Vacunas frente a leishmania

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Existen documentos que relatan como algunas tribus de beduinos exponen a sus niños a la mordedura de diversos flebótomos en un intento de inmunizarlos frente a leishmaniasis. Algunos autores han referido la inoculación mediante excoriación en el brazo de pus procedente de lesiones activas. Estas técnicas se depuraron cuando en el siglo XX se establecieron las condiciones de cultivo de los promastigotos de leishmania. Se establece así las bases de una serie de ensayos clínicos que fueron propuestos fundamentalmente en la antigua Unión Soviética Israel e Irán. Los resultados de esos ensayos clínicos dependían de la infectividad y viabilidad de los organismos inyectados, de forma que los organismos con pérdida de virulencia se mostraban capaces de originar respuestas de hipersensibilidad, pero no protegían frente a la infección natural. Además el uso de estas vacunas vivas tenía ciertos problemas como el desarrollo de lesiones cutáneas de difícil control o el empeoramiento de la psoriasis o otras lesiones cutáneas que pudiesen estar presentes. Algunos autores han propuesto la vacunación con promastigotos muertos de L. mexicana y L. braziliensis combinada con BCG, induciendo altas respuestas de linfocitos Th1. La eficacia comunicada en los ensayos clínicos realizados con leishmania atenuada varía entre 0 a 75%. La infección murina experimental con L. major ha facilitado una mejor comprensión del paradigma Th1/Th2, el desarrollo de células Th durante la infección y los factores que regulan su mantenimiento. Adicionalmente este modelo ha permitido conocer los mecanismos genéticos implicados en la protección conferida por las células Th1 en cepas resistentes y la susceptibilidad inducida por las células Th2. La curación en ratones resistentes a la infección L. major, esta relacionada con el desarrollo de células Th1 que producen IFN-?, necesario para la activación de macrófagos y producción de óxido nítrico, molécula efectora en la destrucción de los amastigotos intracelulares. Una citokina que se ha mostrado importante en la regulación de la expresión de la enfermedad es la IL-10, de forma que la disrupción de la expresión de este gen confiere a los portadores resistencia a la infección, mientras que la sobreexpresión de este gen en ratones resistentes los convierte en susceptibles. La IL-10 parece bloquear los efectos activadores del IFN-?. El estímulo de receptores de la inmunidad innata con adyuvantes, parece una estrategia lógica de lucha  frente a infecciones que afectan a las células de la inmunidad innata como es la leishmaniasis. Los estudios con adyuvantes comenzaron hace mas de 100 años y descubrieron que una infección aguda podía originar la regresión de un tumor coincidente. En 1989 Charles Janeway, declara que la respuesta de la inmunidad innata es un prerrequisito para la respuesta de la inmunidad adaptativa. La identificación de patrones moleculares relacionados con patógenos, por ej. Grupos de lípidos, carbohidratos, péptidos y estructuras de ácidos nucleicos ha sido revolucionaria en la investigación en vacunas. El reconocimiento de receptores relacionados con patógenos (PRRs) inicia una cascada de señalización intracelular que inicia la producción de citokinas, tipo 1 de IFN.

Sales de aluminio. Fueron los primeros adyuvantes aprobados por la FDA en USA, se utilizan desde 1920. Inicialmente se pensaba que ejercían su efecto a través de promover un efecto depot en el antígeno. Hoy se sabe que el aluminio tiene un efecto booster promoviendo las respuestas Th2 en las células foliculares B, inducen la producción de monocitos y granulocitos y la diferenciación de células dendríticas. Parecen inducir una respuesta inflamatoria tipo 2 caracterizada por el acumulo de eosinófilos en el sitio de inoculación y un aumento de IgE e IgG1 antígeno específicos. En relación a la leishmaniasis, el aluminio ha sido utilizado en combinación con BCG o IL-12. Los datos disponibles indican que se pueden inducir importantes respuestas de hipersensibilidad.

IL-12. Algunos estudios pudieron demostrar que la capacidad de algunos patógenos de inducir una respuesta Th1 se relacionaba con su capacidad de estimular la producción de IL-12. La combinación de IL-12 recombinante, células muertas de leishmania y sales de aluminio se ha ensayado en modelo animal con buenas respuestas protectoras, el principal inconveniente observado en humanos deriva de su alta toxicidad.

TLR4 agonistas, lípidos y derivados. Los lipopolisacáridos son moléculas complejas que recubren la superficie externa de las bacterias gramnegativas, fueron los primeros productos bacterianos agonistas TLR4 que se descubrieron. La molécula libre ‘lípido A’ se mostró capaz de inducir regresión tumoral, shock endotóxico, activación de macrófagos y producción de interferón. Los intentos por modificar químicamente el lípido A de algunas bacterias dio lugar a la identificación del MPL, un derivado diglucosamina acilado extraído de Salmonella Minnesota, que posee reducida capacidad piogénica. MPL se ha utilizado en algunos modelos de leishmania cutánea y parece poseer similar efecto que la IL-12. De los agonistas TLR descritos hasta la fecha el MPL es el mas eficaz, se ha utilizado en humanos con un perfil de seguridad similar a las sales de aluminio. Una combinación de sales de aluminio de MPL, ha sido comercializada por los laboratorios GSK como AS04. Este adyuvante parece inducir activación de las células dendríticas y de la inmunidad innata

Agonistas TLR7/TLR8. Resiquimod e Imiquimod. Se ha sugerido que el imiquimod podría inducir en los monocitos producción de citokinas antivirales como FNT, IFN-? e IL-1B, aumentando la respuesta Th1 a través de la liberación de IL-12 e IFN-? por los macrófagos. Se ha comprobado que el tratamiento de macrófagos infectados con L. donovani con imiquimod produce la muerte de los amastigotos intracelulares, como resultado de un aumento en la generación de NO. Algunos estudios han utilizado imiquimod intralesional en pauta cada 2 dias durante 20 dias, observándose curación completa.

Agonistas TLR9. CpG. Las propiedades adyuvantes de CpG han sido explotadas en numerosas vacunas experimentales. Los primeros estudios que utilizan CpG como adyuvante en las vacunas frente a leishmania cutánea, demuestran que induce protección e inmunidad a largo plazo frente al parásito.

Diversas vacunas experimentales frente a leishmania utilizan tecnología diversa en la formulación para mejorar la respuesta inmunológica. La composición lipídica de los adyuvantes, en especial la utilización de liposomas puede mejorar la respuesta Th1. Otros estudios demuestran que la encapsulación de antígenos de leishmania en liposomas y adyuvados con pDNA mejora la respuesta. Pueden ampliarse estos comentarios con el trabajo de V.S. Raman y cols. (1).

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada, Spain

Referencias

(1)   Raman VS, Duthie MS, Fox CB, Matlashewski G, Reed SG. Adjuvants for Leishmania vaccines: from models to clinical application. Front Immunol 2012;3:144.

Vacunación frente a rotavirus

Vacunación frente a rotavirus

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La diarrea por rotavirus es la causa mas frecuente de diarrea en países desarrollados. Los rotavirus causan gastroenteritis viral y provocan más muertes por diarrea que cualquier otro agente simple. En los países de ingresos bajos y medianos, se estima que el rotavirus causa la muerte de 1600 a 2400 niños por día. Se calcula que el rotavirus es responsable del 20% al 25% de todas las muertes causadas por la enfermedad diarreica en todo el mundo. Aunque en estos países la mortalidad de estos procesos es muy baja, no debe perderse de vista el gran coste derivado de la asistencia de estos pacientes y la morbilidad asociada a las infecciones nosocomiales por rotavirus, que suponen un coste añadido a estos procesos. Rotavirus es un miembro de la familia Rheoviridae que consta de 8 grupos (grupos A a G). Sólo los grupos A, B y C han sido identificados en humanos; siendo el grupo A la causa mas frecuente de gastroenteritis. Su genoma consiste en una cadena de RNA bicatenario que codifica 6 proteínas estructurales y 6 proteínas no estructurales. Dos proteínas de la cápside definen en serotipo P (VP4) y G (VP7). Aunque en la actualidad se conocen 14 serotipos G, 15 genotipos G, 14 serotipos P y 27 genotipos P, sólo 11 genotipos G y 15 genotipos P han sido identificados en humanos. Los estudios epidemiológicos han identificado 4 tipos G frecuentes (G1, G2, G3, y G4), dos tipos P frecuentes (P8 y P4) y un tipo menos frecuente (P6). Desde la década de los 90 se ha asistido a la emergencia del tipo G9, con características genéticas y moleculares distintas a las del tipo G9 descrito en la década de los 80. Utilizando análisis cluster se han podido identificar nuevas secuencias de rotavirus G9, VP7 encontrando patrones similares entre los rotavirus G9 y VP7 humanos y porcinos. Jorge Martinez-Laso y cols., (1); proponen una análisis filogenético al respecto.

 

Infección nosocomial por rotavirus.

Debe tenerse en cuenta que en términos estadísiticos-epidemiológicos la mayoría de las infecciones nosocomiales son de etiología no viral y afectan a la población adulta; de ellas las infecciones de tracto urinario (asociadas a la existencia de sonda), las infecciones del aparato respiratorio y las infecciones de herida quirúrgica son las mas frecuentes. Las infecciones gastrointestinales son menos comunes. Sin embargo, cuando observamos a la población pediátrica encontramos que los virus son los agentes implicados con mas frecuencia en las infecciones nosocomiales en niños y originan entre un 90-95% de las gastroenteritis nosocomiales descritas. Este es precisamente el aspecto que analizan en su artículo O. Gleizes y cols.,{10321}.

No hace falta decir que el rotavirus se introducen en las salas de hospitalización tras el encamamiento o asistencia en las salas de urgencia de un paciente con infección por rotavirus. La diarrea por rotavirus comienza entre el 2º-6º día de hospitalización, puede acompañarse de vómitos y habitualmente (60-100%) existe fiebre. La infección asintomática es mas frecuente en neonatos y lactantes menores de 3 meses; circunstancia que se ha intentado explicar por la persistencia de inmunidad pasiva transferida desde la madre.

La transmisión del rotavirus es por transmisión directa o indirecta vía fecal-oral. La dosis infectiva es muy baja y las partículas virales excretadas en muy alta concentración en heces. Otras vías de infección como los vómitos o las gotas aerosolizadas por vía respiratoria, son discutidas y no unánimemente aceptadas. Entre los factores de riesgo para adquirir una infección nosocomial por rotavirus se citan los siguientes:

  • Hospitalización mayor a 6 días lo incrementa en un 70%.
  • Personal hospitalario insuficiente.
  • Medidas higiénicas insuficientes.
  • Existencia de personal no sanitario implicado en los cuidados hospitalarios del niño.
  • Prematuridad y bajo peso al nacer.
  • Malnutrición.
  • Inmunodeficiencias.
  • Enfermedades crónicas.

La mayoría de las infecciones por rotavirus descritas en Europa ocurren al final del otoño, invierno y principios de primavera, el gráfico adjunto, extraído de la publicación original de O. Glizes y cols documenta este hallazgo.

Cinco indicadores se proponen para analizar la incidencia de infecciones nosocomiales por rotavirus:

  • Nº de infecciones nosocomiales por rotavirus/Nº de ingresos pediátricos.
  • Nº de infecciones nosocomiales por rotavirus/100.000 niños.
  • Nº de infecciones nosocomiales por rotavirus/Nº de infecciones por rotavirus adquiridas en la comunidad que requieren ingreso hospitalario.
  • Infecciones nosocomiales por rotavirus / 1000 días de hospitalización.
  • Nº de infecciones nosocomiales por rotavirus/100.000 niños.

Consultando la información disponible encontramos que las infecciones nosocomiales por rotavirus suponen 0.3-27-7% de todos los ingresos hospitalarios pediátricos. Diversos estudios indican además que la infección nosocomial por rotavirus supone un alargamiento de la estancia hospitalaria de 1.7 a 5.9 días con coste económico y uso de recursos disponibles que ello supone. Circunstancias a tener en cuenta a la hora de valorar la implantación de la vacunación sistemática frente al rotavirus.

Tratamiento.

La infección por rotavirus del grupo A es una de las principales causas de morbilidad por diarrea en niños. Las epidemias debido a infección por rotavirus parecen ser estacionales, y son comunes en los meses más fríos del invierno. Las tasas de infección oscilan entre el 12,7% y el 78% de los recién nacidos en la unidad neonatal durante las epidemias.

El reservorio principal de la infección por rotavirus en las unidades neonatales de recién nacidos parece ser el recién nacido infectado y la mayoría de las infecciones ocurren en los primeros días de vida. El rotavirus, especialmente sus nuevas cepas, puede provocar diarrea y deshidratación graves en recién nacidos ya enfermos. Se demostró que la infección por rotavirus se asocia con enterocolitis necrotizante (ENC) en recién nacidos prematuros durante el brote en la unidad neonatal. A diferencia de las cepas anteriores, las nuevas cepas P6G9 pueden provocar serios brotes de diarrea en las unidades neonatales y síntomas graves en la mayoría de los recién nacidos infectados. La mayoría de las madres no estuvieron expuestas a estas nuevas cepas. Por lo tanto, una gran proporción de recién nacidos carecen de anticuerpos protectores.

La administración oral de inmunoglobulina con preparados de calostro de vacas inmunizadas, inmunoglobulina de yema de huevo de gallinas inmunizadas o inmunoglobulinas plasmáticas combinadas puede proporcionar inmunidad pasiva. Por ello, desde hace algún tiempo este tema esta incluido entre los protocolos abiertos objeto de estudio por la Colaboración Cochrane (2). Hasta el presente sólo un ensayo clínico realizado en 1982 permanece incluido en este protocolo de estudio. En él, no se observan diferencias significativas en cuanto a infección por rotavirus en prematuros que recibieron o no preparados de inmunoglobulina oral.

Profilaxis.

P. H. Dennehy (3), publica una breve puesta apunto sobre el estado actual de la investigación frente a rotavirus, desde que se pudo comprobar que la infección por el virus nativo originaba inmunidad permanente y que la protección inducida se incrementaba con sucesivas reinfecciones. Los antícuerpos frente a los antígenos virales VP4 y VP7 se han mostrado capaces de neutralizar la infección por el virus y han sido la base para el desarrollo de vacunas frente a rotavirus como veremos mas adelante.

A este respecto la última publicación de la colaboración Cohchrane datan de noviembre de 2003 (4). Este artículo de recomendable lectura para comprender el estado actual de la investigación sobre este tema expone los principales ensayos clínicos realizados sobre la materia y recoge un total de 64 ensayos clínicos sobre una población de 21.070 niños.

La primera vacuna probada a comienzos de los años ochenta fue una vacuna de rotavirus vivos, bovina, monovalente y oral en niños (NCDV – RIT 4237) esta vacuna que mostró buenos resultados en los países industrializados no obtuvo iguales resultados en los países mas pobres, principales destinatarios de la vacuna; en consecuencia fue abandonado su uso. A continuación, se probaron las vacunas monovalente rhesus (RRV) y humana (M37) de virus atenuados. Estas vacunas parecían ser prometedoras, pero la eficacia varió enormemente entre los diferentes países; motivo por el que se desarrollaron vacunas polivalentes de rotavirus reclasificados humanos y rhesus, que proporcionan inmunidad específica a los serotipos contra los cuatro serotipos de rotavirus humanos predominantes (G1, G2, G3 y G4) y se describieron como eficaces en la reducción de la tasa de diarrea grave por rotavirus en un 80%: una tasa similar a la protección conferida por una infección natural. En agosto de 1998, la Food and Drug Aministration de los EE.UU. autorizó la administración oral de la vacuna tetravalente antirrotavirus rhesus (RRV-TV, RotaShield, Wyeth-Lederle Vaccines and Pediatrics, Filadelfia, PA) en lactantes de dos, cuatro y seis meses de edad. Esta vacuna es un producto vivo atenuado administrado por vía oral derivado de cuatro grupos de rotavirus A. Tres de los rotavirus son simples reclasificaciones genéticas del gen VP7 de origen humano (tipos G1, G2 y G4) y la cuarta cepa es el rotavirus rhesus (tipo G3), que es antigénicamente similar al G3 humano.

Uno de los aspectos investigados por algunos autores fue la interferencia de la vacuna antirotavirus con las otras vacunas de uso sistemático en los diferentes calendarios vacunales. T. Vesikari, y cols. (5), sobre un total de 249 niños estudian los índices de seroconversión del 80% para la IgA, después de recibir 3 dosis de vacuna. Además estos autores comprueban que no existe interferencia con las vacunas frente a difteria, tetános, pertusis, Hib y polio administradas concomitante.

Entre 1998 y 1999 se administraron 1 millón de dosis de vacuna RRV-TV (Rotashield, Wyeth Laboratories), los estudios epidemiológicos mostraron un riesgo atribuible de invaginación intestinal de 1 caso por cada 5000-11000 niños vacunados; el riesgo parece mas acentuado tras 2 semanas de recibir la primera o segunda dosis de vacuna y en lactantes de menos de 3 meses de edad; estos hallazgos motivaron la suspensión de su administración en 1999; a pesar de que los estudios ecológicos mostraban que la incidencia era bastante inferior a la comunicada. El artículo de M. A. Widdowson, y cols. (6), revisa el estado actual de las diferentes vacunas frente a rotavirus y la fase de investigación en que se encuentran. Frente a la vacuna RRV-TV, se han desarrollado otras vacunas (Ver Tabla 1), algunas de ellas como la Rotateq, vacuna pentavalente que suprime el antígeno procedente de Rhesus e incorpora antígenos G1, G2, G3, G4 del gen VP7 de origen humano y otra cepa VP4 también de origen humano.

J. E. Bines. Widdowson (7), analiza el riesgo de invaginación intestinal después de la vacunación y estima con los datos actualmente disponibles que el riesgo es inferior al comunicado en su día (1 por cada 10000-32000 vacunados). En este artículo se hace una revisión de los mecanismos implicados en el desarrollo de invaginación intestinal en los niños vacunados. La vacuna de Rotashield es altamente reactógena, produce fiebre, diarrea e hiperplasia del tejido linfoide mesentérico, responsable de los casos de invaginación intestinal. La vacuna Rotateq, que hemos comentado anteriormente se ha ensayado ya en mas de 65000 niños y hasta el momento no se ha comunicado un mayor riesgo de invaginación intestinal.

La introducción de la vacuna frente a rotavirus a significado una considerable reducción de las hospitalizaciones por gastroenteritis, visitas a urgencias y episodios de gastroenteritis. Diversos autores han notificado una reducción de la hospitalización del 53 al 68% y una reducción de los aislamientos de rotavirus en heces en torno al 50% (8).  Los estudios postcomercialización demuestran que la vacuna de rotavirus puede conferir protección directa e indirecta en la comunidad no vacunada, con una reducción en la circulación del virus salvaje en las comunidades en las que la vacuna es introducida. La transmisión del virus vacunal entre población no vacunada podría ser beneficiosa en comunidades donde la cobertura vacunal es baja.

Los datos de que se dispone de los diversos ensayos clínicos indican que la presencia de irritabilidad o fiebre es similar entre sujetos que reciben la vacuna y quienes reciben placebo. La diarrea y vómitos ocurren con mas frecuencia entre los que reciben la vacuna (10.4% vs 9.1% y 6.7% vs 5.4%, respectivamente). El estudio de Donato y cols. (8), refiere que el 21.3% de los niños vacunados con RotaTeq desarrollan diarrea 2 semanas después de recibir la vacuna. El periodo de excreción de virus de la vacuna tras vacunación es variable. Algunos estudios postcomercialización demuestran excreción de virus de 2 a 9 días postvacunación. En prematuros vacunados este periodo puede ampliarse hasta 15 días. Dos estudios previos han comunicado recombinación genética entre serotipos vacunales utilizando RotaTeq, esta recombinación afecta a cepas G1P, es factible que esta recombinación confiera a las nuevas cepas mayor virulencia. En la naturaleza los rotavirus son capaces de evolucionar rápidamente en respuesta a la presión inmunológica, por lo que parece que la recombinación genética es habitual en el rotavirus. El trabajo de Donato y cols., (8), demuestra que la excreción de virus vacunales en heces ocurre durante los primeros días postvacunación y que la recombinación genética entre virus vacunales y cepas de tipo salvaje es factible, incrementándose en estos casos la virulencia y siendo causa de los episodios de diarrea asociados con la vacuna.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 Referencias

      (1)   Martinez-Laso J, Rombn A, Head J, Cervera I, RodrÆguez M, Rodriguez-Avial I, et al. Phylogeny of G9 rotavirus genotype: A possible explanation of its origin and evolution. Journal of Clinical Virology 2009 Jan;44(1):52-7.

     (2)   Mohan P, Haque K. Oral immunoglobulin for the prevention of rotavirus infection in low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD003740.

     (3)   Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an update. Curr Opin Pediatr 2005 Feb;17(1):88-92.

     (4)   Braine T. Rotavirus vaccine introduction in Mexico sets precedent. Bull World Health Organ 2005 Mar;83(3):167.

     (5)   Vesikari T, Joensuu J, Baer M, Kayhty H, Olander RM, Sormunen H, et al. Concurrent administration of rhesus rotavirus tetravalent (RRV-TV) vaccine with pentavalent diphtheria-pertussis-tetanus-Haemophilus influenzae beta-inactivated polio and hepatitis B vaccines. Acta Paediatr 1999 May;88(5):513-20.

     (6)   Widdowson MA, Bresee JS, Gentsch JR, Glass RI. Rotavirus disease and its prevention. Curr Opin Gastroenterol 2005 Jan;21(1):26-31.

     (7)   Bines JE. Widdowson Rotavirus vaccines and intussusception risk. Curr Opin Gastroenterol 2005 Jan;21(1):20-5.

     (8)   Donato CM, Ch’ng LS, Boniface KF, Crawford NW, Buttery JP, Lyon M, et al. Identification of Strains of RotaTeq Rotavirus Vaccine in Infants With Gastroenteritis Following Routine Vaccination. J Infect Dis 2012 Jun 11.

Vacunación neumocócica. Recomendaciones OMS 2012

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A unos días de que la presidenta de la Comunidad de Madrid anunciara la retirada de la vacuna frente al neumococo del calendario vacunal de su Comunidad. Es bueno repasar lo que significa esta vacuna, como también lo es que nos preguntemos que sentido tiene iniciar una vacunación sistemática en la población cuando esta no puede ser mantenida en el tiempo. Es tiempo de exigir a los políticos que nos gobiernan un ejercicio de responsabilidad en la toma de decisiones.

La vacuna neumocócica heptavalente significó un considerable avance en la lucha contra la morbilidad y mortalidad debida a esta bacteria. Haciéndose eco de las recomendaciones que en su día hiciera la OMS (Wkly Epidemiol Rec 2007;82(12):93–104), algunas comunidades autónomas incluyeron la vacuna neumocócica conjugada en los calendarios de vacunación sistemática infantil. La OMS recomienda la inclusión de la vacunación neumocócica en los calendarios de vacunación infantil, en especial en los casos en que la mortalidad atribuible a esta entidad es superior a 50 casos por 1000 nacidos vivos. La utilización de la vacuna neumocócica podría ser un complemento a otras medidas que se sabe tienen una repercusión favorable en el control de la neumonía, tales como la disminución en la exposición a contaminantes atmosféricos y humo del tabaco o lactancia materna en los primeros 6 meses de vida.

El uso de las vacunas neumocócicas 10-valentes o 13 valentes tienen similar seguridad y eficacia frente a los serotipos respectivos. La indicación de una u otra vacuna puede hacerse en base a  consideraciones como serotipos prevalentes en cada área geográfica o consideraciones de coste-efectividad. Cuando la vacunación es iniciada con una de estas vacunas, es recomendable continuar con el mismo tipo de vacuna. La intercambiabilidad no ha sido documentada; sin embargo citando las fuentes de esta reseña (1), si no es posible continuar con el mismo tipo de vacuna puede utilizarse la vacuna neumocócica conjugada disponible. La OMS recomienda primariamente tres dosis durante el primer año de vida y en las zonas con buena cobertura vacunal 2 dosis + 1 booster. En lactantes prematuros con menos de 32 semanas de edad gestacional la pauta 2+1 puede no ofrecer protección individual óptima para ciertos serotipos (6B y 23F) comparado con el esquema 3+0. En el esquema 3+0 la vacunación puede iniciarse a las 6 semanas de vida y el intervalo entre dosis puede ser de 4-8 semanas. En el esquema de vacunación 2+1, la primera dosis puede administrase preferiblemente a las 6 semanas de edad y la segunda dosis a las 8 semanas, el booster puede administrase entre los 9-15 meses de edad.

Los niños no vacunados o incompletamente vacunados que se recuperan de una enfermedad neumocócica invasiva deben recibir la pauta de vacunación adaptada a la edad del paciente. Los niños HIV y los prematuros que han recibido tres dosis de vacuna en el primer año de vida pueden beneficiarse de una dosis booster en el segundo año de vida. La vacunación por Catch-up puede acelerar la protección frente a neumococo en la población y disminuir el estado de portador. Se considera que la protección de la población es máxima al introducir dos dosis de catch-up en niños de 12 a 24 meses y niños de 2 a 5 años con alto riesgo de enfermedad neumocócica. La vacuna neumocócica puede ser administrada conjuntamente con todas las demás vacunas del calendario vacunal. No existen contraindicaciones para la administración de las vacunas neumocócicas conjugadas, excepto en los raros casos de reacciones anafilácticas que se pueden observar tras la administración de cualquier medicamento. En los casos de fiebre de mas 39ºC se debería demorar el momento de la vacunación.

Se precisan datos epidemiológicos adicionales para valorar el impacto de los programas de vacunación a gran escala sobre la incidencia de enfermedad neumocócica en diferentes grupos poblacionales.

Los trabajadores sanitarios o viajeros no tienen un riesgo aumentado de enfermedad neumocócica.

La OMS recomienda la vigilancia epidemiológica en las áreas donde la vacunación neumocócica es introducida. El reemplazo de serotipos, referido por algunos autores no parece ser un inconveniente para la introducción de la vacuna neumocócica conjugada en calendario de vacunación.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

Referencias

  (1)   Publication WHO. Pneumococcal vaccines WHO position paper – 2012 – Recommendations. Vaccine 2012.

Vacunación de hepatitis B en prematuros

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Los pretérminos tardíos como se denominan a aquellos nacidos entre la 34 semana de gestación y la 36 semana + 6 días son un grupo de recién nacidos que agrupan aproximadamente al 75% de los partos prematuros. Comprenden un grupo poblacional que tiene mayor riesgo de complicaciones y mayor mortalidad que los nacidos a término. En ocasiones en este grupo poblacional se plantea la cuestión de cómo proceder en hijos de madre HBsAg+. A. Souto y cols. (1), plantean en su artículo el caso de un recién nacido pretérmino con 1814 g, hijo de madre portadora de hepatitis B, parto por cesárea tras 6 horas de trabajo de parto, que tras registros cardiotocográficos con alteraciones de la frecuencia fetal. A las 12 horas de vida se le administra vacuna de hepatitis B e inmunoglobulina específica. La guía para la prevención y control de la transmisión vertical de la hepatitis B (2) contempla en recién nacidos de madres portadoras, la administración de vacuna de hepatitis B e inmunoglobulina antihepatitis B en inyección IM en puntos separados (aunque puede utilizarse la misma extremidad) durante las primeras 12 horas de vida. Sabemos que los recién nacidos con peso inferior a 2000 g tienen una respuesta a la vacuna de la hepatitis B disminuida, a pesar de ello, existe consenso en la administración de una primera dosis de vacuna al nacimiento en los hijos de madres HBsAg+ independientemente del peso al nacer. Existen algunas diferencias según los autores en como debe continuarse la pauta de vacunación. Los autores del artículo que comentamos (1), proponen  administrar la segunda y tercera dosis en los 6 primeros meses de vida y una cuarta dosis 1-2 meses después de recibir la tercera dosis. El Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) en el MMWR de enero de 2011 plantea en estos casos la administración de una primera dosis de vacuna al nacimiento mas Ig específica en puntos diferentes de inoculación, completando el calendario de vacunación habitual que se iniciaría al mes de vida con la periodicidad habitual entre dosis (1,2  y 6 meses) (2;3).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 

Referencias

  (1)   Souto A, Pudel M, Hallas D. Evidence-based Care Management of the Late Preterm Infant. Journal of Pediatric Health Care 2011 Jan;25(1):44-9.

  (2)   Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). General Recommendations on Immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 60[2], 1-64. 2011.

  (3)   D’Agostino JA. Hepatitis B Vaccination for Preterm Infants. Journal of Pediatric Health Care 2012 Jan;26(1):4.

Poliomielitis

Poliomielitis

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La poliomielitis se origina tras la infección de motoneuronas del sistema nervioso central por poliovirus. Son las motoneuronas de las astas anteriores de la médula espinal y los cordones medulares posteriores los que tienen especial tropismo por el virus. Las motoneuronas del cerebro también pueden verse afectadas. El documento mas antiguo que hace referencia a esta enfermedad data de una secuencia funeraria del antiguo Egipto (1300 aC), donde se muestra una pierna característicamente flexionada y la atrofia muscular consecuencia de la denervación de esta extremidad. Las referencias a casos de esta enfermedad son raros hasta finales del siglo XIX y principios del XX donde la polio fue una de las enfermedades mas temidas en los países industrializados (1). La primera referencia a que la poliomielitis era transmitida por un virus se debe a Landsteiner y Popper (1909) quienes transmitieron la enfermedad a la médula espinal de un mono. Como los roedores no son susceptibles a la enfermedad, hasta la década de 1940 en que se desarrollan los métodos de cultivo celulares, la experimentación con el virus depende exclusivamente de los ensayos realizados con primates.

Poliovirus es un virus RNA de la familia de los Picornaviridae, clasificado con algunos coxsackievirus tipo A y enterovirus humanos C. El genoma tiene aproximadamente 7500 bases, con una proteína (VPg) unida covalentemente al final de la cadena en posición 5’. La región NCR funciona como un punto de entrada a un ribosoma. A continuación la cadena codifica proteínas de la cápside (P1) y proteínas no estructurales (P2 y P3). Las cuatro proteínas estructurales codificadas por P1 (VP1, VP2, VP3 y VP4). VP2 y VP4 se forman por escisión del precursor VP0 durante el último estadio de maduración del virus. Las porciones P2 y P3 del genoma representan las dos terceras partes de la longitud del genoma y están implicadas en la síntesis de proteínas no estructurales que intervienen en la reproducción del virus. El virión esta compuesto de 60 copias de cada una de las 4 proteínas de la cápside ensambladas con simetría icosaédrica. El virus utiliza un receptor celular específico denominado CD155 que se encuentra en todos los primates superiores y humanos. Existen tres serotipos del virus (1, 2 y 3) que utilizan el mismo receptor. La inmunidad frente a un serotipo no protege adecuadamente frente a los otros dos, por lo que la vacuna debe contener los tres serotipos. Las cepas vacunales de polio se aislaron a principios de 1950 y han sufrido pocas variaciones antigénicas en el transcurso de los años. En 1901, Wickman demostró con estudios epidemiológicos que la parálisis sólo se desarrolla en un 1% de los infectados. La infección puede ser completamente silente, cursar como una forma menor o poliomielitis abortiva que incluye fiebre y dolor de garganta, o una forma mayor (paralítica). La enfermedad menor se desarrolla 7 días después de la infección y la forma mayor hasta 30 días después. Dependiendo del lugar de replicación del virus en el SNC, la enfermedad puede afectar a las piernas, habitualmente de forma asimétrica, el centro respiratorio (poliomielitis bulbar) o el cerebro en su conjunto (encefalitis). Aproximadamente el 10% de los afectados se recuperan por completo, 5-10% fallecen y el resto permanece con algún tipo de parálisis residual. Desde 1912 se sabe que los poliovirus infectivos se pueden encontrar tanto en heces como en tejidos de SNC de sujetos afectos. Se ha demostrado que el virus puede ser transmitido por vía intranasal a través de los lóbulos olfatorios y de allí viajar a la médula y SNC.

La infección por el virus nativo entre humanos se realiza habitualmente por vía digestiva, tras su paso al intestino se origina una primera viremia, diseminándose hasta ganglios linfáticos mas distales. La siguiente figura muestra una versión de la patogénesis del poliovirus atribuida a Sabin (1953).

El modelo de Bodian (1955) propone que el lugar de replicación primario del virus son las placas de Peyer ganglios intestinales. La inmunidad materna no previene la infección intestinal, aunque si la viremia y la enfermedad; estos niños pueden excretar virus por heces durante periodos de tiempo variables.

La introducción en los programas de vacunación sistemáticos de la vacuna inactivada en USA y la oral de virus vivos atenuados en Europa, trajo como consecuencia que en la década de 1970 la poliomielitis fuese una enfermedad prácticamente erradicada en los países desarrollados (2).

 Tanto la vacuna oral como la IM demostraron ser seguras y eficaces. Sin embargo, existen algunas diferencias; la vacuna oral al imitar la infección natural produce inmunidad intestinal y además el virus vacunal puede ser excretado en heces por lo que podría producir una diseminación en el entorno que reforzaría la cobertura vacunal. La vacuna IM no afecta a la inmunidad intestinal no interfiere en la diseminación del poliovirus, se asume que la mejora de las condiciones higiénico sanitarias en los países industrializados ha originado que el virus de la polio deje de circular entre la población. Sabin (1986), demostró que el uso de la vacuna oral en campañas masivas de vacunación (Sudáfrica y Sudamérica) interrumpía la transmisión del virus nativo y en 1988 algunos países de Sudamérica (Argentina, Chile y Uruguay) estaban ya libres de poliomielitis. En el año 2003 la polio continuaba siendo endémica en 7 países: India, Pakistan , Afghanistan, Nigeria, Niger, Egipto, Etiopia. Otros países han desarrollado casos esporádicos por virus importados desde estos países. En el año 2003-2004 el programa de vacunación masiva en el norte de Nigeria se fue al traste al difundirse entre la población la idea que la vacuna se mezclaba con esteroides que tenían como finalidad esterilizar a la niñas. Como consecuencia el número de casos de poliomielitis aumentó rápidamente y el virus se diseminó a través de todos África Central. Desde Nigeria el virus se ha extendido posiblemente con las peregrinaciones a la Meca. El pasado año Yemen e indonesia declararon por segunda vez la erradicación dl virus de la polio en su territorio. Estos hechos demuestran claramente que si un país tiene poliovirus, el mundo esta en riesgo. La colaboración política entre Nigeria y Arabia Saudí en materia de programas de vacunación ha traído como consecuencia una espectacular disminución de los casos de polio en Nigeria y norte de la India (3).

La vacuna de la polio oral se desarrolló en la década de 1950, tras el cultivo de cepas virulentas en diferentes líneas celulares y diferentes condiciones de temperatura, el objetivo era obtener cepas de virus que no originaran parálisis en modelos animales. Estas cepas han demostrado ser suficientemente estables como para ser utilizadas como vacuna. En algunos ensayos clínicos iniciales quedo demostrada la posibilidad de que en individuos que habían estado expuestos a cepas nativas, un pase intestinal del serotipo 3 de la vacuna podía originar virus con neurovirulencia aumentada. Estos hallazgos no se pudieron demostrar de forma inequívoca hasta la década de los 80 en que por métodos moleculares se pudo comprobar que los serotipos vacunales podían revertir su virulencia y ocasionar poliomielitis. La frecuencia es muy baja, tan sólo en un caso de cada 500.000 primeras dosis vacunales administradas cabría esperar este efecto. La frecuencia de poliomielitis postvacunal asociada con el serotipo 1 es muy baja, el serotipo 2 se asocia más con casos en los contactos del sujeto vacunado, en tanto el serotipo 3 se asocia mas con casos de poliomielitis en sujetos vacunados.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

Referencias

(1) Güell I, Campos C, Alvaro LC, De Blas G, Gobernado JM. Síndrome postpoliomielitis. Rev Clin Esp 1987;181(9):503-6.

(2) American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Prevención de la poliomielitis: recomendaciones para la utilización de la vacuna a base de poliovirus inactivados y la vacuna oral a base de poliovirus vivos. Pediatrics (ed esp ) 1997;43(2):123-8.

(3) Minor PD. The polio-eradication programme and issues of the end game. J Gen Virol 2012; 93(Pt 3):457-74.

 

Vacunación frente a papilomavirus e inmunidad innata

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 24 de Mayo de 2012

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El carcinoma cervical afecta a 500000 mujeres cada año, siendo la segunda causa de muerte en mujeres y debiéndose hasta en un 98% de los casos a infección por el papilomavirus. La prevalencia de la infección por papilomavirus es variable, aunque en mujeres sexualmente activas puede llegar al 70%. A pesar de ello, sólo el 10-20% de las mujeres infectadas desarrollan un carcinoma cervical. El 90% de las mujeres que se infectan con el papilomavirus lo eliminan durante al menos 3 años, lo que da una idea de las posibilidades de diseminación de la infección. Además parece que esta capacidad de evasión del sistema inmune, de la respuesta NK y cronificación de la infección esta en relación con el desarrollo de cáncer cervical. La respuesta inmune desarrollada en respuesta a la infección por el papilomavitus incluye la producción de anticuerpos específicos y la activación de linfocitos Th1. La respuesta de inmunidad humoral se observa en el 50% de las mujeres infectadas, aunque tan sólo un 25% de ellas mantienen títulos de anticuerpos detectables a los 10 años de documentada la infección. La respuesta de inmunidad celular incluye la activación de los linfocitos CD4 Th1, CD8+ citotóxicos y la síntesis y liberación de linfocinas proinflamatorias, como IL-12, TNF-? e IFN-?. Se ha documentado que las proteínas de la cápside viral L1 y L2 son inmunogénicas, ya que la inmunización con esos antígenos confiere protección efectiva frente al papilomavirus. Entre los mecanismos de evasión del sistema inmunológico utilizados por el virus se citan su efecto no lítico sobre la célula y su estado episomal (partículas extracromosómicas que funcionan autónomamente) en estadios iniciales de la infección. Además el papilomavirus puede inducir una disminución en la secreción de IL8 e IFN-?. Además algunos autores han documentado que la infección por papilomavirus puede inducir una disminución de la expresión de diversos receptores de inmunidad innata como el TLR9.

El transcriptor Ig-like (ILT2), es un receptor que se une a diferentes moléculas HLA-I, así como a las proteínas UL18 del citomegalovirus y se ha relacionado en última instancia con la inhibición de las células T. El ILT2 se expresa por células mieloides, células fagocíticas y presentadoras de antígenos, células NK y una fracción importante de linfocitos CD8. Se ha comprobado que la infección por CMV se ha relacionado con un aumento en la expresión de ILT2, un fenómeno que se ha relacionado con la patogénesis del citomegalovirus, infección HIV, tuberculosis y algunos procesos tumorales.

V. Colmenares y cols. (1), analizan estos parámetros inmunitarios en 33 voluntarios sanos después de recibir la vacuna tetravalente frente a papilomavirus. Estos autores observan que tras vacunación la expresión de receptores ILT2 en CD8+ disminuía significativamente, mientras que su expresión en NK, NKT, linfocitos y monocitos aumentaba. Se observaba además un aumento del porcentaje de células NK. Observaciones adicionales indican que la producción de IFN-? en linfocitos tiende a aumentar de forma significativa. Estas observaciones indican que la vacunación frente a papilomavirus se asocian con cambios significativos en la expresión y función de los receptores reguladores de la inmunidad innata

Referencias

(1) Colmenares V, Noyola DE, Monsivais-Urenda A, Salgado-Bustamante M, Estrada-Capetillo L, Gonzalez-Amaro R, et al. Human papilloma virus (HPV) immunization is associated with an increased expression of different innate immune regulatory receptors. Clin Vaccine Immunol 2012 May 9.

 

 

Inmunogenicidad frente a hongos: vacunas antifúngicas

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 18 de Mayo de 2012

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Las enfermedades fúngicas tienen sus propias señas de identidad epidemiológicas y pueden ser responsables de manifestaciones clínicas sistémicas en pacientes inmunocompetentes, aunque su mayor impacto se produce en pacientes con disfunción del sistema inmune donde adquieren especial gravedad. Durante mucho tiempo la vacunación fúngica se consideró una estrategia prometedora en los colectivos especialmente susceptibles; no obstante, el desarrollo metodológico de estas vacunas en humanos supone un desafío derivado fundamentalmente del desconocimiento de cómo los defectos críticos del sistema inmune en inmunodeficiencias primarias o secundarias predisponen al desarrollo de infecciones fúngicas y la observación de que el inmunodeprimido carece de una memoria inmunológica adecuada en respuesta a antígenos. A pesar de ello, diversos ensayos han demostrado la inmunogenicidad y eficacia de las vacunas en pacientes con depresión en el recuento de linfocitos (1). En A. Carvalho y cols. (2), se revisan los conceptos mas relevantes en el desarrollo de una vacuna ideal frente a hongos. Es una circunstancia bien documentada que los humanos sanos coexisten con diversas especies de hongos, que permanecen como comensales en las superficies epiteliales del organismo, comportándose como patógenos oportunistas y adoptando una actitud invasiva cuando se comprometen los mecanismos de adaptación inmune que habitualmente limitan el crecimiento del hongo. Las manifestaciones clínicas de las infecciones fúngicas dependen en gran medida de las características del sistema inmune del huésped. Las infecciones fúngicas se pueden asociar con situaciones tanto de deficiencia como de hiperrespuesta del sistema inmune, situaciones que están estrechamente relacionadas con dos tipos de defensa del huésped frente al patógeno: resistencia o tolerancia. Los mecanismos de resistencia están pensados para limitar el crecimiento del hongo a través de su reconocimiento y eliminación. Los mecanismos de tolerancia por el contrario están pensados para evitar que la respuesta de eliminación del hongo no induzca autolesiones en el huésped. Los linfocitos T reguladores parecen los encargados de regular la intensidad de la respuesta a las infecciones fúngicas de forma que la exposición a un antígeno fúngico durante una vacunación podría inducir la formación de células de memoria y regular la respuesta largo plazo. Este principio es crucial en aquellas infecciones que se producen por reactivación de microorganismos comensales latentes.
En los modelos preclínicos la mayoría de las formulaciones antigénicas candidatas a ser ensayadas como vacunas frente a hongos han agrupado a la mayor parte de los patógenos, sin embargo se acepta que la efectividad de la respuesta inmunológica en las infecciones fúngicas se relaciona con la eficacia en el reconocimiento antigénico por parte del sistema de inmunidad innata, en concreto por los receptores Toll-Like (TLR). Los receptores mejor conocidos para los hongos son las lectinas tipo C y los nucleótidos con dominios abundantes en leucina que se interpretan como señales lesivas por parte de la inmunidad innata. Resulta de interés que la vacunación con antígenos purificados de Aspergyllus fumigatus en presencia de un adyuvante adecuado inducen una respuesta primaria de diferenciación mieloide, lo que apoyaría el papel de los adyuvantes en la diferenciación de las células T en respuesta a los antígenos fúngicos (3). Ejemplos del desarrollo de nuevas vacunas frente a hongos incluirían liposomas con partículas de ?-glucanos que combinadas con un adyuvante promoverían una potente respuesta Th1 y Th17 y las vacunas glucoconjugadas que obtienen una potente respuesta de linfocitos B. Los linfocitos T son fundamentales para conseguir una respuesta protectora, movilizando citokinas y moléculas citolíticas en los puntos de infección. Los anticuerpos anti-?-glucanos generados por vacunación con laminarina un ?-glucano procedente de algas, conjugada con toxina diftérica o anticuerpos generados por vacunación idiotípica son algunos intentos de utilizar la inmunización pasiva. En la deficiencia genética de TLR3 puede observarse aspergilosis invasiva y concomitantemente con un fallo de la memoria protectora CD8, lo que sirve para documentar la complejidad de las respuestas inmunológicas y nos sirven para identificar los mejores predictores de la eficacia de la vacuna y sus posibles efectos adversos.

Referencias

(1) Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, Pierce N. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Med 2003 Oct 2;349(14):1341-8.
(2) Carvalho A, Cunha C, Iannitti RG, Casagrande A, Bistoni F, Aversa F, et al. Host defense pathways against fungi: the basis for vaccines and immunotherapy. Frontiers in Microbiology 2012;3.
(3) Morton CO, De LA, Romani L, Rogers TR. RT-qPCR detection of Aspergillus fumigatus RNA in vitro and in a murine model of invasive aspergillosis utilizing the PAXgene((R)) and Tempus RNA stabilization systems. Med Mycol 2012 Jan 23.

Infecciones vacunables y riesgo de asma

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 13 de Mayo de 2012

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Pocos estudios han estudiado la relación existente entre enfermedades infecciosas en los primeros años de vida y asma, con resultados dispares. Shaheen y cols. (1), observan una asociación inversa entre sarampión y dermatitis atópica; mientras otros autores (2), observan una asociación positiva. Sobre este tema ya antiguo y que arroja resultados tan dispares, J.A. Burgess y cols. (3), realizan un estudio observacional y longitudinal sobre 8583 niños menores de 7 años de Tasmania, con un seguimiento de 37 años. El estudio se inicia en 1968, se analiza la relación existente entre el padecimiento durante la infancia de varicela, sarampión, tosferina, difteria y rubeola con el desarrollo en la edad media de la vida de asma persistente. En este estudio, sarampión parotiditis, rubeola y varicela fueron muy prevalentes, donde el 78% de los niños padeció al menos una de estas enfermedades. La difteria era la infección menos prevalente (0.2%) seguida de tosferina (8.8%). Estos autores no observan asociación entre el padecimiento previo de rubeola, varicela, parotiditis o difteria y el desarrollo posterior de asma. Los autores observan asociación significativa entre el desarrollo de tosferina o sarampión y el desarrollo de asma. Hace mas de 20 años Strachan y cols. (4), postulaban que la mejora de las condiciones higiénicas y la vacunación sistemática frente a estas enfermedades, frecuentes en la infancia, se relacionaban con el incremento de los casos de asma, validando de esta forma la “teoría higienista” que ha servido a muchos colectivos antivacunas para teorizar sobre la utilidad de las vacunas. Los autores concluyen que la vacunación frente a tosferina o sarampión puede ser una medida eficaz para disminuir la incidencia de asma.

Referencias
(1) Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, Barker DJ, Heyes CB, Shiell AW, et al. Cell mediated immunity after measles in Guinea-Bissau: historical cohort study. BMJ 1996 Oct 19;313(7063):969-74.

(2) Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A, Peltola H. Measles history and atopic diseases: a population-based cross-sectional study. JAMA 2000 Jan 19;283(3):343-6.

(3) Burgess JA, Abramson MJ, Gurrin LC, Byrnes GB, Matheson MC, Wharton CL, et al. Childhood infections and the risk of asthma: a longitudinal study over 37 years. Chest 2012 Mar 29.

(4) Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989 Nov 18;299(6710):1259-60.

Profilaxis de la enfermedad meningocócica invasiva

Profilaxis de la enfermedad meningocócica invasiva

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 5 de Mayo de 2012

Obtener pdf de este artículo en:  http://www.spao.info/paginas/revisiones/meningo1.pdf

La enfermedad meningocócica es una causa frecuente de mortalidad y morbilidad. Aproximadamente el 40% de los casos tienen un desenlace fatal y de los que sobreviven del 10-15% desarrollan secuelas permanentes. Algunos autores proponen a los portadores nasofaríngeos como los precursores de la enfermedad (1), sin embargo la mayoría de los portadores no desarrollan enfermedad. Los contactos domésticos y otros contactos estrechos con pacientes enfermos tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad o de ser portadores de la cepa patógena. Por este motivo, en situaciones de contacto estrecho con un paciente con enfermedad meningocócica invasiva se indica profilaxis antibiótica lo antes posible. Los casos secundarios raramente ocurren después de 14 días de producirse el contacto con el caso índice.
La aproximación profiláctica en el manejo de la enfermedad meningocócica comprende dos actitudes: quimioprofilaxis y vacunación. Durante muchos años la principal forma de abordar la prevención de la enfermedad meningocócica secundaria a contactos con un caso índice ha sido la profilaxis antibiótica, que debe iniciarse de forma ideal antes de 24 horas tras el contacto con el caso índice. Rifampicina es en nuestro medio el antibiótico mas utilizado, aunque también se han comunicado algunos casos de resistencia (2).
El Centro Europeo para Prevención y Control de Enfermedades ha desarrollado una guía de manejo de los contactos de pacientes con enfermedad meningocócica invasiva. En W. Hellenbrand, G. Hanquet, S. Heuberger, S. Nielsen, P. Stefanoff, and J. M. Stuart. What is the evidence for giving chemoprophylaxis to children or students attending the same preschool, school or college as a case of meningococcal disease? Epidemiol.Infect.:1-11, 2011; se recogen las evidencias existentes sobre la utilidad de la quimioprofilaxis frente a N. meningitidis. Este estudio no identifica la existencia de evidencias directas de la efectividad de la quimioprofilaxis en contactos de enfermedad meningocócica invasiva. Este estudio muestra que los contactos escolares y preescolares de un caso indice en los que la quimioprofilaxis no fue recomendada muestran un incremento significativo del riesgo de enfermedad meningocócica invasiva, aunque este riesgo es considerablemente menor que para los contactos familiares.
A través de otros estudios se ha comprobado que los contactos domésticos de un caso índice de enfermedad invasiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar infección sistémica y que este riesgo se mantiene elevado durante la primera semana postexposición, para disminuir luego rápidamente. La quimioprofilaxis antibiótica se ha mostrado eficaz en el control del riesgo de infección sistémica tras contacto con un caso de enfermedad diseminada, riesgo que va a depender de las características de la cepa, del ambiente y del huésped. Las recomendaciones actuales sobre control de la enfermedad meningocócica pueden consultarse en: National Electronic Telecommunications System for Surveillance CDC. Prevention and Control of Meningococcal Disease: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) . 2000. El antibiótico habitualmente utilizado en quimioprofilaxis frente a N. meningitidis es la rifampicina a dosis de 10 mg/Kg, dos dosis al día durante 2 días; sin embargo en gestantes o pacientes con enfermedad hepática la ceftriaxona puede ser de elección, dosis IM única de 250 mg o 125 mg en menores de 2 años. El ciprofloxacino es también recomendado por algunos autores, aunque sus indicaciones en pediatría son limitadas. Tras profilaxis la recolonización por N. meningitidis puede ocurrir.
A. Fraser y cols. (3), evalúan la efectividad del tratamiento quimioprofiláctico antibiótico en la erradicación de N. meningitidis de la nasofaringe. Penicilina, ciprofloxacino, rifampicina y minociclina son efectivos para erradicar N. meningitidis de nasofaringe hasta 1 semana después de recibir profilaxis; sin embargo, tras un periodo de 1-2 semanas, solo rifampicina y ciprofloxacino se mostraron efectivos para erradicar N. meningitidis de nasofaringe. Tras 4 semanas sólo la rifampicina se mostró eficaz. Ningún estudio comparó ceftriaxona con placebo; sin embargo en las comparaciones entre rifampicina y ceftriaxona o ceftriaxona y ciprofloxacino, la ceftriaxona se mostró mas efectiva tras 1-2 semanas para erradicar N. meningitidis de la nasofaringe.
N. meningitidis es un diplococo Gram negativo que forma parte de la flora comensal de la nasofaringe de humanos, pero que igualmente puede originar infeccones sistémicas graves. Es una bacteria que puede ser tanto capsulada como no capsulada que contiene 2.1-2.2 millones de bases en su genoma en aproximadamente 2000 genes. N. meningitidis pertenece a la familia de las Neisseria, integrada por 13 serogrupos en base a la estructura polisacárida de la cápsula, aunque tan solo 6 serogrupos originan enfermedad de forma mas o menos constante en humanos (A, B, C, W-135, X, Y). Diversos autores han comprobado que la transferencia horizontal de genes entre diferentes especies de bacterias puede ser fundamental en la virulencia de N. meningitidis. La mayoría de los componentes de la membrana de la bacteria están ligados a su virulencia (polisacáridos relacionados con la cápsula y el serogrupo, proteínas de la membrana relacionadas con el serotipo, lipooligosacáridos relacionadas con el inmunotipo).

Distribución geográfica mundial de N. meningitidis, tomado de D. S. Stephens y cols. (4), con permiso.

 N. meningitidis continua siendo una de las causas mas frecuentes de sepsis fulminante y meningitis en niños entre los 2 y los 18 años. N. meningitidis puede detectarse en la nasofaringe de individuos no enfermos en hasta el 25 % de la población. Su transmisión se realiza por las secreciones respiratorias. La emergencia de epidemias de N. meningitidis en determinadas partes del mundo se relaciona con la posibilidad de modificar o expresar los serogrupos de la cápsula de la bacteria. La cápsula de la bacteria esta implicada en la colonización de la bacteria, protegen a la bacteria de la desecación, opsonización, fagocitosis y lisis mediad por complemento. Los anticuerpos dirigidos contra la cápsula están implicados en la inmunidad frente a la enfermedad meningocócica y son la estrategia utilizada que persiguen las vacunas conjugadas antimeningocócicas. La expresión de la cápsula de la bacteria puede variar in vivo, así determinadas cepas de N. meningitidis definidas como no grupables, pueden recuperar la expresión de la cápsula en contacto con el huésped. Los pili de la bacteria y las proteínas de la membrana del meningococo son esenciales en la adherencia de la bacteria a las superficies epiteliales; en la expresión de estas proteínas se ha comprobado que la presencia de hierro tiene un papel fundamental. Determinados factores relacionados con el equilibrio de óxido reducción y estrés oxidativo del huésped pueden influir en la mayor o menor colonización de N. meningitidis en epitelios. Este aspecto tuve ocasión de comprobarlo (5) al estudiar el riesgo de portador de N. meningitidis ligado al estrés oxidativo de portadores sanos de N. meningitidis.

La enfermedad meningocócica puede variar su incidencia desde pocos casos a mas de 1000 por cada 100.000 habitantes-año. El serogrupo A se relaciona con la mayoría de los brotes epidémicos, sobre todo en los países subsaharianos. A partir de la segunda guerra mundial el serogrupo A se hace frecuente en los países industrializados donde origina periódicamente brotes de enfermedad. El serogrupo B se asocia a menos brotes de enfermedad, aunque persiste en situación de endemia en la mayoría de los países industrializados. El serogrupo C se ha relacionado con brotes locales de enfermedad con mayor proporción de enfermedad invasiva en adolescentes y adultos jóvenes. La figura reproducida de la publicación original D. S. Stephens y cols. (4).

La adquisición del meningococo se realiza a través del contacto estrecho con secreciones de vías respiratorias de un portador, el tamaño del inóculo para que se realice una transmisión efectiva se desconoce. N. meningitidis se adhiere a la superficie epitelial de la nasofaringe donde puede ser fagocitado por células del sistema epitelial fagocítico, permanecer como comensal o invadir la barrera epitelial y originar enfermedad meningocócica. El estado de portador confiere inmunidad frente a N. meningitidis, cuando ocurre enfermedad meningocócica esta se origina 10-14 días después de su adquisición. N. meningitidis coloniza entre 8-25% de los sujetos sanos, la duración del estado de portador varia entre varios días a varios meses y depende de factores propios del huésped, entre los que cabría señalar el estrés oxidativo del huésped, edad, tratamientos antibióticos, tabaquismo y vacunaciones. Algunos meningococos como el serogrupo C (ST-11) son altamente transmisibles, pero raramente originan estado de portador de larga duración. Durante los brotes epidémicos el estado de portador de la población puede ser superior al 10%. La lesión de la mucosa nasofaríngea después de infecciones de tipo vírico puede favorecer tanto la permanencia del estado de portador meningocócico como la enfermedad sistémica.
La ausencia de anticuerpos bactericidas es uno de los factores mas importantes para el desarrollo de enfermedad sistémica, que también se ha relacionado con la ausencia de factores de la vía común de activación del complemento (C5-C9).

 

Figura 2. Imagen esquemática de la composición de la cubierta de N. meningitidis.

Los lipooligosacáridos son moléculas que activan células del sistema inmune, su presencia como la de todas las endotoxinas supone el fraccionamiento de la bacteria. El receptor de los lipooligosacáridos sobre las células del sistema inmune son tres tipos de moléculas: CD-14, TLR-4 y proteínas de diferenciación mieloide 2 (MD-2). Como resultado de las altas concentraciones de endotoxinas en plasma se produce la excesiva activación del sistema de coagulación y fibrinolisis, resultando en un proceso de coagulación intravascular diseminado. En los pacientes con septiciemia meningocócica fulminante las concentraciones de anticoagulantes naturales, incluyendo antitrombina y proteina C son bajos. La antitrombina inactiva algunos pasos de la cascada de coagulación; por su parte la proteína C inactiva los factores Va y VIIIa. La fibrinolisis se activa por la liberación del factor tisular de activación del plasminógeno, proceso que es inhibido por el factor inhibidor del plasminógeno, ambos productos se liberan en cantidades aumentadas en pacientes con sepsis meningocócica. El sistema kalicreina-kinina también esta activado, dando lugar a la producción de bradicinina que contribuye a la producción de óxido nítrico y la vasodilatación capilar, origen de la hipotensión del shock meningocócico.

La presentación clínica de la infección meningocócica incluye la presencia de fiebre y dolor muscular con cefalea y vómitos. En el 25% de los casos se puede observar desde el comienzo un rash maculopapular no petequial que puede ser confundido con un exantema viral, pero que evoluciona rápidamente a un exantema petequial purpúrico. En algunos casos la manifestación inicial es de meningitis, en otros se instaura de forma rápida una sepsis fulminante con choque. Al existir bacteriemia durante esta primera fase se activan tanto el sistema de complemento, como la respuesta inflamatoria, el sistema de coagulación y la fibrinolisis; la activación simultánea de estos elementos conduce al desarrollo de un fallo multiorgánico. A pesar del tratamiento antibiótico, la mortalidad del shock séptico oscila entre el 4 y el 40%. Aunque la mortalidad es alta, no lo es menos la morbilidad, se considera que en hasta un 20% de los casos pueden persistir secuelas.

El diagnóstico definitivo de enfermedad meningocócica se establece por cultivo se sangre, LCR u otros tejidos o exudados en los casos de afección focal. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) puede ser utilizada en algunos laboratorios para detectar la infección. Puede existir leucopenia en el 21% de los pacientes y trombopenia en el 15% con aumento de los reactantes de fase aguda.

Se ha comprobado que determinados individuos tienen mayor dificultad pata limitar la diseminación de la infección y en consecuencia presentan con mas facilidad enfermedad meningocócica. Así, determinadas inmunodeficiencias, defectos de los factores de complemento C3 y C5-C9, asplenia, deficiencia de lectina con afinidad a manosa. Otros factores de riesgo incluyen bajo nivel socieconómico, aglomeraciones humanas y tabaquismo activo o pasivo.

En J. L. Woodard y D. M. Berman (6); se revisa la prevención de la enfermedad meningocócica con las vacunas disponibles en la actualidad. La primera vacuna disponible frente a meningococo consistió en una vacuna tetravalente frente a los polisacáridos de la cápsula A, C, Y W135. El serogrupo B no se incluyó en la vacuna por ser poco inmunógeno. Entre las limitaciones de esta vacuna se citan la ausencia de respuestas duraderas, la ausencia de respuesta inmunitaria dependiente de células T y la ausencia de inmunogenicidad en niños de menos de 2 años de edad. En niños de menos de 5 años de edad, los anticuerpos frente a los grupos A y C disminuyen sustancialmente a los 3 años después de la vacunación. Además, múltiples dosis de una vacuna con polisacáridos capsulares puede originar una hiporrespuesta.

En la actualidad esta disponible además, la vacuna del serogrupo C de N. meningitidis conjugada con un transportador proteico que contiene varios epitopos de células T. La introducción de la vacunación sistemática en la población ha originado una disminución del 66% de los portadores faríngeos asintomáticos de meningococo C. Desde 2005 esta disponible en USA la vacuna conjugada tetravalente (Menactra ®), que incorporal los 4 serogrupos clásicos de la vacuna frente a polisacáridos de la cápsula: A, C, Y, W135.

Las tres recomendaciones actuales para vacunación con Menactra incluyen:

  • Vacunación de rutina en preadolescentes (11-12 años).
  • Antes de la entrada en la Universidad si no estaba previamente vacunado.
  • Otras colectividades en el rango de edad de 11 a 55 años.

Se ha comprobado que los contactos domésticos de un caso índice de enfermedad invasiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar infección sistémica y que este riesgo se mantiene elevado durante la primera semana postexposición, para disminuir luego rápidamente. La quimioprofilaxis antibiótica se ha mostrado eficaz en el control del riesgo de infección sistémica tras contacto con un caso de enfermedad diseminada, riesgo que va a depender de las características de la cepa, del ambiente y del huésped. Las recomendaciones actuales sobre control de la enfermedad meningocócica pueden consultarse en: National Electronic Telecommunications System for Surveillance CDC. Prevention and Control of Meningococcal Disease: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) . 2000.
El antibiótico habitualmente utilizado en quimioprofilaxis frente a N. meningitidis es la rifampicina a dosis de 10 mg/Kg, dos dosis al día durante 2 días; sin embargo en gestantes o pacientes con enfermedad hepática la ceftriaxona puede ser de elección, dosis IM única de 250 mg o 125 mg en menores de 2 años. El ciprofloxacino es también recomendado por algunos autores, aunque sus indicaciones en pediatría son limitadas. Tras profilaxis la recolonización por N. meningitidis puede ocurrir.

A. Fraser y cols. (3), evalúan la efectividad del tratamiento quimioprofiláctico antibiótico en la erradicación de N. meningitidis de la nasofaringe. Penicilina, ciprofloxacino, rifampicina y minociclina son efectivos para erradicar N. meningitidis de nasofaringe hasta 1 semana después de recibir profilaxis; sin embargo, tras un periodo de 1-2 semanas, solo rifampicina y ciprofloxacino se mostraron efectivos para erradicar N. meningitidis de nasofaringe. Tras 4 semanas sólo la rifampicina se mostró eficaz. Ningún estudio comparó ceftriaxona con placebo; sin embargo en las comparaciones entre rifampicina y ceftriaxona o ceftriaxona y ciprofloxacino, la ceftriaxona se mostró mas efectiva tras 1-2 semanas para erradicar N. meningitidis de la nasofaringe.

El ciprofloxacino se ha recomendado como agente quimioprofiláctico en pacientes adultos, aunque se han descrito casos aislados de resistencia a ciprofloxacino en sudamérica, USA y tambien en España (1), En CDC. MMWR Morb.Mortal.Wkly.Rep. 57 (07):173-175, 2008 (7), se describen tres casos de enfermedad meningocócica producida por un cluster resistente a fluorquinolonas. Los tres casos estan producidos por el serogrupo B, que representa el 35% de los casos de enfermedad meningocócica en USA. N. gonorrheae esta estrechamente emparentado con N. meningitidis, hasta un 13% de los gonococos puede ser resistentes a fluorquinolonas; de forma que no es estraño que pueda producirse entre estos dos géneros de bacterias intercambio de material genético relacionado con la resistencia a fluorquinolona. En los casos de resistencia, rifampicina, ceftriaxona y azitromicina se proponen como alternativas válidas.
N. meningitidis puede dar lugar a epidémias o mantenerse en colectivos humanos en situación de endemia. La exposición a un caso índice genera gran ansiedad entre la población, las tasas de ataque para estos contactos son 500 a 800 veces mayor entre los contactos familiares que entre la población general. A pesar de existir gran variedad de serogrupos y serotipos, las tasas de infección de N. meningitidis se han mantenido relativamente estables en las últimas décadas. N. meningitidis normalmente coloniza la nasofaringe de un 5-10% de la población, con picos de mayor frecuencia en el primer año de vida y en la adolescencia. Su transmisión se realiza por contacto directo a través de las secreciones respiratorias vehiculizadas como microgotas de flugge. El portador de N. meningitidis suele desarrollar inmunidad frente a la bacteria con el serotipo implicado. N. meningitidis tiene distintos serotipos con diferentes cápsulas que pueden expresarse o no dependiendo de la presión inmunológica del medio. Los serogrupos A, B, C, Y, y W-125 se han implicado en la enfermedad invasiva por N. meningitidis. El serogrupo B y C es el mas frecuentemente aislado como causa de enfermedad meningocócica invasiva en países desarrollados. La primera vacuna frente a N. meningitidis se desarrolló frente al serogrupo A  en 1974, posteriormente se han desarrollado vacunas frente a los polisacáridos conjugados del grupo A, C, Y y W135.

Existe una vacuna tetravalente de polisacáridos de N. meningitidis, comercializada por GSK (Mencevax ACYW135 ®) y por Aventis Pasteur MSD (Menomune ACYW135 ®) disponibles en nuestro país como medicación extranjera. Esta vacuna presenta los nconvenientes propios de este tipo de vacunas de polisacáridos, fundamentalmente derivados de que no generan memoria inmunológica, disminuyen la eficacia protectora a partir del tercer año desde su aplicación y no son inmunógenas en niños por debajo de los 2 años de edad.

La efectividad demostrada por la conjugación del polisacárido del serogrupo C de N. meningitidis con una proteína transportadora que puede ser el toxoide diftérico o la proteína CRM197 de Corynebacterium difteriae, según el producto comercial (Neisvac®, Meningitec ®, Menjugate ®) ha llevado a la experimentación con el resto de los serogrupos de los que se disponía vacuna de polisacáridos (A, Y, W135). M. D. Snape, y cols (8), publican este ensayo clínico donde se estudia la inmunogenicidad de una vacuna meningocócica conjugada tetravalente. La vacuna MenACYW135 utiliza como proteína transportadora el toxoide diftérico detoxificado (CRM197). La vacuna contiene 10 mcg de polisacárido del serogrupo A y 5 mcg de polisacárido de los serogrupos C, Y, W135. Se utiliza sulfato de aluminio como adyuvante. En el ensayo el grupo control recibe vacuna conjugada frente a polisacárido de meningococo C (Menjugate®).  Se ensayan 3 pautas de vacunación, vacunación a los 2, 3 y 4 meses; vacunación a los 2, 4 y 6 meses y vacunación a los 2 y 4 meses. Los autores observan títulos bactericidas frente a los 4 serogrupos de N. meningitidis mayores de 1:4 con la pauta 2,3 4 meses. Con la pauta 2, 4, 6 meses observan títulos bactericidas mas bajos frente a N. meningitidis A. La pauta 2 y 4 meses mostró títulos bactericidas mayores a 1:4 tan solo en el 70% de los casos. La vacuna es poco reactógena y es bien tolerada. Estas vacunas han supuesto la disminución de la prevalencia de enfermedad meningocócica invasiva por estos serogrupos en los países donde se ha implementado una política de acunación a gran escala. El serogrupo de N. meningitidis de tipo B difiere de los otros serogrupos patogénicos de meningococo en que este serogrupo es idéntico al ácido polisialico (?-N-acetilneuramínico), presente en la mayoría de las glicoproteínas humanas lo que supone un obstáculo para el desarrollo de vacunas. N. meningitidis es relativamente resistente a la lisis por el complemento, gracias a que mimetiza estructuras tisulares humanas. Estas dificultades plantearon en su dia el desarrollo de una vacuna multicomponente conjugada. El conocimiento del genoma del N. meningitidis tipo B y de las técnicas de la vacunología inversa han servido para seleccionar 5 antígenos que se han incluido en una nueva vacuna 5CVMB, esta nueva vacuna utiliza hidróxido de aluminio como adyuvante. La vacuna induce la producción de títulos bactericidas para el 75% de las cepas. Los ensayos clínicos para esta vacuna se iniciaron por Novartis en 2008, hasta el momento ha mostrado un buen perfil de seguridad. Se administra en 3 dosis a los 2,4 y 6 meses (9).

Referencias

(1)    Takhar SS. Commentary: Emergence of fluoroquinolone-resistant Neisseria meningitidis–Minnesota and North Dakota, 2007-2008. Annals of Emergency Medicine 2008 Sep;52(3):288-90.

(2)    Rainbow J, Cebelinski E, Bartkus J, Glennen A, Boxrud D, Lynfield R. Rifampin-resistant meningococcal disease. Emerg Infect Dis 2005 Jun;11(6):977-9.

(3)    Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L. Prophylactic use of antibiotics for prevention of meningococcal infections:
systematic review and meta-analysis of randomised trials. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005 Mar;24(3):172-81.

(4)    Stephens DS, Greenwood B, Brandtzaeg P. Epidemic meningitis, meningococcaemia, and Neisseria meningitidis. Lancet 2007
Jun 30;369(9580):2196-210.

(5)    Uberos J, Molina-Carballo A, Galdo-Munoz G, Munoz-Hoyos A. Total antioxidant capacity of plasma in asymptomatic carrier state of Neisseria meningitidis. Epidemiol Infect 2007 Nov
17;135(5):857-60.

(6)    Woodard JL, Berman DM. Prevention of meningococcal disease. Fetal Pediatr Pathol 2006 Nov;25(6):311-9.

(7)    CDC NETSfS. Emergence of Fluoroquinolone-Resistant Neisseria meningitidis — Minnesota and North Dakota, 2007–2008 . MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008;57(07):173-5.

(8)    Snape MD, Perrett KP, Ford KJ, John TM, Pace D, Yu LM, et al. Immunogenicity of a tetravalent meningococcal glycoconjugate vaccine in infants: a randomized controlled trial. JAMA 2008 Jan 9;299(2):173-84.

(9)    Gasparini R, Panatto D. Meningococcal glycoconjugate vaccines. Hum Vaccin 2011 Feb;7(2):170-82.

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