Neumococo

S. pneumoniae es la causa mas frecuente de neumonía adquirida de la comunidad, meningitis y bacteriemia en niños y adultos. La enfermedad neumocócica invasiva definida como el aislamiento de S. pneumoniae en un sitio normalmente estéril, afectándose con mas frecuencia los niños menores de 2 años y adultos de mas de 65 años o inmunocomprometidos. Se estima que anualmente 1 millón de niños con menos de 5 años padecen una enfermedad neumocócica invasiva. Desde la introducción de la vacuna neumocócica 7 valente la incidencia global de enfermedad neumocócica invasiva ha disminuido, con una reducción de los serotipos incluidos en la vacuna y un aumento de los serotipos no vacunales. El riesgo de portador nasofaríngeo de neumococo es mayor en niños, durante los primeros años de vida y en ambientes cerrados como contactos domésticos, guarderías, colegios, cuarteles, hospitales, donde el  riesgo de enfermedad neumocócica invasiva esta también aumentado. En determinados grupos etnicos como población de Alaska, negros norteamericanos, aborígenes australianos y maories de Nueva Zelanda, se ha descrito un mayor riesgo de enfermedad neumocócica invasiva. La población infantil de países en desarrollo, en situación de pobreza y con pobre acceso al sistema sanitario tienen un riesgo mayor de desarrollar enfermedad neumocócica invasiva. En J. P. Lynch, III and G. G. Zhanel. Streptococcus pneumoniae: epidemiology and risk factors, evolution of antimicrobial resistance, and impact of vaccines. Curr.Opin.Pulm.Med 16 (3):217-225, 2010; se analizan los factores relacionados con la virulencia de S. pneumioniae.

El porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae en pacientes con neumonía y meningitis es bajo, en estos casos las técnicas rápidas de detección de antígeno neumocócico en orina y la determinación por PCR del gen de la neumolisina y autolisina ayudan para confirmar el diagnóstico etiológico. Las tasas de mortalidad para neumonía neumocócica bacteriémica en adultos oscilan entre el 10-30% y es menor del 3% en niños, aunque es mayor en los pacientes que presentan otras comorbilidades.

Virtualmente todas las cepas de S. pneumoniae producen una cápsula de polisacáridos que es la base para su serotipado. Hasta el momento actual se han identificado 91 serotipos, de los cuales 20 serotipos representan el 80% de los aislamientos en enfermedad neumocócica invasiva. Estos serotipos incluyen el 14, 4, 1, 6A, 6B, 3, 8, 7F, 23F, 18C, 19F y 9V. En niños los serotipos responsables son mas reducidos 6, 14, 18, 19, y 23F. Los serotipos responsables de otitis media son con mas frecuencia el 3, 6A, 6B, 9V, 14, 19A, 19F y 23F. Los serotipos 1, 5 y 7F originan otitis media muy raramente. Existen importantes diferencias regionales en la distribución de serotipos. En los últimos años se ha observado un aumento de la prevalencia del serotipo 19A como causa de enfermedad neumocócica invasiva, y los serotipos 3, 19F y 23F se han asociado con mayor mortalidad. Algunos serotipos como el serotipo 3 y 19A han emergido en los últimos años como serotipos de reeemplazo de enfermedad neumocócica invasiva tras la introducción de la vacuna naumocóccica conjugada en el año 2001.

Desde la década de los 70 se han ido comunicando porcentajes de resistencia a penicilina que en algunas zonas como Australia o España llegan al 50%. La resistencia a macrólidos se ha incrementado en relación al aumento de consumo. La propagación clonal es uno de los principales mecanismos del neumococo para la diseminación de resistencia a macrólidos, siendo la población infantil uno de los principales reservorios para la perpetuación y diseminación de los clones resistentes a antibióticos. En algunas series se describe que del 5 al 25% de los neumococos son multiresistentes. En España los cambios en la resistencia a antibióticos detectados entre 1979 y 2007 refleja cambios en los serotipos circulantes, cambios en el consumo de antibiótica y el impacto de la vacuna heptavalente frente al neumococo.

La experiencia recabada en la última década tras el uso de la vacuna neumocócica heptavalente permite afirmar que la vacunación ha permitido disminuir la prevalencia de enfermedad neumocócica invasiva por serotipos vacunales, otitis media y portadores nasofaríngeos. En USA la vacuna 23 valentes se indica en todos los adultos mayores de 65 años y de 2 a 64 años en personas de riesgo; esta vacuna confiere del 60-80% de protección frente a  enfermedad neumocócica invasiva. La vacuna neumocócica heptavalente es eficaz desde los primeros meses de vida, reduciendo la incidencia enferemedad neumocócica invasiva por los serotipos incluidos en la vacuna. En el periodo de 1999 a 2007 la enfermedad neumocócica invasiva debida a los serotipos 6A y 6B disminuye un 76% y 94% respectivamente, mientras otro serotipo relacionado con los anteriores, el 6C se incrementa un 164%.

S. pneumoniae y estado de portador.

Se estima que mas de 700 especies bacterianas residen en la faringe humana, lo que supone el establecimiento de diversos mecanismos de competencia entre bacterias para que la colonización sea efectiva. Esto supone que una especie bacteriana puede utilizar la respuesta inmune innata que genera para prevalecer sobre un competidor, lo que supone que S. pneumoniae puede ser resistente a la respuesta de la inmunidad innata que genera, pero no necesariamente a las respuesta de inmunidad innata de sus competidores.

Con el estado del conocimiento podemos afirmar que la enfermedad neumocócica comienza con la colonización de la nasofaringe, es decir el establecimiento del estado de portador. El hecho de que ninguna de las formas habituales de enfermedad neumocócica promueva la diseminación del neumococo supone la aceptación de que los cambios en la virulencia del neumococo son en realidad adaptaciones que aumentan su supervivencia en un medio o un huésped determinado. La transmisión de persona a persona a través del contacto con secreciones respiratorias de individuos colonizados supone que una vez adquirida una cepa puede ser transportada durante semanas antes de su aclaramiento. La transmisión es mas frecuente durante la infancia, periodo en el que se pueden adquirir de forma secuencial una o varias cepas. K. Auranen, J. Mehtala, A. Tanskanen, and S. Kaltoft. Between-strain competition in acquisition and clearance of pneumococcal carriage–epidemiologic evidence from a longitudinal study of day-care children. Am J Epidemiol. 171 (2):169-176, 2010; analizan en el transcurso de dos años los serotipos aislados en niños de guarderias y en sus cuidadores, con un sistema de cribado secuencial, tras analizar los datos demuestran que en el huésped se establece un mecanismo competitivo entre cepas, lo que explica la rareza de que coincidan dos cepas en el mismo huésped. Los autores cuantifican el riesgo de adquisición de un nuevo serotipo en los sujetos ya colonizados en un 0.09 (IC 95%: 0.05-0.15).

Las tasas de portadores varían entre los 91 serotipos capsulares descritos, lo que explica las diferencias estructurales de las cápsulas. Ahora bien, los factores responsables de esas diferencias y de las variaciones en la distribución de serotipos se desconocen. Fuera del periodo de la infancia el porcentaje de portadores desciende hasta un 10% entre poblaciones adultas. Tras producirse la colonización mucosa por el neumococo se producen inmunoglobulinas tanto en la mucosa como sistémicas, que son tipo y cepa específicas, lo que no esta claro es si los títulos de anticuerpos alcanzados son suficientes para acelerar el aclaramiento del estado de portador.

Debe tenerse en cuenta que la expresión de una cápsula por el neumococo mejora las posibilidades de acceder a la superficie epitelial y evitar quedar atrapado en el moco. La cápsula esta cargada negativamente al igual que el ácido sialico del moco, lo que facilita la repulsión electrostática entre neumococo y moco. Tras producirse la colonización de la mucosa y activarse los mecanismos de inmunidad innata se produce una respuesta local de neutrófilos que no es suficiente para aclarar el estado de portador. Se sospecha que la secreción de neumolisina por el neumococo que activa una proteina-kinasa tiene como objetivo aumentar la respuesta inflamatoria en la nasofaringe, lo que facilitra la transmisión del neumococo. Otros autores, como H. Yesilkaya, S. Manco, A. Kadioglu, V. S. Terra, and P. W. Andrew. The ability to utilize mucin affects the regulation of virulence gene expression in Streptococcus pneumoniae. FEMS Microbiol.Lett. 278 (2):231-235, 2008; han demostrado que la expresión de neuraminidasa esta en relación con la utilización de la mucina del medio y su virulencia.

La cápsula de polisacáridos de S. pneumoniae delimita la porción mas externa de la bacteria, tiene un espesor de 200-400 nm. Con excepción del serotipo 3 la cápsula esta covalentemente unida a peptidoglicanos de la membrana externa de la bacteria. La formación de la cápsula es indispensable para la virulencia del neumococo y su supervivencia a los mecanismos de defensa del huésped. Para una determinada cepa y serotipo, la virulencia de S. pneumoniae se relaciona con el espesor de la cápsula; a su vez los diferentes serotipos de S. pneumoniae tienen marcadas diferencias en su capacidad de originar enfermedad. Parece claro que la expresión máxima de la cápsula de S. pneumoniae es un factor importante para eludir la fagocitosis y originar enfermedad sistémica; sin embargo, S. pneumoniae no capsulado es mas adherente a epitelios que las formas capsuladas, lo que sugiere que la mayor o menor expresión de la cápsula resulta de una estrecha interacción de la bacteria con el huésped. Los aspectos relacionados con la variabilidad de la virulencia de S. pneumoniae se analizan en A. Kadioglu, J. N. Weiser, J. C. Paton, and P. W. Andrew. The role of Streptococcus pneumoniae virulence factors in host respiratory colonization and disease. Nat.Rev.Microbiol. 6 (4):288-301, 2008.

Diversos estudios han comunicado prevalencias de portadores significativamente mas altas y mayor riesgo de enfermedad neumocócica cuando la adquisición de S. pneumoniae es muy precoz. Es un hecho conocido que la administración de la vacuna 23-valente origina respuestas de anticuerpos significativamente mayores por encima de los 30 años de edad, y que la exposición repetida a sucesivas dosis de esta vacuna origina hiporespuestas pudiéndose llegar a la inducción de tolerancia. De forma similar, algunos autores han planteado la cuestión de si la respuesta las nuevas vacunas neumocócicas conjugadas es igual de potente cuando antecede una exposición natural previa a los serotipos vacunales. R. Dagan, N. Givon-Lavi, D. Greenberg, B. Fritzell, and C. A. Siegrist. Nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae shortly before vaccination with a pneumococcal conjugate vaccine causes serotype-specific hyporesponsiveness in early infancy. J Infect.Dis. 201 (10):1570-1579, 2010; Observan que tras la exposición natural a los antígenos vacunales la respuesta a la vacuna es inferior a la esperada; aunque todo hay que decirlo, los títulos de anticuerpos alcanzados son protectores. Puede ser esta una razón mas para iniciar la vacunación frente a neumococo precozmente.

S. pneumoniae 19A y multiresistencia a antibióticos.

Las diferencias geográficas y relacionadas con la edad han motivado que cada serotipo de S. pneumoniae pueda considerarse como un patógeno diferente desde un punto de vista epidemiológico. Sin embargo, esta perspectiva tal vez no refleje la situación real, dado que algunos serotipos con baja patogenicidad, pero a los que se ven frecuentemente expuestos pueden causar con mas frecuencia enfermedad neumocócica invasiva que otros serotipos mas invasivos pero que tienen baja prevalencia. Este es el caso del serotipo 19A de S. pneumoniae que fue catalogado como de baja invasividad y que incrementa su prevalencia en nuestro país sobre todo a partir del año 2000, asociándose a resistencia penicilina y eritromicina. Es muy probable que esta propiedad de resistencia a penicilina y eritromicina haya contribuido a su selección, incluso mas que la vacunación antineumocócia heptavalente, aunque para algunos autores el serotipo 19A viene a ocupar el nicho ecológico correspondiente a los serotipos incluidos en la vacuna neumocócica heptavalente. En J. Picazo, J. Ruiz-Contreras, B. Hernandez, F. Sanz, A. Gutierrez, E. Cercenado, M. A. Meseguer, A. Delgado-Iribarren, I. Rodriguez-Avial, and C. Mendez. Clonal and clinical profile of Streptococcus pneumoniae serotype 19A causing pediatric invasive infections: A 2-year (2007-2009) laboratory-based surveillance in Madrid. Vaccine, 2011; se describen el perfil clonal y clínico de la enfermedad neumocócica invasiva causada por el serotipo 19A. En este trabajo se identifican 330 casos de enfermedad neumocócica invasiva (114 neumonías bacteriémicas, 100 empiemas paraneumónicos, 45 meningitis, 44 bacteriemias primarias y 27 casos que se corresponden con otras formas de enfermedad neumocócica invasiva). El 19% de estos casos de enfermedad neumocócica invasiva se originaron por el serotipo 19A. La enfermedad neumocócica invasiva por el serotipo 19A muestra tres diferentes perfiles clínicos: en menores de 12 meses, la meningitis, que se observa en el 35% de los casos es la manifestación clínica mas frecuente. En niños de 12 a 24 meses encontramos igual frecuencia de empiemas paraneumónicos, neumonía bacteriémica y bacteriemia primaria. Por encima de los 24 meses de edad, la presentación mas frecuente es la neumonía bacteriémica (33%).

El patrón clonal correspondiente a los 53 serotipos 19A identificados indica que los clones ST276 y ST320 incluyen el 85% de las clonas identificadas en el serotipo 19A en menores de 12 meses, 79% en niños de 12 a 24 meses de edad y 82% en mayores de 24 meses. En menores de 12 meses ambas clonas tienen una distribución igual en tanto en niños de mas 24 meses la clona ST320 predomina sobre ST276. De los 53 serotipos 19A identificados 92.5% eran resistentes a eritromicina, 68% a penicilina oral, 51% a penicilina parenteral y 49% a cefotaxima. De las 49 cepas resistentes a eritromicina, 34 cepas eran resistentes a clindamicina

S. pneumoniae y formación de biofilm.

 Streptococcus pneumoniae es una causa frecuente de neumonía adquirida en la comunidad y meningitis en niños y uno de los responsables bacterianos habituales de otitis media. Aunque se ha comprobado que S. pneumoniae puede colonizar hasta al 60% de la población infantil, la progresión hacia el estado de enfermedad depende de la coexistencia de condiciones favorecedoras en el entorno. Se asume que el estado de portador es un prerrequisito para su diseminación hacia el torrente sanguíneo (bacteriemia) o su dispersión aerosolizada al entorno. Se especula con la posibilidad de que durante el estado de portador S. pneumoniae sobrevive en el huésped en formaciones sesiles de biofilm que lo aíslan y protegen del entorno. Las circunstancias que modulan el crecimiento hacia un crecimiento planctónico o un crecimiento sesil en biofilm depende diversos condicionantes, algunos de los cuales se analizan en R. Camili, A. Pantosti, and L. Baldassarri. Contribution of serotype and genetic background to biofilm formation by Streptococcus pneumoniae. Anonymous. Anonymous. Eur J Clin Microbiol.Infect.Dis. 30:97-102, 2011. La mayoria de las bacterias del género estreptococo tienen la propiedad de formar biofilm en determinadas condiciones, lo que en principio permitiría extrapolar esta propiedad al neumococo, dada su proximidad taxonómica. En Streptococcus mutans y Streptococcus intermedius, la formación de biofilm es inducida por el estímulo de competencia por un nicho ecológico, se han relacionado varios genes relacionados con la formación de biofilm, se trata de un polímero extracelular que facilita la persistencia y colonización de una gran variedad de bacterias y dificulta una adecuada respuesta al tratamiento antibiótico. 
 Independientemente de las cepas y serotipos estudiados, la adicción de glucosa al 1% a cualquier medio de cultivo se relaciona con la formación de biofilm. La cápsula del neumococo parece ser otro factor limitante en la formación de biofilm, los mutantes no capsulados son mejores productores de biofilm que las cepas capsuladas, donde la producción de biofilm es hasta un 30% menor. La formación de la cápsula polisacárida en condiciones anaeróbicas fue mucho mayor que en medio aeróbico enriquecido en CO2, estas condiciones también estimulan la formación de biofilm como mecanismo protector. La cantidad de biofilm producido no depende de las cepas estudiadas y pare relacionarse mas con factores relacionados con el entorno de la bacteria.

S. pneumoniae en niños con VIH.

Los pacientes con infección HIV tienen un riesgo de padecer una neumonía bacteriana 25 veces mayor que los no infectados; entre los microorganismoas habituales St pneumoniae ocupa un lugar destacado. En la población general la OMS estima que cada año mueren entre 700.000 y 1.000.000 de niños por enfermedad neumocócica invasiva. S. J. Bliss, K. L. O’Brien, E. N. Janoff, M. F. Cotton, P. Musoke, H. Coovadia, and O. S. Levine. The evidence for using conjugate vaccines to protect HIV-infected children against pneumococcal disease. Lancet Infect.Dis 8 (1):67-80, 2008; publican esta revisión de las evidencias mas recientes sobre la utilidad de la vacuna neumocócica conjugada en pacientes infectados por VIH. En España la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en pacientes VIH ha descendido en los últimos años, circunstancia que se debe al mejor control de la enfermedad desde la introducción de la terapia antiretroviral activa, estimándose en la actualidad en 820 casos/100.000 pacientes HIV. La reducción del riesgo de enfermedad neumocócica invasiva atribuible a la introducción de la terapia antiretroviral activa se estima en un 30-63%.

En niños HIV positivos la mortalidad debida a enfermedad neumocócica invasiva fue de 23.3%, sin diferencias estadísticas con la mortalidad observada en niños no VIH, donde se estimo una mortalidad del 15.2%.

Estudios realizados sobre población de niños norteamericanos mostraron que el 85-93% de los serotipos de neumococo aislados estaban incluidos en la vacuna conjugada 7 valente; el 83-91% lo están en la vacuna 9 valente. No existen estudios sobre el efecto de la terapia antiretroviral activa en la distribución de serotipos de neumococo en pacientes VIH. No existen diferencias entre las reacciones adversas observadas en niños o adultos VIH positivos vacunados con la vacuna neumocócica conjugada y los niños o adultos sanos vacunados. De los estudios consultados en uno de ellos se observa mejor respuesta de anticuerpos en pacientes con mayor recuento de linfocitos CD4 o menor carga viral; otros dos estudios no observan diferencias en la respuesta de anticuerpos en relación con la severidad de la enfermedad por VIH. Un estudio observa una relación significativa entre la terapia antiretroviral activa y el nivel de anticuerpos a la vacuna. La OMS considera que una concentración de anticuerpos mayor de 0.35 mcg/ml (ELISA) confiere protección frente a enfermedad neumocócica invasiva.

La Tabla adjunta, extraída de la publicación original muestra la eficacia de la vacuna conjugada en niños con y sin VIH. Se aprecia una disminución de la eficacia de la vacuna en pacientes VIH.

En niños sin VIH las concentraciones de anticuerpos antineumocócicos se relacionan tanto con la actividad funcional de los anticuerpos como con su eficacia clínica. Sin embargo en pacientes con VIH la concentración de anticuerpos antineumocócicos no se relaciona con su funcionalidad que es inferior a la de los niños sin VIH. Aunque interesante, no existen en la actualidad que relacionen la funcionalidad de los anticuerpos antineumocócicos con la terapia antiretroviral activa. No obstante, aunque menor que en niños sin VIH, no debe olvidarse que la vacuna conjugada confiere protección eficaz (65% (IC 95%: 24-86%) en niños con VIH, grupo de pacientes donde la enfermedad neumocócica invasiva es mas frecuente. La vacunación reduce la prevalencia de serotipos vacunales en la orofaringe de los niños vacunados y aunque esta disminución se ha asociado con un aumento de serotipos de reemplazo (no incluidos en la vacuna), este incremento fue menor al esperado por la disminución debida a la vacunación.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

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