Papilomavirus

El papilomavirus humano es el agente de transmisión sexual mas frecuente, su infección persistente, en especial con los tipos HPV16 y HPV18, se ha relacionado con el desarrollo de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) y vulvar (VIN), que pueden progresar hasta carcinoma invasivo de células escamosas. El genoma del papilomavirus humano codifica dos oncoprotetínas (E6 y E7) que se han identificado en las lesiones cancerosas cervicales, la presencia de estas dos proteínas permite diferenciar las células normales de las cancerosas. El papilomavirus induce cáncer con mas frecuencias en sujetos inmunocompremetidos que no pueden desarrollar una respuesta inmunitaria T efectiva frente a E6 y E7. En este orden de ideas, la remisión de un cáncer cervical ya instaurado requiere una potente respuesta de inmunidad celular T frente a esos antígenos virales. La vacunación profiláctica frente a papilomavirus autorizada en la actualidad para su uso en adolescentes induce potentes niveles de Igs específicas frente a los antígenos E6 y E7 del papilomavirus en sujetos que no han estado expuestos al HPV con anterioridad. Por desgracia, la respuesta inmunitaria de la vacuna profiláctica en sujetos que se han visto expuestos al HPV con anterioridad no es igual de potente, ya que la reinfección es uno de los factores relacionados con la inducción de tolerancia al antígeno.

La transición entre epitelio normal y lesiones de bajo y alto grado de malignidad se ha relacionado con una disminución del nivel de interferón gamma local y un aumento de IL-10. La regresión espontánea de las lesiones premalignas se ha observado en aquellos casos en los que las lesiones se infiltran con granzime B producido por linfocitos T citotóxicos CD8. En tumores primarios, la ausencia de metástasis en ganglios linfáticos, se ha asociado con gran infiltración intratumoral por linfocitos T CD8.

El virus del papilomavirus humano es un virus DNA no envuelto de doble cadena que infecta al tejido epitelial. Se han descrito mas de 100 tipos de papilomavirus humanos, aunque con vistas a su patogenia se pueden agrupar en oncogénicos y no encogénicos. Existen al menos 15 tipos de HPV oncogénicos, son las especies A7 (HPV18, 39, 45, 59, 68, 70, y 85) y A9 (HPV16, 31, 33, 35, 52, 58, y 67). El artículo de C. O. Urman and A. B. Gottlieb. New viral vaccines for dermatologic disease. J Am.Acad.Dermatol. 58 (3):361-370, 2008; revisa aspectos importantes de la epidemiología y patogenia de la infección por HPV humano y la utilidad de la vacuna.

La infección por papilomavirus humano (HPV) puede afectar al 80% de la población joven y sexualmente activa, considerándose en la actualidad la infección de transmisión sexual mas frecuente. El pico de mayor prevalencia de infección ocurre en la 2ª década de vida. La infección persistente por papilomavirus se relaciona en mas de un 90% de los casos con los 490.000 nuevos casos anuales de cáncer de cervix, de los que 274.000 fallecen cada año. El cáncer de cervix es el segundo cáncer mas frecuente en mujeres después del cáncer de mama.

Los programas de cribado han conseguido reducir la mortalidad y morbilidad de cáncer cervical; siendo esta cifras variables entre los diferentes países desarrollados. La prevalencia de infección por papilomavirus también difiere entre países; así en Holanda se estima en un 7.7% de las mujeres en edad fertil y en España en un 3%. Ambos aspectos, prevalencia de la infección por papilomavirus y existencia de programas de cribado de cáncer de cuello uterino modifican los resultados de los estudios de coste efectividad de la vacuna en los diferentes países; siendo estos estudios junto con los estudios de efectividad los que a largo plazo determinan la conveniencia de recomendar la vacunación universal de la población.  Estos aspectos se revisan en H. J. Boot, I. Wallenburg, H. E. de Melker, M. J. Mangen, A. A. Gerritsen, N. A. van der Maas, J. Berkhof, C. J. Meijer, and T. G. Kimman. Assessing the introduction of universal human papillomavirus vaccination for preadolescent girls in The Netherlands. Vaccine 25 (33):6245-6256, 2007.

El ciclo vital del papilomavirus se caracteriza por acompañar la diferenciación del queratinocito, de la que es mutuamente dependientes. El virus infecta primitivamente los queratinocitos basales, que sólo expresan altos niveles de proteínas virales en los estratos mas superficiales del epitelio espinoso y granuloso del epitelio escamoso. El periodo transcurrido desde la infección hasta la liberación del virus es de aproximadamente tres semanas, tiempo requerido para que los queratinocitos basales completen su diferenciación y descamación.

 El hecho de que la infección se produzca en queratinocitos destinados a descamarse y morir, permite en cierta medida evadir la respuesta del sistema inmune. La infección por el papilomavirus evade la respuesta inflamatoria del huésped, no hay respuesta de alarma del sistema inmune y en consecuencia existe una infección crónica, sin apenas sintomatología por largos periodos de tiempo. La exposición de las células presentadoras de antígeno a bajas concentraciones de proteínas virales en un medio no inflamatorio y durante un periodo prolongado origina cierto grado de tolerancia inmunológica a los antígenos virales. Además, como también se ha observado en otras lesiones cancerosas, las lesiones producidas por HPV, incluyendo las verrugas genitales tienen reducido el número de células dendríticas/células de langerhans, que son importantes en la presentación de antígenos y activación de la respuesta inmunitaria celular.

El periodo de tiempo necesario para que los linfocitos intraepiteliales (CD4 Th1) reconozcan las proteínas virales (E2 y E6) y originen aclaramiento del virus oscila entre 4 y 18 meses. El fracaso de los sistemas de reconocimiento inmunológico conlleva a la cronificación de la infección por papilomavirus y a la proliferación de los queratinocitos con riesgo elevado de progresión a carcinoma de cervix. De hecho los pacientes con inmunodeficiencias como los sujetos infectados por el VIH muestran múltiples recurrencias de neoplasias cervicales intraepiteliales. A. K. Sarkar, G. Tortolero-Luna, M. Follen, and K. J. Sastry. Inverse correlation of cellular immune responses specific to synthetic peptides from the E6 and E7 oncoproteins of HPV-16 with recurrence of cervical intraepithelial neoplasia in a cross-sectional study. Gynecol.Oncol., 2005, encuentran que los niveles se anticuerpos frente a dos proteínas del papilomavirus, la E6 y E7 que además se comportan como oncoproteínas, se relacionan de forma inversa con la recurrencia de neoplasia cervical. De hecho en el 93% de los carcinomas de cervix se detecta DNA frente a papilomavirus humano.

La posibilidad de inducir respuesta inmunitaria frente a los determinantes antigénicos virales llevó en su día a plantear varios ensayos con vacunas potenciales. En la actualidad existen dos vacunas frente al papilomavirus comercializadas en la Comunidad Económica Europea: una vacuna bivalente HPV 16/18 (Cervarix®, GSK) y una vacuna tetravalente 6/11/16/18 (Gardasil®, Merck). Hasta el presente los ensayos clínicos realizados muestran un papel protector frente al carcinoma de cervix muy superior a placebo, aspectos que se revisan en el artículo de M. Stanley. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine, 2005.

Ambas vacunas inducen fuertes respuestas frente a HPV 16 y 18, responsables del 75% de los cánceres cervicales y del 55% de las displasias epiteliales de alto grado. La vacuna Gardasil® contiene HPV-16 (40 ?g), HPV-18 (20 ?g) y también los papilomavirus de bajo riesgo HPV-6 (20 ?g) y HPV-11 (40 ?g) mas el hidróxido fosfato de aluminio (225 ?g) como adyuvante. La vacuna Cervarix® es una vacuna bivalente HPV-16 y HPV-18 que utiliza como adyuvante lipido A (50 ?g) e hidróxido de aluminio (500 ?g). Las indicaciones de ambas vacunas incluidas en licencia incluyen mujeres de 9 a 26 años y varones de 9 a 15 años.

Los ensayos clínicos muestran una efectividad del 100% frente a HPV 16 y 18. Ambas vacunas se administran mediante tres dosis IM, los meses 0, 2 y 6 para Gardasil® y 0, 1 y 6 meses para Cervarix®. Se ha demostrado que existe protección cruzada frente a HPV-45 y HPV-31. No existen contraindicaciones descritas, ambas vacunas pueden administrarse en pacientes con inmunodeficiencias. La duración de la protección en los estudios realizados hasta la fecha es mayor de 5 años.

Diversos ensayos clínicos, como el realizado por J. Paavonen, D. Jenkins, F. X. Bosch, P. Naud, J. Salmeron, C. M. Wheeler, S. N. Chow, D. L. Apter, H. C. Kitchener, X. Castellsague, N. S. de Carvalho, S. R. Skinner, D. M. Harper, J. A. Hedrick, U. Jaisamrarn, G. A. Limson, M. Dionne, W. Quint, B. Spiessens, P. Peeters, F. Struyf, S. L. Wieting, M. O. Lehtinen, and G. Dubin. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 369 (9580):2161-2170, 2007; demuestran la efectividad de la vacuna frente al HPV16/18 para prevenir la aparición de adenocarcinoma de cervix.

Valoración costo-efectividad de la vacuna frente a papilomavirus humano.

El cáncer de cuello uterino es el segundo cáncer mas frecuente en mujeres, con medio millón de nuevos casos al año en todo el mundo, siendo responsable según diversas estimaciones del 2% del total de años de vida perdidos en todo el mundo. En determinadas áreas geográficas como latinoamérica y caribe es la causa mas importante de años de vida perdidos por cáncer. El número de casos de cáncer cervical esta inversamente relacionado con el desarrollo económico de la región, y ahí entran en juego directamente las estrategias de control de la enfermedad mediante cribado de la población. Los serotipos 16 y 18 del papilomavirus humano (HPV) son responsables del 70% de los cánceres cervicales. Otros serotipos como el 6 y el 11 se consideran de bajo riesgo oncogénico, siendo responsables del 90% de las verrugas genitales.

El cáncer de cuello uterino se puede prevenir y generalmente curar si se detecta precozmente y ahí es donde intervienen los programas de cribado y mas recientemente la estrategia de vacunación frente a HPV. La utilización de la vacuna frente a HPV ha demostrado ser 100% efectiva para evitar la infección persistente por HPV, que sabemos es la condición sine qua non para el desarrollo de cáncer de cuello uterino.

En Israel existe una incidencia relativamente baja de cáncer cervical con 184 nuevos casos anuales en el periodo de 2000 a 2005, lo que supone 28 casos por millón de habitantes y año; además la mortalidad por cáncer cervical es menor que la comunicada en otros países desarrollados. En G. M. Ginsberg, M. Fisher, I. Ben-Shahar, J. Bornstein. Cost-utility analysis of vaccination against HPV in Israel. Vaccine 25 (37-38):6677-6691, 2007; se realiza un análisis costo-utilidad del cribado de cáncer cervical frente a la vacunación de HPV. Estos autores observan que en tanto el cribado del cáncer de cuello uterino son en general muy costo-efectivas la vacunación frente a HPV (3 dosis) a un precio unitario por dosis de 120$ no lo es; sin embargo, estos autores afirman que en Israel con sus cifras de incidencia de cáncer de cuello uterino, un precio unitario por dosis de vacuna inferior a 97$ haría a esta intervención muy costo-efectiva.

En M. Brisson, de Van, V, Wals P. De, and M. C. Boily. The potential cost-effectiveness of prophylactic human papillomavirus vaccines in Canada. Vaccine 25 (29):5399-5408, 2007; se analiza el coste-efectividad del programa de vacunación de la cohorte de niñas de 12 años en Canada. Estos autores comparan la estrategia de vacunación con la vacuna bivalente HPV-16,18 (Cervarix), la tetravalente HPV 16, 18, 11, 6 (Gardasil) y la no vacunación. Según este artículo la vacunación frente a HPV es poco costo-efectiva comparada con los programas de cribado frente a cáncer de cuello uterino en Canada; estos resultados pueden ser diferentes en función del tiempo que se asuma de protección de la vacuna y la necesidad de revacunar en las décadas siguientes; aspectos que en la actualidad se desconocen.

Conforme se vaya conociendo mejor la evolución de las cohortes de niñas vacunadas frente al HPV se podrán ir diseñando estrategias mas costo efectivas para decidir si se mantienen los test de cribado actuales en las cohortes de niñas vacunadas. En B. J. Monk y T. J. Herzog. The evolution of cost-effective screening and prevention of cervical carcinoma: implications of the 2006 consensus guidelines and human papillomavirus vaccination. Am.J Obstet.Gynecol. 197 (4):337-339, 2007; se propone seguir realizando cribado con test de Papanicolau en las cohortes de niñas vacunadas frente a HPV en tanto se dispone de mas información sobre el comportamiento de estas cohortes.

Dos grandes series de cohortes prospectivas han demostrado que la persistencia del papilomavirus se relaciona con incapacidad para desarrollar inmunidad específica frente al papilomavirus. La respuesta inmunitaria detectada frente a HPV en algunos pacientes es disfuncional, en ocasiones supresora, este hallazgo es mas habitual en pacientes que padecen infecciones recurrentes por HPV.

El imiquimod, es un medicamento que se ha utilizado como tratamiento de las verrugas genitales por papilomavirus, este medicamento consigue un aumento del infiltrado celular intralesional y remisión de la lesión, lo que sugiere que la respuesta Th1 específica frente a HPV juega un papel muy importante en la remisión de la lesión. Algunos autores proponen que la combinación de agentes inmunomoduladores con la vacuna profiláctica comercializada puede ser de utilidad para conseguir una respuesta inmunitaria potente frente a E6 y E7. Todos estos hallazgos tienen interés porque abren la puerta futuras investigaciones con vacunas terapéuticas y bloqueadores del estado de inmunosupresión que ha dado lugar a la inducción de tolerancia frente a los antígenos E6 y E7. Pueden consultarse y ampliarse los aspectos aquí comentados en Sjoerd H. van der Burg and Cornelis JM Melief. Therapeutic vaccination against human papilloma virus induced malignancies. Current Opinion in Immunology 2011, In Press,

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Universitario San Cecilio, Granada

 

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