Hepatitis A

El virus de la hepatitis A causa sólo hepatitis aguda, no se ha relacionado con el desarrollo de hepatitis crónica; aunque si con el desarrollo de casos de hepatitis fulminante. Anualmente se producen al menos 1.5 millones de casos nuevos al año, aunque esta cifra esta sin duda infraestimada, ya que la mayoría de las infecciones por hepatitis A en nuestro entorno son subclínicas. Los datos del estudio de seroprevalencia de anticuerpos frente a hepatitis A en Andalucía muestra que por encima de los 30 años prácticamente un 80% de   la población ha sufrido una infección por hepatitis A. Con todo, su incidencia ha disminuido drásticamente desde la utilización de la vacuna frente a este virus.

Microbiología.

El virus de la hepatitis A se clasifica en la familia de los picornaviridae, en el género de los hepatovirus. Como el virus de la hepatitis C, el virus de la hepatitis A es un virus de tipo RNA; sin embargo, a diferencia del virus de la hepatitis C carece de cubierta lipídica.  Es resistente a la congelación, detergentes y ácidos. Se inactiva con el calor con temperaturas por encima de los 85ºC y con el formol y el cloro. En A. Martin and S. M. Lemon. Hepatitis A virus: From discovery to vaccines. Hepatology 43 (2 Suppl 1):S164-S172, 2006; se analizan la situación actual de la infección por este virus y los mecanismos implicados en su patogenia.

Epidemiología.

La vía de transmisión habitual de la infección es fecal-oral, el periodo de incubación tras la ingestión del virus es de 3-6 semanas, durante este periodo, antes de que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad ya existe eliminación del virus por heces. En los países con condiciones higiénico-sanitarias deficientes la infección por hepatitis A es mas frecuentemente asintomática ya que se presenta habitualmente en la población infantil. En los países desarrollados la infección por hepatitis A es mas frecuentemente sintomática al ser mas probable su presentación adultos.

El virus es muy estable a temperatura ambiente y a bajo pH, lo que asegura tanto su supervivencia en aguas contaminadas como en su tránsito a través del estómago. El virus de la hepatitis A es capaz de sobrevivir durante largos periodos de tiempo en el agua dulce y agua de mar. Los alimentos que se relacionan con mayor frecuencia de infección por hepatitis A son las verduras frescas y las fresas. La eliminación fecal de virus alcanza su punto álgido inmediatamente antes de comenzar las manifestaciones de lesión hepatocelular, lo que se acompaña igualmente de una extensa viremia. La infección ocurre primariamente por ingestión del virus eliminado por heces en una persona infectada o por contacto persona-persona mediando secreciones contaminadas o por ingestión de alimentos contaminados por el virus. El pico de máxima infectividad ocurre durante el periodo de mayor excreción de virus en heces, lo que ocurre dos semanas antes del inicio de la ictericia y elevación de los enzimas hepáticos. La viremia se mantiene durante todo el periodo de elevación de enzimas hepáticos. En raras ocasiones se ha transmitido la infección por transfusión sanguínea de individuos en fase de viremia. Se desconoce el potencial de transmisión de la hepatitis A a través de la utilización de derivados sanguíneos. Existe riesgo profesional de adquisición de la infección en profesionales sanitarios, educadores y trabajadores de la limpieza.

En el artículo de S. C. Brundage and A. N. Fitzpatrick. Hepatitis A. Am.Fam.Physician 73 (12):2162-2168, 2006; se plantean algunos datos sobre la situación epidemiológica actual de la hepatitis A en USA, con una incidencia de 32.000 casos-año en 1990 y de 7.700 casos-año en 2003. Esta drástica disminución esta directamente relacionada con la vacunación frente a la hepatitis A durante este periodo, datos que han llevado a la Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Norteamericana a la recomendación de la vacunación universal en niños de 12 a 23 meses.

Patogenia.

El virus de la hepatitis A esta compuesto por 60 copias de  de tres proteínas estructurales que conforman una cápside icosaédrica: VP1, VP2 y VP3. El genoma contiene aproximadamente 7500 nucleótidos.

Se ha descrito un receptor específico para el virus de la hepatitis A, una glicoproteina mucinosa de la membrana celular identificada en células de riñón de mono; esta glicoproteína no es específica de los hepatocitos; por lo que en algunos trabajos se sugiere que la glicoproteína hepatocelular puede tener un papel en la entrada del virus en la célula a través de la formación de un complejo IgA-virus. En el interior de las células hepáticas el virus de la hepatitis A se replica y origina apoptosis celular; sin embargo en la mayoría de los hepatocitos infectados el virus no ejerce efecto citopático y autorregula su replicación. El virus de la hepatitis A se replica exclusivamente en los hepatocitos o células epiteliales del tracto gastrointestinal, liberándose los viriones a sangre y bilis por mecanismos que habitualmente no implican lisis celular, es la mediación de la respuesta inmunitaria del huésped la responsable de la destrucción de los hepatocitos infectados.

La lesión hepática comienza con una marcada elevación en suero de la actividad aminotransferasa. Los antígenos virales pueden ser detectados en el citoplasma de los hepatocitos, ganglios linfáticos y bazo hasta 2-3 semanas después de la primera elevación de los enzimas hepáticos. Diversos estudios han reflejado que el prolongado periodo de quiescencia entre la infección y el inicio de la respuesta inmune, durante el cual el virus se elimina cuantiosamente por heces, refleja la capacidad del virus de alterar los mecanismos celulares por los cuales las células eucariotas reconocen la infección por el virus e inician la secreción de inteferón ?; en concreto se sabe que el factor 3 regulador de la síntesis de interferón es bloqueado durante este proceso por fosforilación. Mecanismos similares han sido descritos tras la infección por el virus de la hepatitis C; que activa además la región nuclear ?B, implicada en la activación de la apoptosis celular. A diferencia de lo que ocurre tras la infección con el virus de la hepatitis C, los mecanismos inmunes para eliminar al virus de la hepatitis A son altamente efectivos. Los anticuerpos neutralizantes son mayoritariamente de tipo IgM, aunque los de tipo IgG pueden también estar presentes al inicio de los síntomas y persisten durante toda la vida confiriendo protección contra la reinfección.

Manifestaciones clínicas.

El periodo de incubación es de 15 a 50 días, con una media de 25 a 30 días. La presencia y severidad de los síntomas de la hepatitis A se relaciona con la edad del paciente. Aproximadamente el 70% de los adultos infectados desarrollan síntomas, frente a un 30% de los niños, donde la forma habitual es asintomática, circunstancia de extraordinaria importancia en el mantenimiento de la infección en las comunidades.

La fase preictérica de 5-7 días de duración comienza de forma abrupta con fiebre alta, sensación de enfermedad, anorexía nauseas, vómitos, dolor abdominal y cefalea. Menos habituales son los escalofríos, mialgias, artralgias, tos, diarrea o estreñimiento, prurito y urticaria. La exploración permite observar la existencia de esplenomegalia, hepatomegalia blanda, bradicardia y linfadenopatías cervicales posteriores. La fase ictérica dura de 4 a 30 días y se caracteriza por un incremento progresivo de la bilirrubina conjugada, ictericia y heces claras con aspecto de arcilla. La evolución a la cronicidad no esta descrita.

Diagnóstico.

El diagnóstico diferencial de la hepatitis aguda incluye infecciones bacterianas, parasitarias y víricas, alteraciones autoinmunes y reacciones a tóxicos y medicamentos. La historia de contacto personal con una persona infectada orienta a la hora de dirigir el diagnóstico; sin embargo, este datos sólo esta presente en el 17% de los casos. Las determinaciones analíticas iniciales incluyen determinaciones enzimáticas hepáticas, niveles de bilirrubina y determinaciones seriadas de serologías para hepatitis A, B y C. Los pacientes con hepatitis A pueden presentar niveles de transaminasas de hasta 1000 U/dl, existe escasa correlación entre el nivel de transaminasas y la severidad de la enfermedad; sin embargo, los niveles de fosfatasa alcalina pueden estar elevados mínimamente. La determinación de IgM frente a hepatitis A tiene una alta sensibilidad y especificidad, hasta 10 días antes del inicio de las manifestaciones clínicas pueden ser detectables en suero valores elevados de IgM frente a hepatitis A.

Diagnóstico diferencial de la hepatitis A

Enfermedades autoinmunes

  • Hepatitis autoinmune
  • LES
Reacciones a fármacos

  • Paracetamol
  • Anticonvulsivos
  • Isoniazida
  • Rifampicina
  • Contraceptivos orales
  • Sulfamidas
Infecciones bacterianas

  • Leptospirosis
  • Fiebre Q
  • Rickettsiosis
  • Sífilis secundaria
  • Sepsis
  • Fiebre tifoidea
Reacciones a tóxicos

  • Alcohol
  • Tetracloruro de carbono
Infecciones parasitarias

  • Tremátodos hepáticos
  • Toxocara
Infecciones víricas

  • Citomegalovirus
  • Virus de Epstein-Barr
  • Hepatitis B, C, D  y E
  • Herpes simple
  • Varicela

Complicaciones.

La hepatitis de curso prolongado, en el transcurso de varios meses se observa hasta en el 10-20% de los pacientes sintomáticos. La fiebre, prurito, ictericia y síndrome de malabsorción son habituales. En estos pacientes las enzimas hepáticas evolucionan progresivamente a niveles normales mientras los niveles de bilirrubina permanecen elevados. Un pequeño porcentaje de los pacientes con hepatitis A pueden desarrollar manifestaciones extrahepáticas:

  • Gastrointestinales: colecistitis acalculosa, pancreatitis.
  • Hematológicas: anemia aplásica, hemólisis autoinmune, púrpura trombopénica autoinmune.
  • Neurológicas: Síndrome de Guillain-Barré, mononeuritis, encefalitis postviral, mielitis transversa.
  • Nefrourológicas: necrosis tubular aguda, nefritis intersticial, glomerulonefritis mesangial proliferativa, síndrome nefrótico.
  • Otras: vasculitis, crioglobulinemia, artritis.

Un 1% de los pacientes pueden desarrollar un curso fulminante caracterizado por un empeoramiento de la ictericia y encefalopatía. Las lesiones hepáticas previas derivadas de una afectación crónica del hígado incrementan el riesgo de hepatitis fulminante. Los factores pronósticos utilizados en estos casos para sustentar la indicación de trasplante hepático son una edad inferior a 10 años o superior a 40, ictericia en los 7 días previos al inicio de encefalopatía, aumento de los niveles de bilirrubina por encima de 17 mg/dl y tiempo de protrombina de mas de 25 sg.

Profilaxis.

En 1995, la vacuna recombinante frente a la Hepatitis A obtiene la primera licencia de uso en niños mayores de 2 años. En 2005 se obtiene la aprobación por la FDA Norteamericana para su uso entre los 12 y 24 meses; recomendándose la vacunación en catch-up de todos los niños entre los 12 y 24 meses en áreas de riesgo seleccionados o personal con especial riesgo de contraer la hepatitis A. La pauta de vacunación recomendada se adapta generalmente a la administración en dos dosis para el adulto mayor de 18 años, la segunda dosis a los 6 meses de la primera. La administración en niños y la administración conjuntamente con la vacuna frente a la hepatitis B (Twinrix®) requiere adaptarse a la pauta de vacunación de la segunda (0, 1 y 6 meses).

Durante décadas la inmunoglobulina (Ig) ha sido recomendada como profilaxis postexposición de la hepatitis A. La Ig también se ha recomendado junto con la vacuna en la profilaxis prerexposición de la hepatitis A. Después de realizar diversos ensayos clínicos se ha comprobado la utilidad en la profilaxis postexposición de la Ig junto con la vacuna frente a la hepatitis A. La eficacia de la vacuna comparada con la Ig, administradas ambas antes de 14 días preexposición a la hepatitis A fue del 86% (IC 95%: 73-93%); con ventajas destacables sobre el uso de la Ig como son la inducción de inmunidad activa.

Los métodos clásicos de profilaxis incluyen la mejora de las condiciones higiénicosanitarias y el control de los focos infecciosos potenciales.

La vacuna frente a la hepatitis A esta compuesta por partículas virales inactivadas en formol y adsorbidas en hidróxido de aluminio como adyuvante. Diversos estudios han demostrado que esta vacuna es inmunógena en niños por encima de los 12 meses. Clásicamente las recomendaciones de vacunación frente a hepatitis A se hacían en aquellos sujetos que en virtus de su profesión o viajes tenían alto riesgo de adquirir infección por el virus. Recientemente el Comite de vacunas del Centers for Diseases Control norteamericano ha recomendado en su informe: Centers for Diseses and Control: Advisory Committee on Immunization Practices. Prevention of Hepatitis A Through Active or Passive Immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). October 01, / 48(RR12):1-37, 1999; la vacunación universal frente a la hepatitis A en todas aquellas comarcas donde la incidencia durante el periodo de 1987-97 fue superior a 20 casos por 100.000 habitantes. Se recomiendan dos dosis de vacuna a intervalos de 4 semanas, con la segunda dosis de vacuna se considera que el 100% de las personas están protegidas frente a la infección en los 20 años siguientes. La vacunación esta especialmente indicada en los pacientes con hepatitis crónica debido al mayor riesgo de hepatitis fulminante. La titulación de anticuerpos frente a hepatitis A previa a la vacunación sólo se considera en los pacientes de mas de 40 años, dado que en los países desarrollados la prevalencia de seropositivos aumenta con la edad.

La inmunoglobulina específica administrada IM a la dosis de 0.02 ml/Kg hasta 2 semanas después de la exposición protege en un 70-90% del desarrollo de infección sintomática. La administración de inmunoglobulina IM puede realizarse de forma conjunta con la administración de vacuna en los casos en que se considere que el riesgo de infección es elevado.

Profilaxis postexposición.

Las personas en contacto con el virus de la hepatitis A debería recibir tan pronto como sea posible una dosis de vacuna o Ig a una dosis de 0.02 ml/Kg; el periodo de protección conferido por la Ig varia entre 3-5 meses. En personas de 12 meses a 40 años se prefiere la utilización de la vacuna; en personas mayores de mas de 40 años se prefiere la utilización de Ig, ya que no existe información suficiente sobre los potenciales efectos secundarios de la vacuna en este periodo de edad. La Ig puede ser utilizada igualmente en personas inmunocomprometidas, con enfermedades crónicas y en menores de 12 meses. Dicha profilaxis esta indicada en todos los contactos domésticos y contactos sexuales de una persona con serología confirmada, en estos casos se podría administrar la vacuna e Ig conjuntamente.

Profilaxis antes de viaje a zonas endémicas.

La vacunación de hepatitis A se indica antes de viaje a zonas con alta o moderada endemia de hepatitis A. En estos casos se recomienda comenzar la vacunación 4 semanas antes de iniciar el viaje. En los niños menores de 1 año y si el viaje ha de realizar se de forma inmediata puede administrase la vacuna y una dosis de Ig a 0.02 ml/Kg.

Puede consultarse información adicional en Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: Prevention of hepatitis A after exposure to hepatitis A virus and in international travelers. Updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb.Mortal.Wkly.Rep. 56 (41):1080-1084, 2007.

 Tratamiento.

Supone el ajuste nutricional, eliminado todos los fármacos potencialmente hepatotóxicos y adecuada corrección hidroelectrolítica. No existe en la actualidad terapia antiviral útil.

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