Estos hallazgos no se pudieron demostrar de forma inequívoca hasta la década de los 80 en que por métodos moleculares se pudo comprobar que los serotipos vacunales podían revertir su virulencia y ocasionar poliomielitis. La frecuencia es muy baja, tan sólo en un caso de cada 500.000 primeras dosis vacunales administradas cabría esperar este efecto. La frecuencia de poliomielitis postvacunal asociada con el serotipo 1 es muy baja, el serotipo 2 se asocia más con casos en los contactos del sujeto vacunado, en tanto el serotipo 3 se asocia mas con casos de poliomielitis en sujetos vacunados.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

Referencias

(1) Güell I, Campos C, Alvaro LC, De Blas G, Gobernado JM. Síndrome postpoliomielitis. Rev Clin Esp 1987;181(9):503-6.

(2) American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Prevención de la poliomielitis: recomendaciones para la utilización de la vacuna a base de poliovirus inactivados y la vacuna oral a base de poliovirus vivos. Pediatrics (ed esp ) 1997;43(2):123-8.

(3) Minor PD. The polio-eradication programme and issues of the end game. J Gen Virol 2012; 93(Pt 3):457-74.

 

Vacunación frente a papilomavirus e inmunidad innata

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 24 de Mayo de 2012

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El carcinoma cervical afecta a 500000 mujeres cada año, siendo la segunda causa de muerte en mujeres y debiéndose hasta en un 98% de los casos a infección por el papilomavirus. La prevalencia de la infección por papilomavirus es variable, aunque en mujeres sexualmente activas puede llegar al 70%. A pesar de ello, sólo el 10-20% de las mujeres infectadas desarrollan un carcinoma cervical. El 90% de las mujeres que se infectan con el papilomavirus lo eliminan durante al menos 3 años, lo que da una idea de las posibilidades de diseminación de la infección. Además parece que esta capacidad de evasión del sistema inmune, de la respuesta NK y cronificación de la infección esta en relación con el desarrollo de cáncer cervical. La respuesta inmune desarrollada en respuesta a la infección por el papilomavitus incluye la producción de anticuerpos específicos y la activación de linfocitos Th1. La respuesta de inmunidad humoral se observa en el 50% de las mujeres infectadas, aunque tan sólo un 25% de ellas mantienen títulos de anticuerpos detectables a los 10 años de documentada la infección. La respuesta de inmunidad celular incluye la activación de los linfocitos CD4 Th1, CD8+ citotóxicos y la síntesis y liberación de linfocinas proinflamatorias, como IL-12, TNF-? e IFN-?. Se ha documentado que las proteínas de la cápside viral L1 y L2 son inmunogénicas, ya que la inmunización con esos antígenos confiere protección efectiva frente al papilomavirus. Entre los mecanismos de evasión del sistema inmunológico utilizados por el virus se citan su efecto no lítico sobre la célula y su estado episomal (partículas extracromosómicas que funcionan autónomamente) en estadios iniciales de la infección. Además el papilomavirus puede inducir una disminución en la secreción de IL8 e IFN-?. Además algunos autores han documentado que la infección por papilomavirus puede inducir una disminución de la expresión de diversos receptores de inmunidad innata como el TLR9.

El transcriptor Ig-like (ILT2), es un receptor que se une a diferentes moléculas HLA-I, así como a las proteínas UL18 del citomegalovirus y se ha relacionado en última instancia con la inhibición de las células T. El ILT2 se expresa por células mieloides, células fagocíticas y presentadoras de antígenos, células NK y una fracción importante de linfocitos CD8. Se ha comprobado que la infección por CMV se ha relacionado con un aumento en la expresión de ILT2, un fenómeno que se ha relacionado con la patogénesis del citomegalovirus, infección HIV, tuberculosis y algunos procesos tumorales.

V. Colmenares y cols. (1), analizan estos parámetros inmunitarios en 33 voluntarios sanos después de recibir la vacuna tetravalente frente a papilomavirus. Estos autores observan que tras vacunación la expresión de receptores ILT2 en CD8+ disminuía significativamente, mientras que su expresión en NK, NKT, linfocitos y monocitos aumentaba. Se observaba además un aumento del porcentaje de células NK. Observaciones adicionales indican que la producción de IFN-? en linfocitos tiende a aumentar de forma significativa. Estas observaciones indican que la vacunación frente a papilomavirus se asocian con cambios significativos en la expresión y función de los receptores reguladores de la inmunidad innata

Referencias

(1) Colmenares V, Noyola DE, Monsivais-Urenda A, Salgado-Bustamante M, Estrada-Capetillo L, Gonzalez-Amaro R, et al. Human papilloma virus (HPV) immunization is associated with an increased expression of different innate immune regulatory receptors. Clin Vaccine Immunol 2012 May 9.

 

 

Inmunogenicidad frente a hongos: vacunas antifúngicas

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 18 de Mayo de 2012

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Las enfermedades fúngicas tienen sus propias señas de identidad epidemiológicas y pueden ser responsables de manifestaciones clínicas sistémicas en pacientes inmunocompetentes, aunque su mayor impacto se produce en pacientes con disfunción del sistema inmune donde adquieren especial gravedad. Durante mucho tiempo la vacunación fúngica se consideró una estrategia prometedora en los colectivos especialmente susceptibles; no obstante, el desarrollo metodológico de estas vacunas en humanos supone un desafío derivado fundamentalmente del desconocimiento de cómo los defectos críticos del sistema inmune en inmunodeficiencias primarias o secundarias predisponen al desarrollo de infecciones fúngicas y la observación de que el inmunodeprimido carece de una memoria inmunológica adecuada en respuesta a antígenos. A pesar de ello, diversos ensayos han demostrado la inmunogenicidad y eficacia de las vacunas en pacientes con depresión en el recuento de linfocitos (1). En A. Carvalho y cols. (2), se revisan los conceptos mas relevantes en el desarrollo de una vacuna ideal frente a hongos. Es una circunstancia bien documentada que los humanos sanos coexisten con diversas especies de hongos, que permanecen como comensales en las superficies epiteliales del organismo, comportándose como patógenos oportunistas y adoptando una actitud invasiva cuando se comprometen los mecanismos de adaptación inmune que habitualmente limitan el crecimiento del hongo. Las manifestaciones clínicas de las infecciones fúngicas dependen en gran medida de las características del sistema inmune del huésped. Las infecciones fúngicas se pueden asociar con situaciones tanto de deficiencia como de hiperrespuesta del sistema inmune, situaciones que están estrechamente relacionadas con dos tipos de defensa del huésped frente al patógeno: resistencia o tolerancia. Los mecanismos de resistencia están pensados para limitar el crecimiento del hongo a través de su reconocimiento y eliminación. Los mecanismos de tolerancia por el contrario están pensados para evitar que la respuesta de eliminación del hongo no induzca autolesiones en el huésped. Los linfocitos T reguladores parecen los encargados de regular la intensidad de la respuesta a las infecciones fúngicas de forma que la exposición a un antígeno fúngico durante una vacunación podría inducir la formación de células de memoria y regular la respuesta largo plazo. Este principio es crucial en aquellas infecciones que se producen por reactivación de microorganismos comensales latentes.
En los modelos preclínicos la mayoría de las formulaciones antigénicas candidatas a ser ensayadas como vacunas frente a hongos han agrupado a la mayor parte de los patógenos, sin embargo se acepta que la efectividad de la respuesta inmunológica en las infecciones fúngicas se relaciona con la eficacia en el reconocimiento antigénico por parte del sistema de inmunidad innata, en concreto por los receptores Toll-Like (TLR). Los receptores mejor conocidos para los hongos son las lectinas tipo C y los nucleótidos con dominios abundantes en leucina que se interpretan como señales lesivas por parte de la inmunidad innata. Resulta de interés que la vacunación con antígenos purificados de Aspergyllus fumigatus en presencia de un adyuvante adecuado inducen una respuesta primaria de diferenciación mieloide, lo que apoyaría el papel de los adyuvantes en la diferenciación de las células T en respuesta a los antígenos fúngicos (3). Ejemplos del desarrollo de nuevas vacunas frente a hongos incluirían liposomas con partículas de ?-glucanos que combinadas con un adyuvante promoverían una potente respuesta Th1 y Th17 y las vacunas glucoconjugadas que obtienen una potente respuesta de linfocitos B. Los linfocitos T son fundamentales para conseguir una respuesta protectora, movilizando citokinas y moléculas citolíticas en los puntos de infección. Los anticuerpos anti-?-glucanos generados por vacunación con laminarina un ?-glucano procedente de algas, conjugada con toxina diftérica o anticuerpos generados por vacunación idiotípica son algunos intentos de utilizar la inmunización pasiva. En la deficiencia genética de TLR3 puede observarse aspergilosis invasiva y concomitantemente con un fallo de la memoria protectora CD8, lo que sirve para documentar la complejidad de las respuestas inmunológicas y nos sirven para identificar los mejores predictores de la eficacia de la vacuna y sus posibles efectos adversos.

Referencias

(1) Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, Pierce N. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Med 2003 Oct 2;349(14):1341-8.
(2) Carvalho A, Cunha C, Iannitti RG, Casagrande A, Bistoni F, Aversa F, et al. Host defense pathways against fungi: the basis for vaccines and immunotherapy. Frontiers in Microbiology 2012;3.
(3) Morton CO, De LA, Romani L, Rogers TR. RT-qPCR detection of Aspergillus fumigatus RNA in vitro and in a murine model of invasive aspergillosis utilizing the PAXgene((R)) and Tempus RNA stabilization systems. Med Mycol 2012 Jan 23.

Infecciones vacunables y riesgo de asma

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 13 de Mayo de 2012

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Pocos estudios han estudiado la relación existente entre enfermedades infecciosas en los primeros años de vida y asma, con resultados dispares. Shaheen y cols. (1), observan una asociación inversa entre sarampión y dermatitis atópica; mientras otros autores (2), observan una asociación positiva. Sobre este tema ya antiguo y que arroja resultados tan dispares, J.A. Burgess y cols. (3), realizan un estudio observacional y longitudinal sobre 8583 niños menores de 7 años de Tasmania, con un seguimiento de 37 años. El estudio se inicia en 1968, se analiza la relación existente entre el padecimiento durante la infancia de varicela, sarampión, tosferina, difteria y rubeola con el desarrollo en la edad media de la vida de asma persistente. En este estudio, sarampión parotiditis, rubeola y varicela fueron muy prevalentes, donde el 78% de los niños padeció al menos una de estas enfermedades. La difteria era la infección menos prevalente (0.2%) seguida de tosferina (8.8%). Estos autores no observan asociación entre el padecimiento previo de rubeola, varicela, parotiditis o difteria y el desarrollo posterior de asma. Los autores observan asociación significativa entre el desarrollo de tosferina o sarampión y el desarrollo de asma. Hace mas de 20 años Strachan y cols. (4), postulaban que la mejora de las condiciones higiénicas y la vacunación sistemática frente a estas enfermedades, frecuentes en la infancia, se relacionaban con el incremento de los casos de asma, validando de esta forma la “teoría higienista” que ha servido a muchos colectivos antivacunas para teorizar sobre la utilidad de las vacunas. Los autores concluyen que la vacunación frente a tosferina o sarampión puede ser una medida eficaz para disminuir la incidencia de asma.

Referencias
(1) Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, Barker DJ, Heyes CB, Shiell AW, et al. Cell mediated immunity after measles in Guinea-Bissau: historical cohort study. BMJ 1996 Oct 19;313(7063):969-74.

(2) Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A, Peltola H. Measles history and atopic diseases: a population-based cross-sectional study. JAMA 2000 Jan 19;283(3):343-6.

(3) Burgess JA, Abramson MJ, Gurrin LC, Byrnes GB, Matheson MC, Wharton CL, et al. Childhood infections and the risk of asthma: a longitudinal study over 37 years. Chest 2012 Mar 29.

(4) Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989 Nov 18;299(6710):1259-60.

Profilaxis de la enfermedad meningocócica invasiva

Profilaxis de la enfermedad meningocócica invasiva

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 5 de Mayo de 2012

Obtener pdf de este artículo en:  http://www.spao.info/paginas/revisiones/meningo1.pdf

La enfermedad meningocócica es una causa frecuente de mortalidad y morbilidad. Aproximadamente el 40% de los casos tienen un desenlace fatal y de los que sobreviven del 10-15% desarrollan secuelas permanentes. Algunos autores proponen a los portadores nasofaríngeos como los precursores de la enfermedad (1), sin embargo la mayoría de los portadores no desarrollan enfermedad. Los contactos domésticos y otros contactos estrechos con pacientes enfermos tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad o de ser portadores de la cepa patógena. Por este motivo, en situaciones de contacto estrecho con un paciente con enfermedad meningocócica invasiva se indica profilaxis antibiótica lo antes posible. Los casos secundarios raramente ocurren después de 14 días de producirse el contacto con el caso índice.
La aproximación profiláctica en el manejo de la enfermedad meningocócica comprende dos actitudes: quimioprofilaxis y vacunación. Durante muchos años la principal forma de abordar la prevención de la enfermedad meningocócica secundaria a contactos con un caso índice ha sido la profilaxis antibiótica, que debe iniciarse de forma ideal antes de 24 horas tras el contacto con el caso índice. Rifampicina es en nuestro medio el antibiótico mas utilizado, aunque también se han comunicado algunos casos de resistencia (2).
El Centro Europeo para Prevención y Control de Enfermedades ha desarrollado una guía de manejo de los contactos de pacientes con enfermedad meningocócica invasiva. En W. Hellenbrand, G. Hanquet, S. Heuberger, S. Nielsen, P. Stefanoff, and J. M. Stuart. What is the evidence for giving chemoprophylaxis to children or students attending the same preschool, school or college as a case of meningococcal disease? Epidemiol.Infect.:1-11, 2011; se recogen las evidencias existentes sobre la utilidad de la quimioprofilaxis frente a N. meningitidis. Este estudio no identifica la existencia de evidencias directas de la efectividad de la quimioprofilaxis en contactos de enfermedad meningocócica invasiva. Este estudio muestra que los contactos escolares y preescolares de un caso indice en los que la quimioprofilaxis no fue recomendada muestran un incremento significativo del riesgo de enfermedad meningocócica invasiva, aunque este riesgo es considerablemente menor que para los contactos familiares.
A través de otros estudios se ha comprobado que los contactos domésticos de un caso índice de enfermedad invasiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar infección sistémica y que este riesgo se mantiene elevado durante la primera semana postexposición, para disminuir luego rápidamente. La quimioprofilaxis antibiótica se ha mostrado eficaz en el control del riesgo de infección sistémica tras contacto con un caso de enfermedad diseminada, riesgo que va a depender de las características de la cepa, del ambiente y del huésped. Las recomendaciones actuales sobre control de la enfermedad meningocócica pueden consultarse en: National Electronic Telecommunications System for Surveillance CDC. Prevention and Control of Meningococcal Disease: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) . 2000. El antibiótico habitualmente utilizado en quimioprofilaxis frente a N. meningitidis es la rifampicina a dosis de 10 mg/Kg, dos dosis al día durante 2 días; sin embargo en gestantes o pacientes con enfermedad hepática la ceftriaxona puede ser de elección, dosis IM única de 250 mg o 125 mg en menores de 2 años. El ciprofloxacino es también recomendado por algunos autores, aunque sus indicaciones en pediatría son limitadas. Tras profilaxis la recolonización por N. meningitidis puede ocurrir.
A. Fraser y cols. (3), evalúan la efectividad del tratamiento quimioprofiláctico antibiótico en la erradicación de N. meningitidis de la nasofaringe. Penicilina, ciprofloxacino, rifampicina y minociclina son efectivos para erradicar N. meningitidis de nasofaringe hasta 1 semana después de recibir profilaxis; sin embargo, tras un periodo de 1-2 semanas, solo rifampicina y ciprofloxacino se mostraron efectivos para erradicar N. meningitidis de nasofaringe. Tras 4 semanas sólo la rifampicina se mostró eficaz. Ningún estudio comparó ceftriaxona con placebo; sin embargo en las comparaciones entre rifampicina y ceftriaxona o ceftriaxona y ciprofloxacino, la ceftriaxona se mostró mas efectiva tras 1-2 semanas para erradicar N. meningitidis de la nasofaringe.
N. meningitidis es un diplococo Gram negativo que forma parte de la flora comensal de la nasofaringe de humanos, pero que igualmente puede originar infeccones sistémicas graves. Es una bacteria que puede ser tanto capsulada como no capsulada que contiene 2.1-2.2 millones de bases en su genoma en aproximadamente 2000 genes. N. meningitidis pertenece a la familia de las Neisseria, integrada por 13 serogrupos en base a la estructura polisacárida de la cápsula, aunque tan solo 6 serogrupos originan enfermedad de forma mas o menos constante en humanos (A, B, C, W-135, X, Y). Diversos autores han comprobado que la transferencia horizontal de genes entre diferentes especies de bacterias puede ser fundamental en la virulencia de N. meningitidis. La mayoría de los componentes de la membrana de la bacteria están ligados a su virulencia (polisacáridos relacionados con la cápsula y el serogrupo, proteínas de la membrana relacionadas con el serotipo, lipooligosacáridos relacionadas con el inmunotipo).

Distribución geográfica mundial de N. meningitidis, tomado de D. S. Stephens y cols. (4), con permiso.

 N. meningitidis continua siendo una de las causas mas frecuentes de sepsis fulminante y meningitis en niños entre los 2 y los 18 años. N. meningitidis puede detectarse en la nasofaringe de individuos no enfermos en hasta el 25 % de la población. Su transmisión se realiza por las secreciones respiratorias. La emergencia de epidemias de N. meningitidis en determinadas partes del mundo se relaciona con la posibilidad de modificar o expresar los serogrupos de la cápsula de la bacteria. La cápsula de la bacteria esta implicada en la colonización de la bacteria, protegen a la bacteria de la desecación, opsonización, fagocitosis y lisis mediad por complemento. Los anticuerpos dirigidos contra la cápsula están implicados en la inmunidad frente a la enfermedad meningocócica y son la estrategia utilizada que persiguen las vacunas conjugadas antimeningocócicas. La expresión de la cápsula de la bacteria puede variar in vivo, así determinadas cepas de N. meningitidis definidas como no grupables, pueden recuperar la expresión de la cápsula en contacto con el huésped. Los pili de la bacteria y las proteínas de la membrana del meningococo son esenciales en la adherencia de la bacteria a las superficies epiteliales; en la expresión de estas proteínas se ha comprobado que la presencia de hierro tiene un papel fundamental. Determinados factores relacionados con el equilibrio de óxido reducción y estrés oxidativo del huésped pueden influir en la mayor o menor colonización de N. meningitidis en epitelios. Este aspecto tuve ocasión de comprobarlo (5) al estudiar el riesgo de portador de N. meningitidis ligado al estrés oxidativo de portadores sanos de N. meningitidis.

La enfermedad meningocócica puede variar su incidencia desde pocos casos a mas de 1000 por cada 100.000 habitantes-año. El serogrupo A se relaciona con la mayoría de los brotes epidémicos, sobre todo en los países subsaharianos. A partir de la segunda guerra mundial el serogrupo A se hace frecuente en los países industrializados donde origina periódicamente brotes de enfermedad. El serogrupo B se asocia a menos brotes de enfermedad, aunque persiste en situación de endemia en la mayoría de los países industrializados. El serogrupo C se ha relacionado con brotes locales de enfermedad con mayor proporción de enfermedad invasiva en adolescentes y adultos jóvenes. La figura reproducida de la publicación original D. S. Stephens y cols. (4).

La adquisición del meningococo se realiza a través del contacto estrecho con secreciones de vías respiratorias de un portador, el tamaño del inóculo para que se realice una transmisión efectiva se desconoce. N. meningitidis se adhiere a la superficie epitelial de la nasofaringe donde puede ser fagocitado por células del sistema epitelial fagocítico, permanecer como comensal o invadir la barrera epitelial y originar enfermedad meningocócica. El estado de portador confiere inmunidad frente a N. meningitidis, cuando ocurre enfermedad meningocócica esta se origina 10-14 días después de su adquisición. N. meningitidis coloniza entre 8-25% de los sujetos sanos, la duración del estado de portador varia entre varios días a varios meses y depende de factores propios del huésped, entre los que cabría señalar el estrés oxidativo del huésped, edad, tratamientos antibióticos, tabaquismo y vacunaciones. Algunos meningococos como el serogrupo C (ST-11) son altamente transmisibles, pero raramente originan estado de portador de larga duración. Durante los brotes epidémicos el estado de portador de la población puede ser superior al 10%. La lesión de la mucosa nasofaríngea después de infecciones de tipo vírico puede favorecer tanto la permanencia del estado de portador meningocócico como la enfermedad sistémica.
La ausencia de anticuerpos bactericidas es uno de los factores mas importantes para el desarrollo de enfermedad sistémica, que también se ha relacionado con la ausencia de factores de la vía común de activación del complemento (C5-C9).

 

Figura 2. Imagen esquemática de la composición de la cubierta de N. meningitidis.

Los lipooligosacáridos son moléculas que activan células del sistema inmune, su presencia como la de todas las endotoxinas supone el fraccionamiento de la bacteria. El receptor de los lipooligosacáridos sobre las células del sistema inmune son tres tipos de moléculas: CD-14, TLR-4 y proteínas de diferenciación mieloide 2 (MD-2). Como resultado de las altas concentraciones de endotoxinas en plasma se produce la excesiva activación del sistema de coagulación y fibrinolisis, resultando en un proceso de coagulación intravascular diseminado. En los pacientes con septiciemia meningocócica fulminante las concentraciones de anticoagulantes naturales, incluyendo antitrombina y proteina C son bajos. La antitrombina inactiva algunos pasos de la cascada de coagulación; por su parte la proteína C inactiva los factores Va y VIIIa. La fibrinolisis se activa por la liberación del factor tisular de activación del plasminógeno, proceso que es inhibido por el factor inhibidor del plasminógeno, ambos productos se liberan en cantidades aumentadas en pacientes con sepsis meningocócica. El sistema kalicreina-kinina también esta activado, dando lugar a la producción de bradicinina que contribuye a la producción de óxido nítrico y la vasodilatación capilar, origen de la hipotensión del shock meningocócico.

La presentación clínica de la infección meningocócica incluye la presencia de fiebre y dolor muscular con cefalea y vómitos. En el 25% de los casos se puede observar desde el comienzo un rash maculopapular no petequial que puede ser confundido con un exantema viral, pero que evoluciona rápidamente a un exantema petequial purpúrico. En algunos casos la manifestación inicial es de meningitis, en otros se instaura de forma rápida una sepsis fulminante con choque. Al existir bacteriemia durante esta primera fase se activan tanto el sistema de complemento, como la respuesta inflamatoria, el sistema de coagulación y la fibrinolisis; la activación simultánea de estos elementos conduce al desarrollo de un fallo multiorgánico. A pesar del tratamiento antibiótico, la mortalidad del shock séptico oscila entre el 4 y el 40%. Aunque la mortalidad es alta, no lo es menos la morbilidad, se considera que en hasta un 20% de los casos pueden persistir secuelas.

El diagnóstico definitivo de enfermedad meningocócica se establece por cultivo se sangre, LCR u otros tejidos o exudados en los casos de afección focal. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede ser utilizada en algunos laboratorios para detectar la infección. Puede existir leucopenia en el 21% de los pacientes y trombopenia en el 15% con aumento de los reactantes de fase aguda.

Se ha comprobado que determinados individuos tienen mayor dificultad pata limitar la diseminación de la infección y en consecuencia presentan con mas facilidad enfermedad meningocócica. Así, determinadas inmunodeficiencias, defectos de los factores de complemento C3 y C5-C9, asplenia, deficiencia de lectina con afinidad a manosa. Otros factores de riesgo incluyen bajo nivel socieconómico, aglomeraciones humanas y tabaquismo activo o pasivo.

En J. L. Woodard y D. M. Berman (6); se revisa la prevención de la enfermedad meningocócica con las vacunas disponibles en la actualidad. La primera vacuna disponible frente a meningococo consistió en una vacuna tetravalente frente a los polisacáridos de la cápsula A, C, Y W135. El serogrupo B no se incluyó en la vacuna por ser poco inmunógeno. Entre las limitaciones de esta vacuna se citan la ausencia de respuestas duraderas, la ausencia de respuesta inmunitaria dependiente de células T y la ausencia de inmunogenicidad en niños de menos de 2 años de edad. En niños de menos de 5 años de edad, los anticuerpos frente a los grupos A y C disminuyen sustancialmente a los 3 años después de la vacunación. Además, múltiples dosis de una vacuna con polisacáridos capsulares puede originar una hiporrespuesta.

En la actualidad esta disponible además, la vacuna del serogrupo C de N. meningitidis conjugada con un transportador proteico que contiene varios epitopos de células T. La introducción de la vacunación sistemática en la población ha originado una disminución del 66% de los portadores faríngeos asintomáticos de meningococo C. Desde 2005 esta disponible en USA la vacuna conjugada tetravalente (Menactra ®), que incorporal los 4 serogrupos clásicos de la vacuna frente a polisacáridos de la cápsula: A, C, Y, W135.

Las tres recomendaciones actuales para vacunación con Menactra incluyen:

  • Vacunación de rutina en preadolescentes (11-12 años).
  • Antes de la entrada en la Universidad si no estaba previamente vacunado.
  • Otras colectividades en el rango de edad de 11 a 55 años.

Se ha comprobado que los contactos domésticos de un caso índice de enfermedad invasiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar infección sistémica y que este riesgo se mantiene elevado durante la primera semana postexposición, para disminuir luego rápidamente. La quimioprofilaxis antibiótica se ha mostrado eficaz en el control del riesgo de infección sistémica tras contacto con un caso de enfermedad diseminada, riesgo que va a depender de las características de la cepa, del ambiente y del huésped. Las recomendaciones actuales sobre control de la enfermedad meningocócica pueden consultarse en: National Electronic Telecommunications System for Surveillance CDC. Prevention and Control of Meningococcal Disease: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) . 2000.
El antibiótico habitualmente utilizado en quimioprofilaxis frente a N. meningitidis es la rifampicina a dosis de 10 mg/Kg, dos dosis al día durante 2 días; sin embargo en gestantes o pacientes con enfermedad hepática la ceftriaxona puede ser de elección, dosis IM única de 250 mg o 125 mg en menores de 2 años. El ciprofloxacino es también recomendado por algunos autores, aunque sus indicaciones en pediatría son limitadas. Tras profilaxis la recolonización por N. meningitidis puede ocurrir.

A. Fraser y cols. (3), evalúan la efectividad del tratamiento quimioprofiláctico antibiótico en la erradicación de N. meningitidis de la nasofaringe. Penicilina, ciprofloxacino, rifampicina y minociclina son efectivos para erradicar N. meningitidis de nasofaringe hasta 1 semana después de recibir profilaxis; sin embargo, tras un periodo de 1-2 semanas, solo rifampicina y ciprofloxacino se mostraron efectivos para erradicar N. meningitidis de nasofaringe. Tras 4 semanas sólo la rifampicina se mostró eficaz. Ningún estudio comparó ceftriaxona con placebo; sin embargo en las comparaciones entre rifampicina y ceftriaxona o ceftriaxona y ciprofloxacino, la ceftriaxona se mostró mas efectiva tras 1-2 semanas para erradicar N. meningitidis de la nasofaringe.

El ciprofloxacino se ha recomendado como agente quimioprofiláctico en pacientes adultos, aunque se han descrito casos aislados de resistencia a ciprofloxacino en sudamérica, USA y tambien en España (1), En CDC. MMWR Morb.Mortal.Wkly.Rep. 57 (07):173-175, 2008 (7), se describen tres casos de enfermedad meningocócica producida por un cluster resistente a fluorquinolonas. Los tres casos estan producidos por el serogrupo B, que representa el 35% de los casos de enfermedad meningocócica en USA. N. gonorrheae esta estrechamente emparentado con N. meningitidis, hasta un 13% de los gonococos puede ser resistentes a fluorquinolonas; de forma que no es estraño que pueda producirse entre estos dos géneros de bacterias intercambio de material genético relacionado con la resistencia a fluorquinolona. En los casos de resistencia, rifampicina, ceftriaxona y azitromicina se proponen como alternativas válidas.
N. meningitidis puede dar lugar a epidémias o mantenerse en colectivos humanos en situación de endemia. La exposición a un caso índice genera gran ansiedad entre la población, las tasas de ataque para estos contactos son 500 a 800 veces mayor entre los contactos familiares que entre la población general. A pesar de existir gran variedad de serogrupos y serotipos, las tasas de infección de N. meningitidis se han mantenido relativamente estables en las últimas décadas. N. meningitidis normalmente coloniza la nasofaringe de un 5-10% de la población, con picos de mayor frecuencia en el primer año de vida y en la adolescencia. Su transmisión se realiza por contacto directo a través de las secreciones respiratorias vehiculizadas como microgotas de flugge. El portador de N. meningitidis suele desarrollar inmunidad frente a la bacteria con el serotipo implicado. N. meningitidis tiene distintos serotipos con diferentes cápsulas que pueden expresarse o no dependiendo de la presión inmunológica del medio. Los serogrupos A, B, C, Y, y W-125 se han implicado en la enfermedad invasiva por N. meningitidis. El serogrupo B y C es el mas frecuentemente aislado como causa de enfermedad meningocócica invasiva en países desarrollados. La primera vacuna frente a N. meningitidis se desarrolló frente al serogrupo A  en 1974, posteriormente se han desarrollado vacunas frente a los polisacáridos conjugados del grupo A, C, Y y W135.

Existe una vacuna tetravalente de polisacáridos de N. meningitidis, comercializada por GSK (Mencevax ACYW135 ®) y por Aventis Pasteur MSD (Menomune ACYW135 ®) disponibles en nuestro país como medicación extranjera. Esta vacuna presenta los nconvenientes propios de este tipo de vacunas de polisacáridos, fundamentalmente derivados de que no generan memoria inmunológica, disminuyen la eficacia protectora a partir del tercer año desde su aplicación y no son inmunógenas en niños por debajo de los 2 años de edad.

La efectividad demostrada por la conjugación del polisacárido del serogrupo C de N. meningitidis con una proteína transportadora que puede ser el toxoide diftérico o la proteína CRM197 de Corynebacterium difteriae, según el producto comercial (Neisvac®, Meningitec ®, Menjugate ®) ha llevado a la experimentación con el resto de los serogrupos de los que se disponía vacuna de polisacáridos (A, Y, W135). M. D. Snape, y cols (8), publican este ensayo clínico donde se estudia la inmunogenicidad de una vacuna meningocócica conjugada tetravalente. La vacuna MenACYW135 utiliza como proteína transportadora el toxoide diftérico detoxificado (CRM197). La vacuna contiene 10 mcg de polisacárido del serogrupo A y 5 mcg de polisacárido de los serogrupos C, Y, W135. Se utiliza sulfato de aluminio como adyuvante. En el ensayo el grupo control recibe vacuna conjugada frente a polisacárido de meningococo C (Menjugate®).  Se ensayan 3 pautas de vacunación, vacunación a los 2, 3 y 4 meses; vacunación a los 2, 4 y 6 meses y vacunación a los 2 y 4 meses. Los autores observan títulos bactericidas frente a los 4 serogrupos de N. meningitidis mayores de 1:4 con la pauta 2,3 4 meses. Con la pauta 2, 4, 6 meses observan títulos bactericidas mas bajos frente a N. meningitidis A. La pauta 2 y 4 meses mostró títulos bactericidas mayores a 1:4 tan solo en el 70% de los casos. La vacuna es poco reactógena y es bien tolerada. Estas vacunas han supuesto la disminución de la prevalencia de enfermedad meningocócica invasiva por estos serogrupos en los países donde se ha implementado una política de acunación a gran escala. El serogrupo de N. meningitidis de tipo B difiere de los otros serogrupos patogénicos de meningococo en que este serogrupo es idéntico al ácido polisialico (?-N-acetilneuramínico), presente en la mayoría de las glicoproteínas humanas lo que supone un obstáculo para el desarrollo de vacunas. N. meningitidis es relativamente resistente a la lisis por el complemento, gracias a que mimetiza estructuras tisulares humanas. Estas dificultades plantearon en su dia el desarrollo de una vacuna multicomponente conjugada. El conocimiento del genoma del N. meningitidis tipo B y de las técnicas de la vacunología inversa han servido para seleccionar 5 antígenos que se han incluido en una nueva vacuna 5CVMB, esta nueva vacuna utiliza hidróxido de aluminio como adyuvante. La vacuna induce la producción de títulos bactericidas para el 75% de las cepas. Los ensayos clínicos para esta vacuna se iniciaron por Novartis en 2008, hasta el momento ha mostrado un buen perfil de seguridad. Se administra en 3 dosis a los 2,4 y 6 meses (9).

Referencias

(1)    Takhar SS. Commentary: Emergence of fluoroquinolone-resistant Neisseria meningitidis–Minnesota and North Dakota, 2007-2008. Annals of Emergency Medicine 2008 Sep;52(3):288-90.

(2)    Rainbow J, Cebelinski E, Bartkus J, Glennen A, Boxrud D, Lynfield R. Rifampin-resistant meningococcal disease. Emerg Infect Dis 2005 Jun;11(6):977-9.

(3)    Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L. Prophylactic use of antibiotics for prevention of meningococcal infections:
systematic review and meta-analysis of randomised trials. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005 Mar;24(3):172-81.

(4)    Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis. Lancet 2007
Jun 30;369(9580):2196-210.

(5)    Uberos J, Molina-Carballo A, Galdo-Munoz G, Munoz-Hoyos A. Total antioxidant capacity of plasma in asymptomatic carrier state of Neisseria meningitidis. Epidemiol Infect 2007 Nov
17;135(5):857-60.

(6)    Woodard JL, Berman DM. Prevention of meningococcal disease. Fetal Pediatr Pathol 2006 Nov;25(6):311-9.

(7)    CDC NETSfS. Emergence of Fluoroquinolone-Resistant Neisseria meningitidis — Minnesota and North Dakota, 2007–2008 . MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(07):173-5.

(8)    Snape MD, Perrett KP, Ford KJ, John TM, Pace D, Yu LM, et al. Immunogenicity of a tetravalent meningococcal glycoconjugate vaccine in infants: a randomized controlled trial. JAMA 2008 Jan 9;299(2):173-84.

(9)    Gasparini R, Panatto D. Meningococcal glycoconjugate vaccines. Hum Vaccin 2011 Feb;7(2):170-82.

IX Jornadas de Actualización en Vacunas

Durante los días 1-2 de octubre de 2012 se realizará en Almería las IX Jornadas de Actualización en Vacunas. Estas Jornadas están dirigidas a Profesionales sanitarios (Médicos de Familia, Pediatras, Epidemiólogos, Farmacéuticos, Enfermeras/os y Técnicos de Salud Pública).

Si desea sugerir posibles temas a tratar en estas jornadas solo tienes que crear un comentario en esta entrada.

Puede realizar una reserva de plaza a través de este formulario de inscripción y en breve nos pondremos en contacto con usted.

¿Qué podemos esperar de las nuevas vacunas antineumocócicas?

En las VIII Jornadas de Actualización en Vacunas que se realizaron durante los días 2-4 de marzo del años 2011 Dr. Valentí Pineda Solas, Unidad de Infectología Pediátrica – Hospital de Sabadell – Universitat Autónoma de Barcelona, presentó su charla: ¿Qué podemos esperar de las nuevas vacunas antineumocócicas?.

A continuación os ofrecemos la descarga de dicha charla en formato PDF.

Descargar charla de Valentí Pineda Solas

Justificación epidemiológica de las pautas de vacunación antineumocócica

En las VIII Jornadas de Actualización en Vacunas que se realizaron durante los días 2-4 de marzo del años 2011 Dra. María Garcés Sánchez, Instituto de Vacunas de Valencia (VIVA) CS Nazaret. Valencia, presentó su charla: Justificación epidemiológica de las pautas de vacunación antineumocócica.

A continuación os ofrecemos la descarga de dicha charla en formato PDF.

Descargar charla de María Garcés Sánchez

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