Infección por citomegalovirus: Importancia de la respuesta inmunológica

Infección por citomegalovirus: Importancia de la respuesta inmunológica

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El citomegalovirus tiene una alta seroprevalencia en la población humana con niveles de infección que llegan al 95% en países desarrollados. Tras la infección inicial el virus permanece de forma latente en las células progenitoras CD34 de médula ósea y en monocitos, pudiendo reactivarse con posterioridad. En el huésped inmnocompetente y la reinfección es habitualmente asintomática, en el huésped inmunodeprimido la infección por citomegalovirus es una importante causa de morbilidad y mortalidad. Pudiendo ocasionar un amplio espectro de enfermedad, desde neumonitis, lesiones gastrointestinales, hepatitis, sordera, microcefalia y retinitis. Recientemente la infección por citomegalovirus se ha relacionado con algunas variedades de cánceres y enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Durante los primeros 3 meses de vida la eliminación de citomegalovirus en orina se ha relacionado con la severidad de la enfermedad. A finales de la década de los 80 se desarrolló el primer método no basado en cultivo celular para la cuantificación de partículas virales. El método de antigenemia se basó inicialmente en el uso de anticuerpos monoclonales frente al antígeno p72 de citomegalovirus, identifica de esta forma células que contienen este antígeno en sangre. Posteriormente el método se modificó para detectar la fosfoproteina pp65 de citomegalovirus. Este método se ha utilizado para detectar leucocitos infectados en sangre periférica y se considera un marcador de infección diseminada, con un valor predictivo positivo cercano al 70%. Sin embargo, el mayor avance en el desarrollo de las técnicas de cuantificación de la infección por citomegalovirus se produce con las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), estas técnicas poseen una sensibilidad mucho mayor que las técnicas de cultivo celular y antigenemia anteriormente comentadas: Las primeras técnicas de PCR eran esencialmente cualitativas, posteriormente se pudo realizar la cuantificación del número de partículas introduciendo una cuantificación interna del estándar, que abrieron las puertas a las determinaciones de PCR en tiempo real.

Debe quedar claro que el establecimiento de enfermedad por citomegalovirus debe ir precedido por la replicación del virus, los pacientes que tienen una carga viral elevada tienen un riesgo elevado de desarrollar enfermedad por citomegalovirus. Estas observaciones realizadas en sangre son válidas para oras muestras biológicas como líquido amniótico o biopsia de tejidos. En gestantes que en la 21-25 semanas de edad gestacional tienen una carga viral elevada en líquido amniótico, el riesgo de transmisión al feto y el desarrollo de una infección sintomática es elevado. Otros estudios utilizando PCR en tiempo real han mostrado que la carga viral elevada en sangre y orina al nacer es habitual en recién nacidos infectados sintomáticos comparada con la de recién nacidos asintomáticos. Mas importante es que la carga viral en estos recién nacidos se relaciona con la futura pérdida auditiva sensorioneural.

La posibilidad de cuantificar el virus en sangre se ha convertido en un parámetro fundamental para decidir tratamiento y monitorizar la respuesta al tratamiento. En el contexto de medicina preventiva muchos centros adoptan la carga viral como parámetro para iniciar terapia. El umbral puede variar entre 1500-300.000 copias/ml, aunque en opinión de algunos autores la presencia de mas 10.000 copias/ml se asocia con peor respuesta al tratamiento, siendo en estos casos elevado el riesgo de experimentar un segundo episodio de replicación viral, por lo que puede ser necesario otro ciclo de tratamiento.

En Claire Atkinson y Vincent C. Emery (1); pueden consultarse algunos de los elementos comentados en este artículo.

Los citomegalovirus son virus muy especializados en infectar especies animales específicas, de esta forma los citomagalovirus humanos no pueden infectar a otros mamíferos como el ratón o el cerdo; de hecho, los citomegalovirus del cerdo o el ratón tienen una dotación genética sustancialmente diferente de la del citomegalovirus humano. Es un conocimiento de reciente adquisición que la activación de la inmunidad innata es un precisa para obtener respuesta de la inmunidad adquirida de calidad. Este proceso incluye la producción de interferón, la activación de células presentadoras de antígenos y células NK. La unión del citmegalovirus a la células y el paso a su interior inicia la producción de factor 3 regulador de interferón que activa la producción de interferón y citokinas inflamatorias. La respuesta de la inmunidad innata celular se pone en marcha tras la activación de los receptores Toll Like tipo 2 (TLR2), este receptor reconoce las proteínas gB y gH del virus. Las células NK son células del sistema de inmunidad innata que se caracterizan  por la ausencia de los marcadores CD3 T y CD19 B; estas células juegan un  papel importante en el control precoz de las infecciones virales. En las células infectadas por citomegalovirus parece tener lugar una disminución de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I, lo que en última instancia originaría una reducción de los mecanismos de reconocimiento de las células NK. Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homólogo viral del antígeno de histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores inhibitorios de las células NK, inhibiéndose por tanto la activación de estas células.

El papel de los anticuerpos específicos frente a citomegalovirus en el control de la reactivación y diseminación del virus esta poco claro. Tras producirse la primoinfección se liberan anticuerpos frente a las diferentes rpoteinas del virus, incluidas la proteínas de la cubierta pp65 y pp150 y las glicoproteinas de gB y gH, los anticuerpos frente a estas glicoproteínas se han relacionado con la capacidad de neutralizar el virus. El recuento de linfocitos T CD8 se ha relacionado con la capacidad de evitar una infección por citomegalovirus letal. Los linfocitos T CD8 parecen poseer receptores para la proteína de la cubierta del citomagalovirus pp65.

Citomegalovirus utiliza diversos mecanismos que interfieren con el procesamiento de los antígenos de histocompatibilidad de clase I, lo que dificulta el reconocimiento por los linfocitos T CD8. Ver Sarah E. y cols. (2).

El CMV es un herpesvirus cuyo genoma consiste en una doble tira de ADN, y que sólo crece en fibroblastos humanos. Existen dos o tres tipos de CMV, por lo que potencialmente puede padecerse más de una citomegalovirosis. La infección por CMV está ampliamente extendida, en especial ante condiciones higiénico-sanitarias deficientes. Una vez adquirida la infección, el virus es eliminado durante meses o incluso años a través de la orina y la saliva, lo que favorece su difusión; posteriormente se hace latente y podrá reactivarse en situaciones diversas.

Cada año aproximadamente el 1% de las mujeres susceptibles se seroconvierten durante el embarazo. Aunque la infección por vía genital puede ocurrir, lo habitual es el contagio a través de saliva, orina o fomites contaminados, incluidos juguetes. La citomegalia congénita corresponde a la infección prenatal por el citometalovirus (CMV), debida a la primoinfección de la mujer gestante y al paso transplacentario del virus hacia el embrión o el feto. Aproximadamente el 40% de las gestantes infectadas transmiten la infección al feto, de forma mas frecuente cuando ésta tiene lugar en el tercer trimestre de gestación. Sin embargo, cuanto más precozmente se presenta la infección, más desfavorable resulta el pronóstico para el recién nacido.

Es posible que la afectación exista en embarazos posteriores, aunque con menor gravedad, ya que la inmunidad humoral no protege completamente. Las reinfecciones pueden manifestarse durante el embarazo, tras enfermedades debilitantes o intervenciones quirúrgicas y al administrar inmunosupresores.

La citomegalia perinatal corresponde a la infección intranatal (contagio en el canal del parto donde la madre presenta recidivas locales de su enfermedad) o posnatal precoz (contagio por transfusiones sanguíneas, leche materna de banco contaminada o por vía respiratoria).

La infección por CMV es la más frecuente de las infecciones víricas en la gestante y en el recién nacido. Aproximadamente el 40% de las embarazadas son susceptibles a la infección por CMV, y entre el 1-4% de las mismas padecerán la primoinfección a lo largo de la gestación; un 40% transmitirá el CMV al feto. Por lo tanto, la infección congénita afectará al 1% de los recién nacidos, si bien sólo presentarán formas sintomáticas de la enfermedad el 10%.

La infección adquirida en el momento del parto tendrá lugar en el 2-6% de recién nacidos y habitualmente será asintomática. El riesgo postransfusional es del 1-8%, y la infección por leche materna se presenta en el 30-70% de los casos si la lactancia dura más de un mes y el recién nacido no dispone de anticuerpos anti-CMV.

Citomegalia congénita.

La forma sintomática grave aparece en uno de cada 10.000-20.000 recién nacidos (generalmente pretérminos o de bajo peso), que presentan la triada de ictericia, púrpura y esplenomegalia. Otros signos son distrés respiratorio, exantema maculopapuloso, vómitos, diarrea, convulsiones y ascitis. El cuadro clínico puede ser rápidamente mortal hasta en un 30%. Si el recién nacido sobrevive, la hepatoesplenomegalia persistirá unas semanas y, en un 90% de los casos, se detectarán secuelas neurológicas moderadas o graves con microcefalia o hidrocefalia, coriorretinitis o atrofia óptica, hipocalcificación del esmalte dentario, sordera neurosensorial, convulsiones y retraso psicomotor.

Se han descrito malformaciones congénitas asociadas como: comunicaciones intracardiacas, atresia de esófago o vías biliares, luxación congénita de cadera, cataratas, tetralogía de Fallot, megacolon… .

La forma sintomática, presente en el 90% de los casos, también puede condicionar secuelas neurológicas en el 5-15%, en especial hipoacusia y retraso mental discreto.

Citomegalia perinatal.

La forma adquirida en el canal del parto cursa con un distrés respiratorio (bronquitis, neumonitis intersticial) apareciendo a partir de las 3 semanas de vida. No suele haber afectación del SNC. La infección por leche contaminada suele ser asintomática. La forma adquirida por transfusión se presenta sobre todo en prematuros hijos de madre seronegativa que han recibido más de 50 ml de sangre.

La clínica aparece entre 3 y 5 semanas después, con hepatosplenomegalia, palidez grisácea, neumonitis, afectación hepática, trombocitopenia, anemia hemolítica y síndrome mononucleósico con adenopatías, exantema y linfocitosis absoluta y atípica. La afección dura 2-3 semanas, si bien fallece alrededor del 25% de los lactantes afectados.

Lo habitual en la citomegalia perinatal es que no quede ninguna secuela neurológica.

Exámenes Complementarios.

En sangre es frecuente una anemia hemolítica intensa con eritroblastosis, trombopenia y neutrofilia. El LCR presenta a menudo xantocromía, algunos eritrocitos, aumento de proteínas y posibles células gigantes. Es habitual la presencia de hiperbilirrubinemia y aumento de enzimas hepáticas. En ocasiones puede aparecer un síndrome de coagulación intravascular diseminada.

En la radiografía de cráneo suelen presentarse calcificaciones intracraneales, especialmente periventriculares, que pueden apreciarse mejor en la tomografía axial computadorizada (TAC) craneal. El examen de fondo de ojo puede mostrar una coriorretinitis. También pueden objetivarse déficit inmunitarios y lesiones óseas semejantes a las de la rubéola congénita.

El virus se aísla mediante cultivo en sangre, LCR y orina, en la cual persiste hasta 2 años, y es el método ideal de screening. El aislamiento del virus en la dos primeras semanas es demostrativo de infección congénita, ya que no existe en la infección perinatal.

La comprobación de una IgM específica elevada en el feto o recién nacido es diagnóstica de infección, y en la embarazada de primoinfección. En cuanto a los anticuerpos IgG fluorescentes indirectos o detectados mediante prueba de fijación del complemento o inhibición de la hemaglutinación, un título estable en los 6 primeros meses es típico de infección congénita, mientras que la infección perinatal mostrará un descenso durante los 2-3 primeros meses, seguido de un aumento posterior.

La visualización de células gigantes con núcleo excéntrico e inclusiones intranucleares e intracitoplasmáticas (células en “ojo de búho” o en “ojo de lechuza”) en orina, LCR, saliva, jugo gástrico o biopsia hepática ayudan a establecer el diagnóstico; pueden estar ausentes en el 25% de los casos.

El análisis del ADN vírico en orina tiene gran utilidad para los estudios epidemiológicos pero aún no se encuentra al alcance del clínico.

Diagnóstico Diferencial.

Se efectuará con el resto de infecciones prenatales (sobre todo rubéola congénita, toxoplasmosis congénita, sífilis congénita y herpes simple generalizado), sepsis del recién nacido, isoinmunización Rh grave y neumonía afebril del lactante pequeño.

Siguiendo a Cruz Hernández; en el recién nacido se deberá hacer siempre un diagnóstico diferencial entre las entidades que cursen con ictericia, hepatoesplenomegalia, púrpura y afectación neurológica, así podemos distinguir:

a) Rubéola Congénita: Hay clínica semejante a la del CMV: ictericia, hepatoesplenomegalia, exantema petequial o purpúrico, microcefalia y afectación neurológica. Sin embargo no hay calcificaciones intracerebrales y el antecedente de infección en el primer trimestre del embarazo y las pruebas virológicas sugerirán el diagnóstico.

b) Toxoplasmosis: Hay hepatoesplenomegalia, coriorretinitis y caldificaciones intracraneales. NO suele cursar con lesiones purpúricas ni petequiales. El estudio virológico y la presencia de células de inclusión en orina apoyarán el diagnóstico de CMV.

c) Herpes simple generalizado: Cursa con ictericia, hepatoesplenomegalia y afectación neurológica. No suele haber calcificaciones intracraneales. Suele iniciarse con la erupción herpética generalizada con afectación de mucosa bucal y conjuntival.

d) Sífilis congénita: También hay hepatoesplenomegalia, ictericia, alteraciones neurológicas . No hay calcificaciones intracraneales y se acompaña a Rx de osteitis luética.

e) Sepsis del recién nacido y eritroblastosis fetal: También cursa con ictericia, hepatoesplenomegalia y púrpura. Loa cultivos o antecedentes e compatibilidad y test de Coombs aclararán el diagnóstico.

Respuesta inmunológica a la infección.

Los citomegalovirus son virus muy especializados en infectar especies animales específicas, de esta forma los citomagalovirus humanos no pueden infectar a otros mamíferos como el ratón o el cerdo; de hecho, los citomegalovirus del cerdo o el ratón tienen una dotación genética sustancialmente diferente de la del citomegalovirus humano. Es un conocimiento de reciente adquisición que la activación de la inmunidad innata es un precisa para obtener respuesta de la inmunidad adquirida de calidad. Este proceso incluye la producción de interferón, la activación de células presentadoras de antígenos y células NK. La unión del citmegalovirus a la células y el paso a su interior inicia la producción de factor 3 regulador de interferón que activa la producción de interferón y citokinas inflamatorias. La respuesta de la inmunidad innata celular se pone en marcha tras la activación de los receptores Toll Like tipo 2 (TLR2), este receptor reconoce las proteínas gB y gH del virus. Las células NK son células del sistema de inmunidad innata que se caracterizan  por la ausencia de los marcadores CD3 T y CD19 B; estas células juegan un  papel importante en el control precoz de las infecciones virales. En las células infectadas por citomegalovirus parece tener lugar una disminución de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I, lo que en última instancia originaría una reducción de los mecanismos de reconocimiento de las células NK. Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homólogo viral del antígeno de histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores inhibitorios de las células NK, inhibiéndose por tanto la activación de estas células.

El papel de los anticuerpos específicos frente a citomegalovirus en el control de la reactivación y diseminación del virus esta poco claro. Tras producirse la primoinfección se liberan anticuerpos frente a las diferentes rpoteinas del virus, incluidas la proteínas de la cubierta pp65 y pp150 y las glicoproteinas de gB y gH, los anticuerpos frente a estas glicoproteínas se han relacionado con la capacidad de neutralizar el virus. El recuento de linfocitos T CD8 se ha relacionado con la capacidad de evitar una infección por citomegalovirus letal. Los linfocitos T CD8 parecen poseer receptores para la proteína de la cubierta del citomagalovirus pp65.

 Tratamiento.

Se efectuará aislamiento estricto del recién nacido. No está justificada la supresión de la lactancia materna. Actualmente puede resultar útil el Ganciclovir a dosis de 5 mg/kg/dia durante 2 semanas, si bien puede provocar exantemas, leucopenia, aplasia y, a largo plazo, quizás esterilidad. Otros fármacos utilizados son el inteferón y el factor de transferencia. También se dispone de gammaglobulina hiperinmune, que se puede administrar a dosis de 400 mg/Kg los días 0, 4 y 8 con adición de 200 mg/Kg los días 12 y 16.

Profilaxis.

Debido a la relativa baja incidencia y poca gravedad de la enfermedad adquirida intraparto, no está justificada la práctica de cesárea sistemática ante la sospecha de citomegalia genital, a diferencia de lo que ocurre con el herpes. No obstante, como entre un 50-80% de los donantes de sangre son seropositivos y la infección se transmite por los leucocitos infectados, el método que se recomienda actualmente es la utilización de filtros de leucocitos en todas las transfusiones de sangre o plaquetas. La utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune, que ha demostrado su utilidad para evitar la transmisión vertical y horizontal de hepatitis B o varicela, permanece controvertida cuando su indicación es la infección por citomagalovirus de la gestante. P. Duff (3); analizan las evidencias existentes sobre la utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune en gestantes con primoinfección por citomegalovirus. Las dosis utilizadas oscilan entre 100-200 U/Kg y la utilidad en los estudios existentes hasta el presente (observacionales) parece clara.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

  (1)   Atkinson C, Emery VC. Cytomegalovirus quantification: Where to next in optimising patient management? Journal of Clinical Virology 2011;51(4):223-8.

  (2)   Jackson SE, Mason GM, Wills MR. Human cytomegalovirus immunity and immune evasion. Virus Research 2011;157(2):151-60.

  (3)   Duff P. Immunotherapy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005 Sep 29;353(13):1402-4.

Vacunación frente a la tuberculosis: presente y futuro

Vacunación frente a la tuberculosis: presente y futuro

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El artículo de I. M. Orme (1), revisa los diferentes tipos de vacunas frente a M. tuberculosis ensayados hasta la actualidad, la inconstante y variable protección brindada por el bacilo de Calmette-Guerin a llevado a múltiples ensayos con subunidades proteicas del bacilo de la tuberculosis junto a diferentes adyuvantes, vacunas de DNA de la bacteria, poliproteinas y BCG recombinante, los resultados han sido dispares e igual de cambiantes que con la BCG original. Sin duda, el concepto mas novedoso en el que se ha trabajado en los último años son las “vacunas terapéuticas”, término bajo mi punto de vista incorrecto; se trata en realidad de vacunas de DNA ensayadas inicialmente en sujetos enfermos de lepra, por tanto su indicación no es profiláctica sino terapéutica. Las primeras referencias de la aplicación de este tipo de vacunas a la tubeculosis fueron publicadas por DB Lowrie en la revista Nature en 1999. La inoculación de estas sustancias en sujetos enfermos origina activación importante de linfocitos T CD4 y CD8 con importante liberación de factor de necrosis tumoral e importante reacción inflamatoria. El problema de este tipo de terapéutica es que la inflamación que origina es generalmente mas lesiva que la propia infección en si.

Lesión de becegeitis

La vacunación con el bacilo de Calmette-Guerin (cepa atenuada de Mycobacterium bovis) se viene utilizando desde 1921 y por el momento se continua utilizando para intentar prevenir la tuberculosis en aquellos países donde la enfermedad permanece con altas tasas de endemia. La vacuna que fue originariamente administrada por vía oral, se administra en la actualidad por vía intradérmica, si bien la administración subcutánea es también posible. La dosis recomendada es de 0.05 ml en niños de menos de 12 meses y 0.1 ml en adultos y niños. Tras 3-4 semanas después de la vacunación es visible una pápula eritematosa que evoluciona en los meses siguientes hacia una costra y escara central. Estas lesiones difieren de la tuberculosis y tuberculides cutáneas debidas a M. tuberculosis.

El artículo de los Dres. Jane S. Bellet y Neil S. Prose (2), revisa las complicaciones cutáneas descritas tras la vacunación con BCG.

Otras complicaciones descritas en los últimos años incluyen:

  • Granulomas por BCG, descritos en el curso de enfermedad de Kawasaki.
  • Erupción medicamentosa.
  • Sarcoidosis juvenil.
  • Queloides. Presentes en hasta el 5% de los pacientes vacunados.
  • Osteitis. Aparece entre 1 a 12 meses postvacunación en 1 cada 700.000 a 1 millón de dosis aplicadas. Está relacionado con nuevas cepas y/o pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias

En pacientes inmunodeprimidos, en especial sujetos portadores de inmunodeficiencia familiar combinada se ha descrito un eritema nodular diseminado con aislamiento de M. bovis en las lesiones. En pacientes vacunados con BCG después de trasplante de médula ósea se ha descrito esclerodermia y múltiples abscesos cutáneos.

Las complicaciones cutáneas tras revacunación son mas frecuentes que tras la primovacunación.

El tratamiento recomendado en los casos de granuloma secundario a BCG incluye curetaje, para los queloides se recomienda la radioterapia o la infiltración con corticoides intralesionales. Las ulceraciones que se presentan durante el curso de una enfermedad de Kawasaki han mostrado buenos resultados con la infusión de gentamicina al 1% en unguento.

La OMS declaró como “situación de emergencia global” la actual epidemia de tuberculosis y mas recientemente, en Agosto de 2005 vuelve a hacer incapié como situación de emergencia la realidad que viven muchos países de África. La prevalencia mundial de tuberculosis latente se estima en un 32% de la población, lo que supone 1.86 billones de personas. Frente a esta situación el desarrollo de una vacuna frente a la tuberculosis eficaz, parece la medida mas útil.

La variable eficacia de la vacunación con BCG para proteger frente a la tuberculosis pulmonar ha sido atribuida a diferentes factores como la edad de vacunación (mayor protección a edades mas tempranas), variabilidad en las cepas de BCG, factores genéticos del huésped y nutricionales del huésped, variaciones genéticas en las cepas de M. tuberculosis. La hipótesis mas aceptada en la utilidad es que el entorno de las micobacterias interfiere o inhibe la inmunidad inducida por la BCG; así la vacunación con BCG es menos efectiva en áreas tropicales, donde el entorno de las micobacterias es mas prevalente.

La OMS recomienda administrar BCG intradérmica, después del nacimiento, tan precozmente como sea posible en todos los países donde la tuberculosis sea endémica, lo que supone se administración en la mayoría de los países desarrollados. No se ha comprobado que la revacunación con BCG incremente su eficacia, por lo que no se recomienda. La vacunación con BCG se contraindica en todas las personas con alteraciones de la inmunidad.

La producción de interferón-? ha sido utilizada como marcador de la respuesta inducida por la vacuna frente a la tuberculosis, de forma que el aumento de la eficacia de la vacuna esta ligado al aumento de la producción específica de interferón; otros autores han querido ver en el aumento de interferón un reflejo de la respuesta inflamatoria mas que la protección inducida por la BCG en si misma. Los pacientes sensibilizados frente a M. tuberculosis pueden desarrollar necrosis tisulares intensas como respuesta a la inoculación de alguno de los componentes de la bacteria incluidos en la vacuna (Reacción de Koch). Para minimizar este riesgo se realiza un test de ELISA (Eliospot) frente a BCG, ESAT6 y CFP10; el Eliospot frente a estos dos últimos componentes es uno de las pruebas mas sensibles para detectar tubeculosis. Estos aspectos son abordados en H. B. Ibanga y cols. (3).

En los últimos 15 años se han desarrollado gran número de posibles vacunas frente a M. tuberculosis; en la actualidad tan sólo 5 continúan los ensayos clínicos necesarios antes de su utilización a gran escala: MVA85A, rBCG30, Mtb72f en ASO (ASO2A o ASO1B), Aeras-402 y Mycobacterium vaccae. Cualquiera de estos candidatos ha demostrado en los ensayos animales ser superior a la BCG:

  • Vacuna MVA85A (Oxford University). Durante su crecimiento, M. tuberculosis segrega proteínas antigénicas, como el complejo Ag85, relacionado con la unión de la fibronectina a la pared celular. MVA o virus de Ankara es una cepa de virus de vacuna que se replica en células de aves, que no puede replicarse en células de mamíferos. El genoma de MVA es estable, se le ha incorporado el Ag85, y no se ha relacionado con el desarrollo de enfermedad en humanos. Los primeros ensayos de Fase I con este virus se realizaron en el Reino Unido en 2002. La vacunación induce elevada respuesta T-específica una semana después de la vacunación, manteniendo altos niveles 24 semanas después. Dos ensayos clínicos en fase I se han realizado en la actualidad con esta vacuna; el primero de ellos incluía pacientes con tuberculosis latente que tras ser vacunados eran seguidos durante 12 meses, comprobándose que en ninguno de los pacientes vacunados se desarrollaba reacción de Koch. El otro ensayo clínico en fase I se ha realizado en pacientes VIH de Reino Unido. En enero de 2007 se ha iniciado un ensayo clínico en fase II en voluntarios sudafricanos, se incluyen sujetos sanos, con tuberculosis y VIH.
  • rBCG30, Foundation Rockville, USA. Se trata de una vacuna similar a la BCG obtenida por recombinación genética que contiene el gen para el Ag85. El primer ensayo clínico en fase I se realizó en USA en 2004, comprobándose mayor inmunogenicidad que con la BCG.
  • Mtb72f (Glaxo-Smith-Kline). Se trata de una combinación de dos antígenos inmunogénicos de M. tuberculosis: Mtb39a y Mtb32a con el adyuvante ASO2a o ASOIb. Se inició su ensayo en fase I en USA y Bélgica en el año 2005 en voluntarios adultos con mantoux negativo, comprobándose que es muy inmunógena y que no induce efectos secundarios. A finales de 2007 esta previsto que comience un ensayo clínico en fase II en sudafrica.
  • AERAS-402 Foundation Rockville, USA). Esta vacuna contiene un adenovirus serotipo 35, manipulado genéticamente de forma que es incapaz de replicarse y contiene DNA que expresa una proteína de fusión de 3 antígenos de M. tuberculosis: 85A, 85b y TBI0.4.

A pesar de la urgencia del desarrollo de una vacuna frente a M. tuberculosis efectiva, sobre todo en los países de África subsahariana y del sudeste asiático, donde la tuberculosis coexiste con el VIH, el desarrollo de una vacuna frente la tuberculosis aún debe pasar ciertos pasos obligados. En el artículo de G. Hussey y cols. (4); se expone que con los datos actuales podemos concluir que los primeros ensayos clínicos en fase III con las vacunas comentadas frente a M. tuberculosis podrían iniciarse para 2009-2010; de no existir ningún inconveniente las primeras licencias para una nueva vacuna frente a la tuberculosis podrían registrase próximas a 2015.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio. Granada

REFERENCIAS

  (1)   Orme IM. Current progress in tuberculosis vaccine development. Vaccine 2005 Mar 18;23(17-18):2105-8.

  (2)   Bellet JS, Prose NS. Skin complications of Bacillus Calmette-Gue´ rin immunization. Curr Opin Infect Dis 2005;18:97-100.

  (3)   Ibanga HB, Brookes RH, Hill PC, Owiafe PK, Fletcher HA, Lienhardt C, et al. Early clinical trials with a new tuberculosis vaccine, MVA85A, in tuberculosis-endemic countries: issues in study design. Lancet Infect Dis 2006 Aug;6(8):522-8.

  (4)   Hussey G, Hawkridge T, Hanekom W. Childhood tuberculosis: old and new vaccines. Paediatr Respir Rev 2007 Jun;8(2):148-54.

 

Vacunas para la fiebre tifoidea y otras salmonellosis

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Se estima que en un futuro próximo el número de trabajadores que cruzan las fronteras internacionales de sus respectivos países exceda el billón de personas al año, de esta forma muchas personas se verán expuestas a enfermedades inmunoprevenibles a que no están expuestos en sus países de origen. Las infecciones por Salmonella entérica son raras en países industrializados, aunque plantean serios problemas sanitarios en países con defectuosas redes de distribución de agua potable. La vacuna para la fiebre tifoidea se recomienda por la OMS para trabajadores extranjeros en áreas de endemia (1).

Fiebre entérica originada por Salmonella typhi y paratyphi.

Estas especies originan en humanos fiebres tifoideas y paratifoideas respectivamente altamente prevalentes en el sur y sudeste asiático. Debido a  que clínicamente ambas entidades son muy similares con fiebre persistente, disconfort abdominal y cefalea, deben ser serológicamente confirmadas. Aunque la fiebre entérica puede ser tratada con antibióticos, se estima que la vacunación previa a los desplazamientos a áreas endémicas puede resultar coste-efectiva. El polisacárido Vi, es el componente capsular de S. typhi que se utiliza en las formulaciones IM de la vacuna. Los niveles de IgG anti-Vi están fuertemente relacionados con su eficacia. La inmunización induce seroconversión en mas del 80% de los adultos y en al menos el 70% de los mayores de 3 años. En menores de 2 años esta vacuna es poco inmunógena. La vacuna Ty21a es una vacuna atenuada de S. typhi Vi negativa formulada para su administración oral en 3 dosis. Se recomienda su uso a partir de los 5 años. Esta vacuna genera células de memoria y confiere protección del 60-70% a los 7 años, por lo que se suele recomendar la revacunación cada 5 años si es preciso hacer desplazamientos a áreas endémicas. Los datos disponibles indican que la vacuna Ty21a confiere protección cruzada frente S. paratyphi B, aunque no frente a S. paratyphi A. Existe una formulación activa frente a hepatitis A y S. typhi comercializada con los laboratorios GSK y Sanofi-Pasteur que utilizan hidróxido de aluminio como adsorbente y se recomienda en una dosis a partir de los 15 años de edad con una dosis booster a los 6-15 meses.

Se han realizado diversos intentos de conjugar el antígeno Vi de S. typhi con la exoproteína A de Pseudomona aeruginosa o la toxina tetánica o la proteína transportadora CRM197 con buenos resultados de inmunogenicidad. Algunos autores han comunicado en los últimos años un aumento de la prevalencia de las infecciones por S. paratyphi A, que no resulta adecuadamente cubierta con las estrategias de vacunación actuales, circunstancia que ha sido recogida en diversos comunicados de la OMS que incide en la necesidad de desarrollar estrategias vacunales efectivas frente a S. paratyphi.  Hasta la fecha se han comunicado ensayos con dos vacunas conjugadas frente al  antígeno O de S. paratyphi A conjugada con toxoide tetánico que inducían un nivel de anticuerpos con actividad bactericida, pero que no se incrementaban tras una dosis booster.

En algunos países de África subsahariano se ha comunicado un aumento de la prevalencia de bacteriemias por salmonella no typhi que muestran escasos síntomas gastrointestinales a diferencia de lo que cabría esperar en las infecciones por S. typhimurium y S. enteritidis. En la actualidad diversos grupos trabajan en el desarrollo de vacunas frente a S. no typhi utilizando tanto la estrategia de conjugar el polisacárido O y desarrollar una vacuna oral atenuada.

 Dr. Jose Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

 (1)   Martin LB. Vaccines for typhoid fever and other salmonelloses. Curr Opin Infect Dis 2012 Jul 20.

 

Prevalencia de infección por papilomavirus y adquisición de infección por VIH

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Aspectos relacionados con  estrategias vacunales frente al papilomavirus serán ampliamente debatidos en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

Han transcurrido 30 años desde que se documentara la epidemia inicial de VIH, que dio lugar a la toma de conciencia de su existencia en los países industrializados. Desde entonces y a pesar de los logros conseguidos en los últimos años en profilaxis y tratamiento, continúan produciéndose 2 nuevas infecciones por cada individuo que recibe tratamiento y continua estando lejos el momento en que podamos disponer de una vacuna eficaz. Las estrategias encaminadas a evitar comorbilidades en la infección por VIH pueden resultar útiles para bajar las tasas de infección. De esta forma las estrategias de vacunación frente a otras infecciones como el herpes simple, papilomavirus (HPV) podrían resultar eficaces para disminuir las infecciones por VIH, ya que existe una mayor infectividad del virus sobre mucosas previamente lesionadas por estas otras infecciones. El HPV es una infección responsable del cáncer cervical, de la que existen aproximadamente 40 genotipos infectivos en el aparato urogenital que se han clasificado como de bajo y alto riesgo oncogénico, La infección por el HPV es habitualmente asintomática, puede manifestarse como condilomas ano-genitales, vulvares, cervicales o peneanos. Existen dos vacunas comercializadas extremadamente eficaces frente al HPV. La vacuna bivalente protege frente al HPV 18 y 16, la vacuna cuadrivalente protege frente a los genotipos 6, 11, 16 y 18. En ambas vacunas existe evidencia de protección cruzada frente a serotipos no vacunales, particularmente HPV 31, 33 y 45. Houlihan,C.F y cols. (1), desarrollan el primer  estudio observacional que demuestra que la infección por VIH es atribuible a una infección previa por HPV. Los autores observan una fuerte evidencia de un aumento del riesgo de adquisición de VIH con la prevalencia de cualquier genotipo de HPV (HR=2.06; IC 95% 1.44-2.94). En el varón sin embargo no se aprecia asociación significativa entre infección por HPV y VIH. De la revisión sistemática que realizan estos autores, tres estudios ofrecen datos que permiten calcular la fracción atribuible poblacional de la infección VIH a la prevalencia de infección por HPV. El 21-37% de las infecciones por HIV son atribuibles a una infección con alguno de los genotipos prevalentes de HPV. Los autores concluyen que existe una fuerte asociación entre infección prevalente por HPV y adquisición de HIV, una razón mas para insistir en la vacunación frente al HPV.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

   (1)   Houlihan CF, Larke NL, Watson-Jones D, Smith-McCune KK, Shiboski S, Gravitt PE, et al. HPV infection and increased risk of HIV acquisition. A systematic review and meta-analysis. AIDS 2012 Aug 7.

Vacunas terapéuticas frente a la hepatitis B crónica

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A pesar de la abrumadora información relativa al ciclo vital del virus, epidemiología, patogenia, epidemiologia, inmunología y prevención sobre el virus de la hepatitis B, existen escasos avances en los referente al tratamiento de los pacientes con hepatitis B crónica. Una revisión sistemática llevada a cabo por el National Institutes of Health que analiza todos los estudios desde 1998 a 2008 revela que algunos tratamientos antivirales pueden retrasar la progresión de la enfermedad hepática en pacientes con hepatitis B crónica. Son muchos los autores que opinan que debido a los frecuentes efectos secundarios los tratamientos antivirales en la hepatitis B crónica son por lo general no satisfactorios. Las evidencias clínicas y experimentales sugieren que la replicación del virus de hepatitis B y la progresión de la enfermedad hepática es baja en pacientes con hepatitis crónica, incluso en los pacientes que no toman tratamiento antiviral. La situación de la inmunidad del huésped es fundamental en la regulación de la replicación viral, a este respecto algunos autores (1), han demostrado que los sujetos con títulos de linfocitos T citotóxicos mas altos frente al core desarrollan tasas mas bajas de replicación viral y menos daño hepático. Estas observaciones sirvieron de base para utilizar immunomoduladores policlonales como las citokinas o factores de crecimiento. Algunos estudios han ensayado pautas de inmunoterapia con HBsAg recombinante en pacientes con hepatitis B crónica, no demostrándose ninguna utilidad terapéutica. Recientemente Luo, J y cols. (2), utilizando HBsAg y HBcAg con células dendríticas del paciente ha observado efectos terapéuticos de esta vacuna en pacientes con hepatitis B crónica. Las células dendríticas son las células presentadoras de antígeno mas potentes, son responsables del procesamiento y presentación de antígenos para la inducción de respuesta inmune antígeno específica tanto en condiciones normales como en situaciones de tolerancia inmune. Otros estudios han demostrado que el fenotipo y la función de las células dendríticas están alteradas en pacientes con infección crónica con el virus de hepatitis B.Akbar S. y cols. (3), desarrollan un ensayo preclínico para estudiar en un modelo murino los mecanismos inmunomodulatorios frente al HBsAg y HBcAg tras inmunización con estos antígenos pulsados con células dendríticas. Este ensayo que la inmunización con HBsAg y HBcAg pulsados con células dendríticas origina negatividad de HbsAg en el suero, producción de antiHBs en el suero y desarrollo de inmunidad celular antígeno específica frente a HBsAg y HBcAg. Este estudio demuestra además la capacidad de estimular las propias células dendríticas del huésped y perpetuar la respuesta inflamtoria frente al virus de la hepatitis B iniciada por la vacuna.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Maini MK, Boni C, Lee CK, Larrubia JR, Reignat S, Ogg GS, et al. The role of virus-specific CD8(+) cells in liver damage and viral control during persistent hepatitis B virus infection. J Exp Med 2000 Apr 17;191(8):1269-80.

  (2)   Luo J, Li J, Chen RL, Nie L, Huang J, Liu ZW, et al. Autologus dendritic cell vaccine for chronic hepatitis B carriers: a pilot, open label, clinical trial in human volunteers. Vaccine 2010 Mar 16;28(13):2497-504.

  (3)   Akbar SMF, Chen S, Al-Mahtab M, Abe M, Hiasa Y, Onji M. Strong and multi-antigen specific immunity by hepatitis B core antigen (HBcAg)-based vaccines in a murine model of chronic hepatitis B: HBcAg is a candidate for a therapeutic vaccine against hepatitis B virus. Antiviral Research 2012 In press.

 

¿La vacuna del rotavirus modifica la microbiota intestinal?

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Aspectos relacionados con la vacunación frente a rotavirus son aspectos que serán ampliamente debatidos en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

La diarrea por rotavirus es la causa mundial mas frecuente de diarrea. Cada año se originan 114 millones de episodios de gastroenteritis por rotavirus que requieren cuidados ambulatorios, 24 millones de visitas médicas y 2.5 millones de hospitalizaciones. Se estima que 527.000 niños con menos de 5 años mueren con diarrea por rotavirus cada año (1).

En el momento actual hay dos vacunas frente a rotavirus comercializadas, la vacuna RotaTeq (Merck) y la vacuna Rotarix (GlaxoSmithKline), aunque en España sólo la vacuna RotaTeq esta disponible. La utilización de la vacuna frente a rotavirus ha supuesto una notable disminución de la mortalidad y morbilidad ligada a esta infección. Los humanos sanos convivimos con una amplia variedad de microorganismos, el intestino es el nicho ecológico mas ampliamente poblado. Los desequilibrios en la composición bacteriana de la microbiota intestinal se ha asociado con fenotipos concretos o el desarrollo del sistema inmune. R. Garcia-López y cols. (2), estudian la microbiota intestinal de niños vacunados y no vacunados con RotaTeq. El análisis de las comunidades bacterianas obtenidas de 17 muestras fecales muestra que la población del intestino distal esta compuesta principalmente por Bacteroides y Formicutes lo que es acorde con análisis moleculares previos de la flora intestinal de sujetos sanos. Con una distribución de bacterias similar entre sujetos vacunados y no vacunados, lo que sugiere que la vacuna RotaTeq no tiene efecto sobre la microbiota intestinal.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio. Granada

 REFERENCIAS

   (1)   Dennehy PH. Effects of vaccine on rotavirus disease in the pediatric population. Curr Opin Pediatr 2012 Feb;24(1):76-84.

  (2)   Garcia-Lopez R, Perez-Brocal V, Diez-Domingo J, Moya A. Gut Microbiota in Children Vaccinated with Rotavirus Vaccine. Pediatr Infect Dis J 2012 Jul 23.

Vacunación frente a la enfermedad de Alzheimer

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La situación de la investigación en vacunas y enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer es uno de los aspectos que se trataran en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

La enfermedad de Alzheimer es la causa mas frecuente de demencia en el sujeto anciano, estos pacientes desarrollan agregados de péptidos de ?-amiloide que se manifiestan como placas de amiloide o como una angiopatía amiloidea cerebral. Las cadenas de ?-amiloide se producen a partir de la proteólisis de una glucoproteina transmembrana, el precursor de la ?-proteína amiloidea. Las placas de amiloide contienen dos formas principales de ?-amiloide con 40 y 42 aminoácidos. El ?-amiloide de 42 aminoácidos es altamente amiloidogénico y las formas oligómeras son neurotóxicas. Diversas hipótesis sostienen que la eliminación de los depósitos de ?-amiloide y la prevención en su depósito serian curativos. La inmunoterapia frente a la ?-amiloide se considera una de los procedimientos mas prometedores para conseguir estos objetivos. La inmunización del ratón con ?-amiloide previene el depósito de ?-amiloide en el cerebro y mejora la memoria y los trastornos del aprendizaje. Estas observaciones han recomendado la realización de ensayos clínicos en fase II para evaluar la seguridad y tolerabilidad de una vacuna con agregados de ?-amiloide. Las observaciones derivadas de estos ensayos permiten afirmar que el 6% de los pacientes incluidos desarrollan meningoencefalitis y sólo un 20% desarrollan niveles de anticuerpos anti ?-amiloide, indicando que los enfermos con enfermedad de Alzheimer tienen una mala respuesta a la vacunación con ?-amiloide, bien debido a la edad de los pacientes o a la baja inmunogenicidad del ?-amiloide. Algunos pacientes desarrollan hemorragias cerebrales, lo que podría estar en relación con un aumento de los depósitos de amiloide vascular.Para mejorar la respuesta ligada a células T, Kou Jinghong y cols. (1), han construido un vector de adenovirus que codifica 11 tandem repetidos de ?-amiloide unidos al dominio Ia de la exotoxina A de pseudomona. La vacunación nasal en el modelo murino de enfermedad de Alzheimer induce una respuesta Th2 y reduce los depósitos de ?-amiloide en el cerebro, aumentando el porcentaje de respuesta en los vacunados.

Las estatinas inhiben la reductasa del 3-hidroxil-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) e inhiben la síntesis de colesterol, en la práctica clínica se han mostrado útiles para reducir el riesgo cardiovascular, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer. Estudios epidemiológicos retrospectivos muestran que los pacientes que toman estatinas tienen un riesgo menor de desarrollar enfermedad de Alzheimer; sin embargo los resultados de los ensayos clínicos con estatinas son inconsistentes, tal vez debido a las diferentes dosis utilizadas. El efecto beneficioso de las estatinas en la enfermedad de Alzheimer pueden ser ejercido por un mecanismo pleiotrópico a altas dosis. Algunos de estos efectos pleiotrópicos de las estatinas incluyen reducción de la producción de ?-amiloide, disminución de la respuesta inflamatoria, protección de las neuronas de las excitotoxinas, apoptosis y estrés oxidativo, promoviendo la sinaptogénesis.

Jinghong y cols. (1), han evaluado en un ensayo clínico la combinación de estatinas y la vacuna DNA frente a ?-amiloide y un vector de adenovirus ya comentado. Los autores evalúan en el modelo murino de enfermedad de Alzheimer, 4 grupos: un grupo que recibe PBS (Control) y alimentación normal, un grupo que recibe simvastatina a dosis equivalente a 50 mg/Kg, un grupo que recibe vacunación frente a ?-amiloide sola y un cuarto grupo que recibe la combinación de estatinas y vacunación. En los grupos a los que correspondía vacunación, un mes después de recibir simvastatina los ratones eran inmunizados nasalmente con una vacuna DNA 2 dosis semanales, seguida de la vacunación con un vector adenovirus, dos dosis a la semana. Dado que los niveles de anticuerpos declinaban rápidamente se administraron cada dos meses una dosis booster de una vacuna de ?-amiloide conjugada. El tratamiento con simvastatina se administró durante 11 meses. Los ratones incluidos en el ensayo tenían mas de 21 meses de edad. La respuesta de anticuerpos observada en los ratones tratados con simvastatina y vacuna DNA con booster adenovirus es significativamente mayor que en los restantes grupos no obstante el periodo en el que se produce este incremento de anticuerpos fue corto. Sin duda el factor de inmunosenescencia juega en contra de la consecución de una respuesta inmunitaria efectiva. Los autores concluyen que el tratamiento con simvastatina mejora la respuesta conseguida tras la vacunación, aunque los resultados distan de ser óptimos para su generalización a humanos.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Kou J, Song M, Pattanayak A, Lim JE, Yang J, Cao D, et al. Combined treatment of AB immunization with statin in a mouse model of Alzheimer’s disease. Journal of Neuroimmunology 2012 Mar;244:70-83.

Vacunación preexposición frente a la rabia en viajeros

Vacunación preexposición frente a la rabia en viajeros

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La rabia es una de las inmunizaciones que debemos considerar en viajes internacionales a determinadas áreas. La situación de las vacunas y viajes internacionales es uno de los aspectos que se trataran en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

La rabia tiene una mortalidad del 100%, aunque puede ser eficientemente prevenida tras inmunización preexposición o postexposición. Se calcula que 50.000 personas mueren cada año de rabia en todo el mundo, de los cuales la mitad se registran en la India. Existe cierta controversia sobre si realizar o no vacunación preexposición sistemática frente a rabia a todos los viajeros a áreas de alta endemia. Quienes se oponen a la vacunación preexposición rutinaria generalmente argumentan que la vacuna es cara y son pocos los viajeros o trabajadores que fallecen de rabia. De acuerdo con WHO international travel and health book (1), la vacuna de la rabia se recomienda en viajeros a áreas endémicas de larga estancia en áreas rurales, especialmente cuando se asocia a actividades de camping, ciclismo o senderismo. Puede estar especialmente indicada en niños que tienen un riesgo mayor de ser mordidos por animales rabiosos; además la vacunación preexposición puede estar indicada en aquellos trabajadores o viajeros con difícil acceso a centros sanitarios locales. De acuerdo con las recomendaciones de expertos, la decisión de vacunar depende de 5 factores: grado de endemia de la zona, duración de la estancia en el país de destino, tipo de actividades al aire libre previstas, edad del viajero y posibilidad de acceso a un servicio sanitario adecuado en el país de destino.

 

Revisando la base de datos PubMed se pueden encontrar 22 casos de rabia documentados. La figura muestra el origen de los 22 casos de rabia importados en la última década, en rojo se muestran los casos importados a Europa y en negro USA.

El periodo de incubación en estos casos oscila entre 3 semanas y dos años, la mayoría de los casos se han relacionado con mordeduras de perros, a excepción de 1 caso relacionado con mordedura por murciélago. Las tasas de vacunación antirrábica antes del viaje varían según las series, aunque oscilan entre 12-31%. Según muchos autores el coste de la vacuna es un factor decisivo en estos bajos índice de vacunación. Por otro lado, es interesante comunicar que en los casos en que la profilaxis postexposición fue requerida, ni la vacuna ni la Ig estaban disponibles o fueron administradas de forma inadecuada. La documentación existente indica que pocos viajeros reciben Ig específica en el país de origen (9%) y en algunos casos la reciben después de haber recibido en los países de origen la primera dosis de vacuna. Cuando el intervalo entre primera dosis de vacuna y administración de inmunoglobulina es superior a 7 días el beneficio de la vacuna puede verse disminuido, al dificultarse una adecuada respuesta inmunológica a la misma.

La reducción del coste de la vacunación preexposición frente a la rabia puede realizarse mediante varias vías, algunos estudios han demostrado la seguridad e inmunogenicidad de la via intradérmica tanto para las vacunas purificadas de células VERO como para las vacunas de embrión de pollo, que son las recomendadas por la OMS en viajeros. La vacunación intradérmica es barata y podría ofertarse a los pacientes que no pueden costearse la vacunación tradicional. Este esquema de vacunación contempla la administración de dos dosis el día 1, dos dosis el día 7 y una quinta dosis entre los días 21 a 28. Los estudios existentes demuestran que la inmunidad resultante de la vacunación preexposición es duradera y que la administración de una dosis booster sin inmunoglobulina es suficiente cuando el accidente ocurre tras 5 años de la vacunación.

En opinión de P. Gautret y P. Parola (2), las guías actuales de vacunación preexposición frente a la rabia en viajeros deberían ser modificadas en el sentido de favorecer la vacunación de menores de 15 años donde se ha comprobado que el riesgo de contacto con animales rabiosos es mayor. La duración del viaje permite adoptar la profilaxis postexposición al volver a casa, en viajes con duración inferior a una semana, la opción de recibir la inmunoglobulina en el país de destino y completar la pauta postexposición al volver a casa es factible.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada (Spain)

REFERENCIAS

  (1)   World Health Organization. International travel and health.  1 ed. Geneve (Switherland): WHO; 2010.

  (2)   Gautret P, Parola P. Rabies vaccination for international travelers. Vaccine 2012 Jan 5;30(2):126-33.

 

Vacunación frente a la caries

Vacunación frente a la caries

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Las primeras observaciones que permitieron relacionar la formación de la placa dental con la presencia de estreptococos orales se deben a Clarke en 1924. En 1960 Keyes pudo establecer la naturaleza transmisible de la caries en modelo animal y relacionó el Streptococo mutans con el desarrollo de caries. Es cierto que en la placa dental de los humanos coexisten mas de 200 especies microbiológicas; no obstante es la facultad de fermentar carbohidratos y proporcionar un medio ácido la característica que convierte a algunos de estos microorganismos en cariogénicos. Por tanto, un rasgo común de todos estos microorganismos es tolerar un medio ácido. S. mutans es el mas cariogénico de todos los microorganismos descritos en la placa dental, produce ácidos carboxílicos de cadena corta que disuelven esmalte y dentina. La colonización de la superficie dental por S. mutans ocurre tan pronto como el diente eclosiona, colonizan las fisuras y fosetas del diente y origina la formación de caries. La adherencia de S. mutans a la superficie del diente es el paso inicial en la colonización y producción de caries, utiliza para ello adhesinas de superficie, se trata de proteínas que han sido designadas por diversos nombres PAc, antígenos I/II, P1 y Spa P1. La reducción de la virulencia de S. mutans se relaciona con la pérdida de la capacidad para expresar estas proteínas y por tanto con su capacidad adherente.

Durante el proceso de fermentación de la sacarosa por la bacteria se producen glucanos solubles e insolubles que se adhieren al diente y brindan a la bacteria puntos de unión, a la vez que la protege de los mecanismos de depuración relacionados con la masticación y la salivación. En B. Islam, y cols.(1); se revisa aspectos de la patogénesis y profilaxis de la caries dental.
Las mutacinas o bacteriocinas son sustancias de naturaleza proteica producidas por algunas bacterias que inhiben el crecimiento bacteriano, se establece de esta forma un equilibrio en la flora bacteriana de la boca que evita el predominio de una especie determinada. Sin embargo, S. mutans puede producir bacteriocinas que inhiben el crecimiento de otros estreptococos pudiendo llegar a ser la especie bacteriana predominante en la boca, lo que facilitaría la formación de caries.

En la lucha contra el desarrollo de caries dental el efecto mecánico de remoción de la placa dental y por tanto de eliminación del ecosistema que favorece el crecimiento de S. mutans es fundamental. Por tanto los hábitos higiénicos de cepillado, uso de sedan dental y aplicación de reveladores de placa para controlar la eficacia del proceso son medidas útiles.

La caries dental es una enfermedad de desmineralización del diente, por tanto la aplicación de fluor ayuda en el proceso de remineralización. La unión electrostática entre F y Ca++ es mayor que entre Ca++ y OH ,  resulta una unión mas estable y es el fundamento de la aplicación de flúor para evitar la desmineralización del diente. De igual forma los iones fluoruro pueden inhibir el metabolismo bacteriano. El F no puede atravesar la pared ni la membrana bacteriana, pero al combinar se con el H+ se forma FH (ácido fluorhídrico) que si difunde al interior de la célula bacteriana donde ejerce una acción tóxica.

Desde el establecimiento de la etiología bacteriana de la caries dental, la utilización de antibióticos y antisépticos ha estado en la primera línea de actuación. La clorhexidina tópica es efectiva frente a S. mutans, difunde con facilidad al citoplasma de la bacteria donde induce coagulación de sus componentes y muerte celular; es menos efectivo frente a otras bacterias, de forma que no altera el ecosistema de la boca en exceso. La penicilina es también muy efectiva frente  a S. mutans, al igual que frente a los otros estreptococos no cariogénicos de la boca.

Diversos extractos vegetales resultan útiles en el control de la caries dental, parece que el contenido en polifenoles de dichos extractos modifica la hidrofobicidad de superfice de las bacterias y altera en consecuencia la adherencia de las bacterias a la placa dental.

La defensa inmune frente a la caries dental esta generada fundamentalmente por la producción de IgA secretoria contenida en la saliva, estos anticuerpos actúan bloqueando la adherencia de S. mutans. Los puntos principales de investigación en el campo de las vacunas frente a la caries han utilizado los factores de virulencia de S. mutans que facilitan la adherencia de la bacteria, se ha utilizado la inmunización nasal y oral frente a los antígenos I/II y glucosiltransferasas de la bacteria. Las vacunas DNA frente a tales antígenos también se han ensayado. Una vacuna DNA es un plásmido bacteriano modificado genéticamente para expresar las proteínas para las que queremos inmunizar.

La idea de vacunar frente a la caries dental es antigua y se ha venido trabajando en ella desde que se conoce su patogenia, ligada a la colonización del diente por bacterias acidogénicas y se relaciona en su etiología S. mutans y S. sobrinus. Desde el nacimiento, conforme se va desarrollando la colonización de los dientes por estas bacterias se van incrementando la cantidad de IgA secretoria que interfiere con la unión de la bacteria a sus ligandos dependientes e independientes de sucrosa; es decir, bloquea la adherencia de la bacteria al diente.

MW Russel y cols. (2).

La investigación en las últimas décadas se ha dirigido fundamentalmente a desarrollar estrategias para incrementar los niveles de IgA secretoria frente a St. mutans. En el intento de inmunizar frente St. mutans, tres proteínas han focalizado la atención de la mayoría de las investigaciones: las adhesinas fibrilares de la superficie conocidas como AgI/II, las glucosiltransferasas y las proteínas de unión a los glucanos. Tras diversos ensayos se ha podido comprobar que las rutas de inmunización mucosa producen respuestas de IgA secretoria mas intensas que las rutas de administración del antígeno parenteral; por consiguiente muchos ensayos han utilizado la aplicación oral o nasal de los antígenos. Pero además mediante técnicas de ingeniería genética se han podido identificar epitopos de estas proteínas y han permitido la creación de vacunas DNA frente a estos determinantes antigénicos. Un aspecto importante en la inmunización frente a la caries es que se desarrolle memoria inmunológica, de forma que sucesivas exposiciones al antígeno bacteriano desencadenen respuestas de IgA secretoria potentes. En M. W. Russell, y cols. (3), se analizan las diversas estrategias de inmunización frente a la caries dental de las que existe en la actualidad alguna evidencia. Estudios realizados en primates demuestran que la aplicación tópica de anticuerpos monoclonales frente a AgI/II de S. mutans evitan la adherencia de la bacteria y el desarrollo de caries dental; frente a estas estrategias de inmunización pasiva la inmunización activa ofrece la ventaja de poder incrementar los niveles de IgA secretoria y desarrollar memoria inmunológica; sin embargo, se hacen precisos ensayos clínicos que demuestren su eficacia y seguridad en humanos. Diversos ensayos clínicos desarrollados en humanos nos han mostrado que es factible incrementar los niveles de IgA secretoria tras inmunización con glucosiltransferasa de S. sobrinus adyuvada con toxoide colérico; sin embargo como puede verse en la Tabla adjunta tomada de la publicación de MW Russell y cols., se hace patente una disminución de los títulos geométricos de producción de anticuerpos tras varios meses de inmunización. Para evitar estos inconvenientes se estan ensayando vacunas DNA que muestran buenos títulos de anticuerpos en el modelo animal.

La incorporación de flagelina recombinante a estas vacunas DNA administradas intranasal incrementan los niveles séricos de IgG y salivares de IgA frente a las adhesinas A-P. Los ensayos clínicos mas recientes demuestran la seguridad de estas vacunas, aunque quedan por aclarar que papel ocupa la inmunización de la población infantil con este tipo de vacunas frente a las otras medidas profilácticas como la restricción de azucares refinados en la dieta o la higiene bucodental (3). Otros condicionantes de tipo económico también deben ser tenidos en cuenta.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio. Granada (Spain)

 

REFERENCIAS

(1)   Islam B, Khan SN, Khan AU. Dental caries: from infection to prevention. Med Sci Monit 2007 Nov;13(11):RA196-RA203.

(2)   Russell MW, Childers NK, Michalek SM, Smith DJ, Taubman MA. A Caries Vaccine? The state of the science of immunization against dental caries. Caries Res 2004 May;38(3):230-5.

(3)   Smith DJ. Prospects in caries vaccine development. J Dent Res 2012 Mar;91(3):225-6.

 

Profilaxis frente a estreptococo del grupo B. Avances en el desarrollo de una vacuna eficaz

Profilaxis frente a estreptococo del grupo B. Avances en el desarrollo de una vacuna eficaz

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Los estreptococos del grupo B (SGB), son diplococos gram positivos que producen polisacáridos capsulares de superficie. Existen al menos 10 diferentes serotipos de estreptococo del grupo B, clasificados sobre las variaciones antigénicas de los polisacáridos capsulares de superficie. Estos serotipos se numeran como Ia, Ib, II hasta IX, aunque los serotipos mas frecuentemente aislados en los pacientes son el III y el V. Estreptococo del grupo B puede colonizar epitelio gastrointestinal y urogenital sin producir complicaciones; sin embargo, es conocido que durante la gestación el estreptococo del grupo B puede producir graves complicaciones en la gestante, el feto o el recién nacido.

En la década de 1970, St. agalactaiae (SGB) era la principal causa de mortalidad y morbilidad neonatal, con una mortalidad cercana al 50%. La colonización materna por el estreptococo del grupo B en tracto gastrointestinal y genitourinario es el principal factor de riesgo de la enfermedad neonatal. Los porcentajes de portadores entre adultos sexualmente activos son 38% en mujeres y 24% en varones. Sin embargo, su prevalencia no se relaciona con el número de parejas sexuales o historia de infecciones de transmisión sexual. SGB es un comensal que origina de forma muy infrecuente infección en adultos sanos. La erradicación de GBS después del consumo de antibióticos orales o parenterales es habitual, como lo es la recolonización del tracto genital a partir de la flora intestinal una vez que los antibióticos dejan de tomarse. La leche materna puede contener la bacteria y ser una fuente de colonización del recién nacido algunos estudios han demostrado que la leche materna puede contener S. coagulasa negativos en el 90%, S. viridans en el 50%, S. aureus en el 30% y en el 10% se aísla SGB. En P. J. Steer y J. Plumb (1), se revisa el estado actual de conocimiento sobre el tema.

 A comienzos de la década de 1980, diversos ensayos clínicos y estudios observacionales demuestran que la administración de antibióticos a la gestante durante el parto, disminuye la colonización del recién nacido y el riesgo de sepsis neonatal durante la primera semana de vida. Como consecuencia de estas observaciones en 1996 la Academia Americana de Ginecología y Obstetricia y en 1997 la Academia Americana de Pediatría recomiendan la profilaxis antibiótica perinatal pera evitar la sepsis por estreptococo del grupo B. En 2002, se publica una guía revisada para le prevención de la infección por estreptococo del grupo B, donde se recomienda un cribaje basado en un cultivo anal y genital entre las semanas 35 y 37 de gestación para optimizar las gestantes que deben recibir profilaxis con antibiótico. Tras la aplicación de esta guía se reduce de forma importante la incidencia de enfermedad neonatal por estreptococo del grupo B, manteniéndose estable con una incidencia de 0.5 casos por 1000 nacidos vivos y año. En 2008, los CDC norteamericanos constituyen un grupo técnico con la finalidad de revisar la guía de 2002, dichas recomendaciones toman cuerpo en el manuscrito de JR. Verani, y cols.(2).

Los recién nacidos con infección de inicio precoz por estreptococo del grupo B generalmente comienzan con distres respiratorio, apnea y otros signos de sepsis de inicio en las primeras 24-48 horas de vida. La mortalidad es mayor entre los recién nacidos prematuros, oscilando entre 20-30% en los menores de 33 semanas de edad gestacional. El estreptococo del grupo B se adquiere por transmisión vertical a través de la exposición a una colonización vaginal, las mujeres colonizadas tienen un riesgo hasta 25 veces mayor de que las gestantes con cultivos negativos de tener un hijo que desarrolle una sepsis de inicio precoz. Del 10 al 30% de las gestantes están colonizadas en la vagina o recto por el estreptococo del grupo B. La colonización puede ser transitoria, intermitente o persistente. El tracto gastrointestinal es el reservorio primario del estreptococo de grupo B, a partir de ahí se desarrolla la colonización vaginal. El desarrollo de enfermedad invasiva por estreptococo en el recién nacido se considera un factor de riesgo para el desarrollo de sepsis en posteriores gestaciones. En 1985 se describen otros factores predictores de infección por estreptococo en el recién nacido, estos factores incrementan el riesgo de sepsis por estreptococo en 6.5 veces y son:

  • Edad gestacional por debajo de 37 semanas.
  • Rotura prematura de membranas de mas de 12 horas.
  • Temperatura intraparto de mas de 37.5ºC.

Los estudios realizados hasta el presenten demuestran que la profilaxis antibiótica intraparto reducen la colonización por estreptococo de la madre y la transmisión vertical. Su efectividad se estima en un 85-89%. Tanto ampicilina como penicilina han demostrado un buen espectro de actividad. La administración 4 horas antes del parto ha demostrado ser altamente efectiva para reducir la transmisión vertical. En mujeres alérgicas a la penicilina, la eritromicina y clindamicina muestran un buen nivel de actividad, aunque en los últimos años se ha descrito un aumento de resistencias in vitro, de hasta un 30% de las cepas a clindamicina y eritromicina. Desde la implementación de la profilaxis antibiótica intraparto como profilaxis de la enfermedad por estreptococo del grupo B la incidencia de enfermedad en el recién nacido ha disminuido un 80%. Esta disminución en la incidencia de sepsis precoz por estreptococo del grupo B en recién nacidos, no ha ido acompañada de un aumento de sepsis neonatales por otros gérmenes distintos al estreptococo. Sólo algunas series han comunicado un aumento de incidencia de sepsis por E. coli resistente a ampicilina entre prematuros o recién nacidos de bajo peso.

 Figura 1. Evolución de la incidencia por 100.000 nacimientos de la infección neonatal por estreptococo del grupo B (tomado de JR Verani y cols. 2010, con permiso).

 La vacunación de la gestante frente a estreptococo de grupo B  es una atractiva opción para evitar la enfermedad en el recién nacido. Las vacunas que se están ensayando incluyen un polisacárido de la cápsula conjugada con proteína tetánica. Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha incluyen la vacunación de gestantes en la 30-32 semanas de edad gestacional, con esta estrategia se observa un pico de IgG específica a las 2-4 semanas de la vacunación. Existen varias cuestiones que están pendientes de conocer como es la duración de la protección y si es o no precisa una dosis de recuerdo de la vacuna. Por otro lado, hay autores que sugieren que una buena estrategia sería recomendar la vacunación en adolescentes de forma conjunta con la vacuna del papilomavirus.

Las primeras guías recomendaban la profilaxis antibiótica intraparto basándose en dos indicaciones: la presencia de un cultivo positivo previo a estreptococo del grupo B o la presencia de algún factor de riesgo como fiebre mayor de 38ºC, parto por debajo de las 37 semanas de edad gestacional o rotura prematura de membranas de mas 18 horas. Los CDC recomiendan que cualquier mujer con estreptococo desconocido, reciba o no profilaxis antibiótica en función de la presencia o no de alguno de estos factores de riesgo. La utiliación de profilaxis antibiótica en madres con parto prematura es controvertida, por cuanto algunos estudios parecen indicar que se incrementa el riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante en el prematuro y que los antibióticos administrados a la madre antenatalmente se asocian con peores resultados de morbilidad en el recién nacido. La guía de 2002 recomienda una actitud expectante, en espera de resultados de cultivos, en aquellos partos con menos de 37 semanas de edad gestacional. Los datos disponibles indican que el riesgo de enfermedad por estreptococo del grupo B en recién nacidos a término es extremadamente bajo cuando el parto se realiza por cesárea.

Como el estado de portador de estreptococo de grupo B puede cambiar a lo largo de la gestación el momento en que realizamos el cribado es extremadamente importante. El valor predictivo negativo de los cultivos tomados hasta 5 semanas antes del parto es del 95-98%, sin embargo el valor predictivo negativo es considerablemente mas bajo cuando los cultivos se toman con anterioridad a las 5 semanas antes el parto.

Indicaciones de profilaxis recogidas en la guía 2010.

  • Antecedentes obstétricos de recién nacido previo con enfermedad invasiva por estreptococo de grupo B.
  • Bacteriuria por estreptococo del grupo B durante algún momento de la gestación actual.
  • Cultivo de tercer trimestre positivo a estreptococo del grupo B.
  • Estreptococo desconocido al inicio del parto y alguno de los siguientes factores de riesgo:
  • Parto por debajo de las 37 semanas de edad gestacional.
  • Rotura prematura de membranas de mas de 18 horas.
  • Fiebre intraparto de mas de 38ºC.
  • Test de amplificación e ácidos nucleicos (NAAT) positivo para estreptococo del grupo B.

Las principales modificaciones de la guía de 2010 con respecto a la guía de 2002 derivan de la inclusión de 2 algoritmos de manejo distintosde la profilaxis en partos prematuros. Los recién nacidos prematuros que disponen de un cultivo negativo para estreptococo en las 5 semanas previas no reciben tratamiento antibiótico, Si no se dispone de cultivo se toma un cultivo rectovaginal y se inicia profilaxis antibiótica, si los resultados estan disponibles antes del parto y son negativos se suspende la profilaxis. En el parto prematuro de gestante con cultivo positivo a estreptoco de grupo B y rotura prematura de membranas iniciamos tratamiento antibiótico con 2 g de ampicilina IV, seguida de 1 g de ampicilina IV cada 6 horas, durante al menos 48 horas. Si transcurridas 48 horas la gestante no esta en trabajo parto se puede suspender la profilaxis.

Los regímenes antibióticos recomendados incluyen ampicilina 2 g dosis inicial (IV) seguida de 1 g cada 4 horas hasta el parto. Los pacientes alergia a la penicilina que no han presentado angioedema, urticaria, distres respiratorio o anafilaxia pueden recibir cefazolina 2 g (IV) dosis inicial, seguida de 1 g (IV) cada 8 horas hasta el parto. Los pacientes alérgicos que si han presentado algunos de estos síntomas pueden recibir vancomicina 1g (IV) cada 12 horas o clindamicina 900 mg (IV) cada 8 horas.

Consideramos que la profilaxis puede ser efectiva si la madre recibe profilaxis antibiótico durante mas de 4 horas antes del parto.

Se recomienda la observación y evaluación analítica del recién nacido durante las 6-12 primeras horas de vida si no se realiza profilaxis en la madre y concurre algún factor de riesgo subsidiario de profilaxis de los enumerados anteriormente. En los casos de corioamnionitis materna las dosis de antibiótico indicadas en profilaxis de GSB pueden ser insuficientes otros patógenos distintos a GSB y podrían modificar los patrones de resistencia.

Algunos autores han documentado cepas de SGB resistentes a penicilina y otros antibióticos, habiéndose documentado resistencia a eritromicina en hasta el 91% de las cepas. Imposrtancia adicional supone poder conferir protección en los casos de parto prematuro antes de las 35 semanas en que se realiza de forma rutinaria el cribado de colonización materna por SGB o poder prevenir la infección neonatal tardía por SGB. Que duda cabe que una vacuna útil podría aportar beneficios en todas estas circunstancias.

El desarrollo de una vacuna eficaz se ha dificultado en primer lugar por la existencia de 10 serotipos diferentes posibles en el SGB. El uso de estos antígenos sin adyuvantes originaba respuestas inmunológicas muy pobres y las respuestas inmunitarias en la mucosa eran también muy débiles. Parece evidente que la vacuna ideal debería poder desarrollar una fuerte respuesta inmunitaria en mucosas capaz de erradicar la colonización por SGB. Algunos ensayos en fase I han utilizado la peptidasa C5a estreptocócica como antígeno común a los diferentes serotipos de SGB y estreptococo del grupo A (SGA). La peptidasa C5a expresada por SGB es idéntica en un  98% a la expresada por SGA. La peptidasa C5a del estreptococo actúa uniéndose a la fibronectina y promoviendo la diseminación bacteriana. Estudios previos pudieron demostrar que la administración de la péptidasa C5a del estreptococo en liposomas era capaz de inducir respuestas inmunitarias tanto sistémicas como mucosas. DA Santillan y cols. (3), ensaya en el modelo murino una vacuna de peptidasa C5a en liposomas, estos autores observan que dosis de 30 mcg encapsulados en liposomas desencadenan una respuesta inmunitaria, tanto sérica como mucosa, mantenida en el tiempo.

  Dr. José Uberos

Hospital Universitario San Cecilio, Granada (Spain)

REFERENCIAS

(1)   Steer PJ, Plumb J. Myth: Group B streptococcal infection in pregnancy: Comprehended and conquered. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2011 Oct;16(5):254-8.

(2)   Verani JR, McGee L, Schrag SJ. Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 59[RR10], 1-32. 2010.

(3)   Santillan DA, Rai KK, Santillan MK, Krishnamachari Y, Salem AK, Hunter SK. Efficacy of polymeric encapsulated C5a peptidaseGÇôbased group B streptococcus vaccines in a murine model. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2011 Sep;205(3):249.

Vacunas frente a leishmania

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Existen documentos que relatan como algunas tribus de beduinos exponen a sus niños a la mordedura de diversos flebótomos en un intento de inmunizarlos frente a leishmaniasis. Algunos autores han referido la inoculación mediante excoriación en el brazo de pus procedente de lesiones activas. Estas técnicas se depuraron cuando en el siglo XX se establecieron las condiciones de cultivo de los promastigotos de leishmania. Se establece así las bases de una serie de ensayos clínicos que fueron propuestos fundamentalmente en la antigua Unión Soviética Israel e Irán. Los resultados de esos ensayos clínicos dependían de la infectividad y viabilidad de los organismos inyectados, de forma que los organismos con pérdida de virulencia se mostraban capaces de originar respuestas de hipersensibilidad, pero no protegían frente a la infección natural. Además el uso de estas vacunas vivas tenía ciertos problemas como el desarrollo de lesiones cutáneas de difícil control o el empeoramiento de la psoriasis o otras lesiones cutáneas que pudiesen estar presentes. Algunos autores han propuesto la vacunación con promastigotos muertos de L. mexicana y L. braziliensis combinada con BCG, induciendo altas respuestas de linfocitos Th1. La eficacia comunicada en los ensayos clínicos realizados con leishmania atenuada varía entre 0 a 75%. La infección murina experimental con L. major ha facilitado una mejor comprensión del paradigma Th1/Th2, el desarrollo de células Th durante la infección y los factores que regulan su mantenimiento. Adicionalmente este modelo ha permitido conocer los mecanismos genéticos implicados en la protección conferida por las células Th1 en cepas resistentes y la susceptibilidad inducida por las células Th2. La curación en ratones resistentes a la infección L. major, esta relacionada con el desarrollo de células Th1 que producen IFN-?, necesario para la activación de macrófagos y producción de óxido nítrico, molécula efectora en la destrucción de los amastigotos intracelulares. Una citokina que se ha mostrado importante en la regulación de la expresión de la enfermedad es la IL-10, de forma que la disrupción de la expresión de este gen confiere a los portadores resistencia a la infección, mientras que la sobreexpresión de este gen en ratones resistentes los convierte en susceptibles. La IL-10 parece bloquear los efectos activadores del IFN-?. El estímulo de receptores de la inmunidad innata con adyuvantes, parece una estrategia lógica de lucha  frente a infecciones que afectan a las células de la inmunidad innata como es la leishmaniasis. Los estudios con adyuvantes comenzaron hace mas de 100 años y descubrieron que una infección aguda podía originar la regresión de un tumor coincidente. En 1989 Charles Janeway, declara que la respuesta de la inmunidad innata es un prerrequisito para la respuesta de la inmunidad adaptativa. La identificación de patrones moleculares relacionados con patógenos, por ej. Grupos de lípidos, carbohidratos, péptidos y estructuras de ácidos nucleicos ha sido revolucionaria en la investigación en vacunas. El reconocimiento de receptores relacionados con patógenos (PRRs) inicia una cascada de señalización intracelular que inicia la producción de citokinas, tipo 1 de IFN.

Sales de aluminio. Fueron los primeros adyuvantes aprobados por la FDA en USA, se utilizan desde 1920. Inicialmente se pensaba que ejercían su efecto a través de promover un efecto depot en el antígeno. Hoy se sabe que el aluminio tiene un efecto booster promoviendo las respuestas Th2 en las células foliculares B, inducen la producción de monocitos y granulocitos y la diferenciación de células dendríticas. Parecen inducir una respuesta inflamatoria tipo 2 caracterizada por el acumulo de eosinófilos en el sitio de inoculación y un aumento de IgE e IgG1 antígeno específicos. En relación a la leishmaniasis, el aluminio ha sido utilizado en combinación con BCG o IL-12. Los datos disponibles indican que se pueden inducir importantes respuestas de hipersensibilidad.

IL-12. Algunos estudios pudieron demostrar que la capacidad de algunos patógenos de inducir una respuesta Th1 se relacionaba con su capacidad de estimular la producción de IL-12. La combinación de IL-12 recombinante, células muertas de leishmania y sales de aluminio se ha ensayado en modelo animal con buenas respuestas protectoras, el principal inconveniente observado en humanos deriva de su alta toxicidad.

TLR4 agonistas, lípidos y derivados. Los lipopolisacáridos son moléculas complejas que recubren la superficie externa de las bacterias gramnegativas, fueron los primeros productos bacterianos agonistas TLR4 que se descubrieron. La molécula libre ‘lípido A’ se mostró capaz de inducir regresión tumoral, shock endotóxico, activación de macrófagos y producción de interferón. Los intentos por modificar químicamente el lípido A de algunas bacterias dio lugar a la identificación del MPL, un derivado diglucosamina acilado extraído de Salmonella Minnesota, que posee reducida capacidad piogénica. MPL se ha utilizado en algunos modelos de leishmania cutánea y parece poseer similar efecto que la IL-12. De los agonistas TLR descritos hasta la fecha el MPL es el mas eficaz, se ha utilizado en humanos con un perfil de seguridad similar a las sales de aluminio. Una combinación de sales de aluminio de MPL, ha sido comercializada por los laboratorios GSK como AS04. Este adyuvante parece inducir activación de las células dendríticas y de la inmunidad innata

Agonistas TLR7/TLR8. Resiquimod e Imiquimod. Se ha sugerido que el imiquimod podría inducir en los monocitos producción de citokinas antivirales como FNT, IFN-? e IL-1B, aumentando la respuesta Th1 a través de la liberación de IL-12 e IFN-? por los macrófagos. Se ha comprobado que el tratamiento de macrófagos infectados con L. donovani con imiquimod produce la muerte de los amastigotos intracelulares, como resultado de un aumento en la generación de NO. Algunos estudios han utilizado imiquimod intralesional en pauta cada 2 dias durante 20 dias, observándose curación completa.

Agonistas TLR9. CpG. Las propiedades adyuvantes de CpG han sido explotadas en numerosas vacunas experimentales. Los primeros estudios que utilizan CpG como adyuvante en las vacunas frente a leishmania cutánea, demuestran que induce protección e inmunidad a largo plazo frente al parásito.

Diversas vacunas experimentales frente a leishmania utilizan tecnología diversa en la formulación para mejorar la respuesta inmunológica. La composición lipídica de los adyuvantes, en especial la utilización de liposomas puede mejorar la respuesta Th1. Otros estudios demuestran que la encapsulación de antígenos de leishmania en liposomas y adyuvados con pDNA mejora la respuesta. Pueden ampliarse estos comentarios con el trabajo de V.S. Raman y cols. (1).

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada, Spain

Referencias

(1)   Raman VS, Duthie MS, Fox CB, Matlashewski G, Reed SG. Adjuvants for Leishmania vaccines: from models to clinical application. Front Immunol 2012;3:144.

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