¿La vacuna del rotavirus modifica la microbiota intestinal?

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Aspectos relacionados con la vacunación frente a rotavirus son aspectos que serán ampliamente debatidos en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

La diarrea por rotavirus es la causa mundial mas frecuente de diarrea. Cada año se originan 114 millones de episodios de gastroenteritis por rotavirus que requieren cuidados ambulatorios, 24 millones de visitas médicas y 2.5 millones de hospitalizaciones. Se estima que 527.000 niños con menos de 5 años mueren con diarrea por rotavirus cada año (1).

En el momento actual hay dos vacunas frente a rotavirus comercializadas, la vacuna RotaTeq (Merck) y la vacuna Rotarix (GlaxoSmithKline), aunque en España sólo la vacuna RotaTeq esta disponible. La utilización de la vacuna frente a rotavirus ha supuesto una notable disminución de la mortalidad y morbilidad ligada a esta infección. Los humanos sanos convivimos con una amplia variedad de microorganismos, el intestino es el nicho ecológico mas ampliamente poblado. Los desequilibrios en la composición bacteriana de la microbiota intestinal se ha asociado con fenotipos concretos o el desarrollo del sistema inmune. R. Garcia-López y cols. (2), estudian la microbiota intestinal de niños vacunados y no vacunados con RotaTeq. El análisis de las comunidades bacterianas obtenidas de 17 muestras fecales muestra que la población del intestino distal esta compuesta principalmente por Bacteroides y Formicutes lo que es acorde con análisis moleculares previos de la flora intestinal de sujetos sanos. Con una distribución de bacterias similar entre sujetos vacunados y no vacunados, lo que sugiere que la vacuna RotaTeq no tiene efecto sobre la microbiota intestinal.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio. Granada

 REFERENCIAS

   (1)   Dennehy PH. Effects of vaccine on rotavirus disease in the pediatric population. Curr Opin Pediatr 2012 Feb;24(1):76-84.

  (2)   Garcia-Lopez R, Perez-Brocal V, Diez-Domingo J, Moya A. Gut Microbiota in Children Vaccinated with Rotavirus Vaccine. Pediatr Infect Dis J 2012 Jul 23.

Vacunación frente a la enfermedad de Alzheimer

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La situación de la investigación en vacunas y enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer es uno de los aspectos que se trataran en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

La enfermedad de Alzheimer es la causa mas frecuente de demencia en el sujeto anciano, estos pacientes desarrollan agregados de péptidos de ?-amiloide que se manifiestan como placas de amiloide o como una angiopatía amiloidea cerebral. Las cadenas de ?-amiloide se producen a partir de la proteólisis de una glucoproteina transmembrana, el precursor de la ?-proteína amiloidea. Las placas de amiloide contienen dos formas principales de ?-amiloide con 40 y 42 aminoácidos. El ?-amiloide de 42 aminoácidos es altamente amiloidogénico y las formas oligómeras son neurotóxicas. Diversas hipótesis sostienen que la eliminación de los depósitos de ?-amiloide y la prevención en su depósito serian curativos. La inmunoterapia frente a la ?-amiloide se considera una de los procedimientos mas prometedores para conseguir estos objetivos. La inmunización del ratón con ?-amiloide previene el depósito de ?-amiloide en el cerebro y mejora la memoria y los trastornos del aprendizaje. Estas observaciones han recomendado la realización de ensayos clínicos en fase II para evaluar la seguridad y tolerabilidad de una vacuna con agregados de ?-amiloide. Las observaciones derivadas de estos ensayos permiten afirmar que el 6% de los pacientes incluidos desarrollan meningoencefalitis y sólo un 20% desarrollan niveles de anticuerpos anti ?-amiloide, indicando que los enfermos con enfermedad de Alzheimer tienen una mala respuesta a la vacunación con ?-amiloide, bien debido a la edad de los pacientes o a la baja inmunogenicidad del ?-amiloide. Algunos pacientes desarrollan hemorragias cerebrales, lo que podría estar en relación con un aumento de los depósitos de amiloide vascular.Para mejorar la respuesta ligada a células T, Kou Jinghong y cols. (1), han construido un vector de adenovirus que codifica 11 tandem repetidos de ?-amiloide unidos al dominio Ia de la exotoxina A de pseudomona. La vacunación nasal en el modelo murino de enfermedad de Alzheimer induce una respuesta Th2 y reduce los depósitos de ?-amiloide en el cerebro, aumentando el porcentaje de respuesta en los vacunados.

Las estatinas inhiben la reductasa del 3-hidroxil-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) e inhiben la síntesis de colesterol, en la práctica clínica se han mostrado útiles para reducir el riesgo cardiovascular, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer. Estudios epidemiológicos retrospectivos muestran que los pacientes que toman estatinas tienen un riesgo menor de desarrollar enfermedad de Alzheimer; sin embargo los resultados de los ensayos clínicos con estatinas son inconsistentes, tal vez debido a las diferentes dosis utilizadas. El efecto beneficioso de las estatinas en la enfermedad de Alzheimer pueden ser ejercido por un mecanismo pleiotrópico a altas dosis. Algunos de estos efectos pleiotrópicos de las estatinas incluyen reducción de la producción de ?-amiloide, disminución de la respuesta inflamatoria, protección de las neuronas de las excitotoxinas, apoptosis y estrés oxidativo, promoviendo la sinaptogénesis.

Jinghong y cols. (1), han evaluado en un ensayo clínico la combinación de estatinas y la vacuna DNA frente a ?-amiloide y un vector de adenovirus ya comentado. Los autores evalúan en el modelo murino de enfermedad de Alzheimer, 4 grupos: un grupo que recibe PBS (Control) y alimentación normal, un grupo que recibe simvastatina a dosis equivalente a 50 mg/Kg, un grupo que recibe vacunación frente a ?-amiloide sola y un cuarto grupo que recibe la combinación de estatinas y vacunación. En los grupos a los que correspondía vacunación, un mes después de recibir simvastatina los ratones eran inmunizados nasalmente con una vacuna DNA 2 dosis semanales, seguida de la vacunación con un vector adenovirus, dos dosis a la semana. Dado que los niveles de anticuerpos declinaban rápidamente se administraron cada dos meses una dosis booster de una vacuna de ?-amiloide conjugada. El tratamiento con simvastatina se administró durante 11 meses. Los ratones incluidos en el ensayo tenían mas de 21 meses de edad. La respuesta de anticuerpos observada en los ratones tratados con simvastatina y vacuna DNA con booster adenovirus es significativamente mayor que en los restantes grupos no obstante el periodo en el que se produce este incremento de anticuerpos fue corto. Sin duda el factor de inmunosenescencia juega en contra de la consecución de una respuesta inmunitaria efectiva. Los autores concluyen que el tratamiento con simvastatina mejora la respuesta conseguida tras la vacunación, aunque los resultados distan de ser óptimos para su generalización a humanos.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Kou J, Song M, Pattanayak A, Lim JE, Yang J, Cao D, et al. Combined treatment of AB immunization with statin in a mouse model of Alzheimer’s disease. Journal of Neuroimmunology 2012 Mar;244:70-83.

Vacunación preexposición frente a la rabia en viajeros

Vacunación preexposición frente a la rabia en viajeros

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La rabia es una de las inmunizaciones que debemos considerar en viajes internacionales a determinadas áreas. La situación de las vacunas y viajes internacionales es uno de los aspectos que se trataran en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

La rabia tiene una mortalidad del 100%, aunque puede ser eficientemente prevenida tras inmunización preexposición o postexposición. Se calcula que 50.000 personas mueren cada año de rabia en todo el mundo, de los cuales la mitad se registran en la India. Existe cierta controversia sobre si realizar o no vacunación preexposición sistemática frente a rabia a todos los viajeros a áreas de alta endemia. Quienes se oponen a la vacunación preexposición rutinaria generalmente argumentan que la vacuna es cara y son pocos los viajeros o trabajadores que fallecen de rabia. De acuerdo con WHO international travel and health book (1), la vacuna de la rabia se recomienda en viajeros a áreas endémicas de larga estancia en áreas rurales, especialmente cuando se asocia a actividades de camping, ciclismo o senderismo. Puede estar especialmente indicada en niños que tienen un riesgo mayor de ser mordidos por animales rabiosos; además la vacunación preexposición puede estar indicada en aquellos trabajadores o viajeros con difícil acceso a centros sanitarios locales. De acuerdo con las recomendaciones de expertos, la decisión de vacunar depende de 5 factores: grado de endemia de la zona, duración de la estancia en el país de destino, tipo de actividades al aire libre previstas, edad del viajero y posibilidad de acceso a un servicio sanitario adecuado en el país de destino.

 

Revisando la base de datos PubMed se pueden encontrar 22 casos de rabia documentados. La figura muestra el origen de los 22 casos de rabia importados en la última década, en rojo se muestran los casos importados a Europa y en negro USA.

El periodo de incubación en estos casos oscila entre 3 semanas y dos años, la mayoría de los casos se han relacionado con mordeduras de perros, a excepción de 1 caso relacionado con mordedura por murciélago. Las tasas de vacunación antirrábica antes del viaje varían según las series, aunque oscilan entre 12-31%. Según muchos autores el coste de la vacuna es un factor decisivo en estos bajos índice de vacunación. Por otro lado, es interesante comunicar que en los casos en que la profilaxis postexposición fue requerida, ni la vacuna ni la Ig estaban disponibles o fueron administradas de forma inadecuada. La documentación existente indica que pocos viajeros reciben Ig específica en el país de origen (9%) y en algunos casos la reciben después de haber recibido en los países de origen la primera dosis de vacuna. Cuando el intervalo entre primera dosis de vacuna y administración de inmunoglobulina es superior a 7 días el beneficio de la vacuna puede verse disminuido, al dificultarse una adecuada respuesta inmunológica a la misma.

La reducción del coste de la vacunación preexposición frente a la rabia puede realizarse mediante varias vías, algunos estudios han demostrado la seguridad e inmunogenicidad de la via intradérmica tanto para las vacunas purificadas de células VERO como para las vacunas de embrión de pollo, que son las recomendadas por la OMS en viajeros. La vacunación intradérmica es barata y podría ofertarse a los pacientes que no pueden costearse la vacunación tradicional. Este esquema de vacunación contempla la administración de dos dosis el día 1, dos dosis el día 7 y una quinta dosis entre los días 21 a 28. Los estudios existentes demuestran que la inmunidad resultante de la vacunación preexposición es duradera y que la administración de una dosis booster sin inmunoglobulina es suficiente cuando el accidente ocurre tras 5 años de la vacunación.

En opinión de P. Gautret y P. Parola (2), las guías actuales de vacunación preexposición frente a la rabia en viajeros deberían ser modificadas en el sentido de favorecer la vacunación de menores de 15 años donde se ha comprobado que el riesgo de contacto con animales rabiosos es mayor. La duración del viaje permite adoptar la profilaxis postexposición al volver a casa, en viajes con duración inferior a una semana, la opción de recibir la inmunoglobulina en el país de destino y completar la pauta postexposición al volver a casa es factible.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada (Spain)

REFERENCIAS

  (1)   World Health Organization. International travel and health.  1 ed. Geneve (Switherland): WHO; 2010.

  (2)   Gautret P, Parola P. Rabies vaccination for international travelers. Vaccine 2012 Jan 5;30(2):126-33.

 

Vacunación frente a la caries

Vacunación frente a la caries

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Las primeras observaciones que permitieron relacionar la formación de la placa dental con la presencia de estreptococos orales se deben a Clarke en 1924. En 1960 Keyes pudo establecer la naturaleza transmisible de la caries en modelo animal y relacionó el Streptococo mutans con el desarrollo de caries. Es cierto que en la placa dental de los humanos coexisten mas de 200 especies microbiológicas; no obstante es la facultad de fermentar carbohidratos y proporcionar un medio ácido la característica que convierte a algunos de estos microorganismos en cariogénicos. Por tanto, un rasgo común de todos estos microorganismos es tolerar un medio ácido. S. mutans es el mas cariogénico de todos los microorganismos descritos en la placa dental, produce ácidos carboxílicos de cadena corta que disuelven esmalte y dentina. La colonización de la superficie dental por S. mutans ocurre tan pronto como el diente eclosiona, colonizan las fisuras y fosetas del diente y origina la formación de caries. La adherencia de S. mutans a la superficie del diente es el paso inicial en la colonización y producción de caries, utiliza para ello adhesinas de superficie, se trata de proteínas que han sido designadas por diversos nombres PAc, antígenos I/II, P1 y Spa P1. La reducción de la virulencia de S. mutans se relaciona con la pérdida de la capacidad para expresar estas proteínas y por tanto con su capacidad adherente.

Durante el proceso de fermentación de la sacarosa por la bacteria se producen glucanos solubles e insolubles que se adhieren al diente y brindan a la bacteria puntos de unión, a la vez que la protege de los mecanismos de depuración relacionados con la masticación y la salivación. En B. Islam, y cols.(1); se revisa aspectos de la patogénesis y profilaxis de la caries dental.
Las mutacinas o bacteriocinas son sustancias de naturaleza proteica producidas por algunas bacterias que inhiben el crecimiento bacteriano, se establece de esta forma un equilibrio en la flora bacteriana de la boca que evita el predominio de una especie determinada. Sin embargo, S. mutans puede producir bacteriocinas que inhiben el crecimiento de otros estreptococos pudiendo llegar a ser la especie bacteriana predominante en la boca, lo que facilitaría la formación de caries.

En la lucha contra el desarrollo de caries dental el efecto mecánico de remoción de la placa dental y por tanto de eliminación del ecosistema que favorece el crecimiento de S. mutans es fundamental. Por tanto los hábitos higiénicos de cepillado, uso de sedan dental y aplicación de reveladores de placa para controlar la eficacia del proceso son medidas útiles.

La caries dental es una enfermedad de desmineralización del diente, por tanto la aplicación de fluor ayuda en el proceso de remineralización. La unión electrostática entre F y Ca++ es mayor que entre Ca++ y OH ,  resulta una unión mas estable y es el fundamento de la aplicación de flúor para evitar la desmineralización del diente. De igual forma los iones fluoruro pueden inhibir el metabolismo bacteriano. El F no puede atravesar la pared ni la membrana bacteriana, pero al combinar se con el H+ se forma FH (ácido fluorhídrico) que si difunde al interior de la célula bacteriana donde ejerce una acción tóxica.

Desde el establecimiento de la etiología bacteriana de la caries dental, la utilización de antibióticos y antisépticos ha estado en la primera línea de actuación. La clorhexidina tópica es efectiva frente a S. mutans, difunde con facilidad al citoplasma de la bacteria donde induce coagulación de sus componentes y muerte celular; es menos efectivo frente a otras bacterias, de forma que no altera el ecosistema de la boca en exceso. La penicilina es también muy efectiva frente  a S. mutans, al igual que frente a los otros estreptococos no cariogénicos de la boca.

Diversos extractos vegetales resultan útiles en el control de la caries dental, parece que el contenido en polifenoles de dichos extractos modifica la hidrofobicidad de superfice de las bacterias y altera en consecuencia la adherencia de las bacterias a la placa dental.

La defensa inmune frente a la caries dental esta generada fundamentalmente por la producción de IgA secretoria contenida en la saliva, estos anticuerpos actúan bloqueando la adherencia de S. mutans. Los puntos principales de investigación en el campo de las vacunas frente a la caries han utilizado los factores de virulencia de S. mutans que facilitan la adherencia de la bacteria, se ha utilizado la inmunización nasal y oral frente a los antígenos I/II y glucosiltransferasas de la bacteria. Las vacunas DNA frente a tales antígenos también se han ensayado. Una vacuna DNA es un plásmido bacteriano modificado genéticamente para expresar las proteínas para las que queremos inmunizar.

La idea de vacunar frente a la caries dental es antigua y se ha venido trabajando en ella desde que se conoce su patogenia, ligada a la colonización del diente por bacterias acidogénicas y se relaciona en su etiología S. mutans y S. sobrinus. Desde el nacimiento, conforme se va desarrollando la colonización de los dientes por estas bacterias se van incrementando la cantidad de IgA secretoria que interfiere con la unión de la bacteria a sus ligandos dependientes e independientes de sucrosa; es decir, bloquea la adherencia de la bacteria al diente.

MW Russel y cols. (2).

La investigación en las últimas décadas se ha dirigido fundamentalmente a desarrollar estrategias para incrementar los niveles de IgA secretoria frente a St. mutans. En el intento de inmunizar frente St. mutans, tres proteínas han focalizado la atención de la mayoría de las investigaciones: las adhesinas fibrilares de la superficie conocidas como AgI/II, las glucosiltransferasas y las proteínas de unión a los glucanos. Tras diversos ensayos se ha podido comprobar que las rutas de inmunización mucosa producen respuestas de IgA secretoria mas intensas que las rutas de administración del antígeno parenteral; por consiguiente muchos ensayos han utilizado la aplicación oral o nasal de los antígenos. Pero además mediante técnicas de ingeniería genética se han podido identificar epitopos de estas proteínas y han permitido la creación de vacunas DNA frente a estos determinantes antigénicos. Un aspecto importante en la inmunización frente a la caries es que se desarrolle memoria inmunológica, de forma que sucesivas exposiciones al antígeno bacteriano desencadenen respuestas de IgA secretoria potentes. En M. W. Russell, y cols. (3), se analizan las diversas estrategias de inmunización frente a la caries dental de las que existe en la actualidad alguna evidencia. Estudios realizados en primates demuestran que la aplicación tópica de anticuerpos monoclonales frente a AgI/II de S. mutans evitan la adherencia de la bacteria y el desarrollo de caries dental; frente a estas estrategias de inmunización pasiva la inmunización activa ofrece la ventaja de poder incrementar los niveles de IgA secretoria y desarrollar memoria inmunológica; sin embargo, se hacen precisos ensayos clínicos que demuestren su eficacia y seguridad en humanos. Diversos ensayos clínicos desarrollados en humanos nos han mostrado que es factible incrementar los niveles de IgA secretoria tras inmunización con glucosiltransferasa de S. sobrinus adyuvada con toxoide colérico; sin embargo como puede verse en la Tabla adjunta tomada de la publicación de MW Russell y cols., se hace patente una disminución de los títulos geométricos de producción de anticuerpos tras varios meses de inmunización. Para evitar estos inconvenientes se estan ensayando vacunas DNA que muestran buenos títulos de anticuerpos en el modelo animal.

La incorporación de flagelina recombinante a estas vacunas DNA administradas intranasal incrementan los niveles séricos de IgG y salivares de IgA frente a las adhesinas A-P. Los ensayos clínicos mas recientes demuestran la seguridad de estas vacunas, aunque quedan por aclarar que papel ocupa la inmunización de la población infantil con este tipo de vacunas frente a las otras medidas profilácticas como la restricción de azucares refinados en la dieta o la higiene bucodental (3). Otros condicionantes de tipo económico también deben ser tenidos en cuenta.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio. Granada (Spain)

 

REFERENCIAS

(1)   Islam B, Khan SN, Khan AU. Dental caries: from infection to prevention. Med Sci Monit 2007 Nov;13(11):RA196-RA203.

(2)   Russell MW, Childers NK, Michalek SM, Smith DJ, Taubman MA. A Caries Vaccine? The state of the science of immunization against dental caries. Caries Res 2004 May;38(3):230-5.

(3)   Smith DJ. Prospects in caries vaccine development. J Dent Res 2012 Mar;91(3):225-6.

 

Profilaxis frente a estreptococo del grupo B. Avances en el desarrollo de una vacuna eficaz

Profilaxis frente a estreptococo del grupo B. Avances en el desarrollo de una vacuna eficaz

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Los estreptococos del grupo B (SGB), son diplococos gram positivos que producen polisacáridos capsulares de superficie. Existen al menos 10 diferentes serotipos de estreptococo del grupo B, clasificados sobre las variaciones antigénicas de los polisacáridos capsulares de superficie. Estos serotipos se numeran como Ia, Ib, II hasta IX, aunque los serotipos mas frecuentemente aislados en los pacientes son el III y el V. Estreptococo del grupo B puede colonizar epitelio gastrointestinal y urogenital sin producir complicaciones; sin embargo, es conocido que durante la gestación el estreptococo del grupo B puede producir graves complicaciones en la gestante, el feto o el recién nacido.

En la década de 1970, St. agalactaiae (SGB) era la principal causa de mortalidad y morbilidad neonatal, con una mortalidad cercana al 50%. La colonización materna por el estreptococo del grupo B en tracto gastrointestinal y genitourinario es el principal factor de riesgo de la enfermedad neonatal. Los porcentajes de portadores entre adultos sexualmente activos son 38% en mujeres y 24% en varones. Sin embargo, su prevalencia no se relaciona con el número de parejas sexuales o historia de infecciones de transmisión sexual. SGB es un comensal que origina de forma muy infrecuente infección en adultos sanos. La erradicación de GBS después del consumo de antibióticos orales o parenterales es habitual, como lo es la recolonización del tracto genital a partir de la flora intestinal una vez que los antibióticos dejan de tomarse. La leche materna puede contener la bacteria y ser una fuente de colonización del recién nacido algunos estudios han demostrado que la leche materna puede contener S. coagulasa negativos en el 90%, S. viridans en el 50%, S. aureus en el 30% y en el 10% se aísla SGB. En P. J. Steer y J. Plumb (1), se revisa el estado actual de conocimiento sobre el tema.

 A comienzos de la década de 1980, diversos ensayos clínicos y estudios observacionales demuestran que la administración de antibióticos a la gestante durante el parto, disminuye la colonización del recién nacido y el riesgo de sepsis neonatal durante la primera semana de vida. Como consecuencia de estas observaciones en 1996 la Academia Americana de Ginecología y Obstetricia y en 1997 la Academia Americana de Pediatría recomiendan la profilaxis antibiótica perinatal pera evitar la sepsis por estreptococo del grupo B. En 2002, se publica una guía revisada para le prevención de la infección por estreptococo del grupo B, donde se recomienda un cribaje basado en un cultivo anal y genital entre las semanas 35 y 37 de gestación para optimizar las gestantes que deben recibir profilaxis con antibiótico. Tras la aplicación de esta guía se reduce de forma importante la incidencia de enfermedad neonatal por estreptococo del grupo B, manteniéndose estable con una incidencia de 0.5 casos por 1000 nacidos vivos y año. En 2008, los CDC norteamericanos constituyen un grupo técnico con la finalidad de revisar la guía de 2002, dichas recomendaciones toman cuerpo en el manuscrito de JR. Verani, y cols.(2).

Los recién nacidos con infección de inicio precoz por estreptococo del grupo B generalmente comienzan con distres respiratorio, apnea y otros signos de sepsis de inicio en las primeras 24-48 horas de vida. La mortalidad es mayor entre los recién nacidos prematuros, oscilando entre 20-30% en los menores de 33 semanas de edad gestacional. El estreptococo del grupo B se adquiere por transmisión vertical a través de la exposición a una colonización vaginal, las mujeres colonizadas tienen un riesgo hasta 25 veces mayor de que las gestantes con cultivos negativos de tener un hijo que desarrolle una sepsis de inicio precoz. Del 10 al 30% de las gestantes están colonizadas en la vagina o recto por el estreptococo del grupo B. La colonización puede ser transitoria, intermitente o persistente. El tracto gastrointestinal es el reservorio primario del estreptococo de grupo B, a partir de ahí se desarrolla la colonización vaginal. El desarrollo de enfermedad invasiva por estreptococo en el recién nacido se considera un factor de riesgo para el desarrollo de sepsis en posteriores gestaciones. En 1985 se describen otros factores predictores de infección por estreptococo en el recién nacido, estos factores incrementan el riesgo de sepsis por estreptococo en 6.5 veces y son:

  • Edad gestacional por debajo de 37 semanas.
  • Rotura prematura de membranas de mas de 12 horas.
  • Temperatura intraparto de mas de 37.5ºC.

Los estudios realizados hasta el presenten demuestran que la profilaxis antibiótica intraparto reducen la colonización por estreptococo de la madre y la transmisión vertical. Su efectividad se estima en un 85-89%. Tanto ampicilina como penicilina han demostrado un buen espectro de actividad. La administración 4 horas antes del parto ha demostrado ser altamente efectiva para reducir la transmisión vertical. En mujeres alérgicas a la penicilina, la eritromicina y clindamicina muestran un buen nivel de actividad, aunque en los últimos años se ha descrito un aumento de resistencias in vitro, de hasta un 30% de las cepas a clindamicina y eritromicina. Desde la implementación de la profilaxis antibiótica intraparto como profilaxis de la enfermedad por estreptococo del grupo B la incidencia de enfermedad en el recién nacido ha disminuido un 80%. Esta disminución en la incidencia de sepsis precoz por estreptococo del grupo B en recién nacidos, no ha ido acompañada de un aumento de sepsis neonatales por otros gérmenes distintos al estreptococo. Sólo algunas series han comunicado un aumento de incidencia de sepsis por E. coli resistente a ampicilina entre prematuros o recién nacidos de bajo peso.

 Figura 1. Evolución de la incidencia por 100.000 nacimientos de la infección neonatal por estreptococo del grupo B (tomado de JR Verani y cols. 2010, con permiso).

 La vacunación de la gestante frente a estreptococo de grupo B  es una atractiva opción para evitar la enfermedad en el recién nacido. Las vacunas que se están ensayando incluyen un polisacárido de la cápsula conjugada con proteína tetánica. Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha incluyen la vacunación de gestantes en la 30-32 semanas de edad gestacional, con esta estrategia se observa un pico de IgG específica a las 2-4 semanas de la vacunación. Existen varias cuestiones que están pendientes de conocer como es la duración de la protección y si es o no precisa una dosis de recuerdo de la vacuna. Por otro lado, hay autores que sugieren que una buena estrategia sería recomendar la vacunación en adolescentes de forma conjunta con la vacuna del papilomavirus.

Las primeras guías recomendaban la profilaxis antibiótica intraparto basándose en dos indicaciones: la presencia de un cultivo positivo previo a estreptococo del grupo B o la presencia de algún factor de riesgo como fiebre mayor de 38ºC, parto por debajo de las 37 semanas de edad gestacional o rotura prematura de membranas de mas 18 horas. Los CDC recomiendan que cualquier mujer con estreptococo desconocido, reciba o no profilaxis antibiótica en función de la presencia o no de alguno de estos factores de riesgo. La utiliación de profilaxis antibiótica en madres con parto prematura es controvertida, por cuanto algunos estudios parecen indicar que se incrementa el riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante en el prematuro y que los antibióticos administrados a la madre antenatalmente se asocian con peores resultados de morbilidad en el recién nacido. La guía de 2002 recomienda una actitud expectante, en espera de resultados de cultivos, en aquellos partos con menos de 37 semanas de edad gestacional. Los datos disponibles indican que el riesgo de enfermedad por estreptococo del grupo B en recién nacidos a término es extremadamente bajo cuando el parto se realiza por cesárea.

Como el estado de portador de estreptococo de grupo B puede cambiar a lo largo de la gestación el momento en que realizamos el cribado es extremadamente importante. El valor predictivo negativo de los cultivos tomados hasta 5 semanas antes del parto es del 95-98%, sin embargo el valor predictivo negativo es considerablemente mas bajo cuando los cultivos se toman con anterioridad a las 5 semanas antes el parto.

Indicaciones de profilaxis recogidas en la guía 2010.

  • Antecedentes obstétricos de recién nacido previo con enfermedad invasiva por estreptococo de grupo B.
  • Bacteriuria por estreptococo del grupo B durante algún momento de la gestación actual.
  • Cultivo de tercer trimestre positivo a estreptococo del grupo B.
  • Estreptococo desconocido al inicio del parto y alguno de los siguientes factores de riesgo:
  • Parto por debajo de las 37 semanas de edad gestacional.
  • Rotura prematura de membranas de mas de 18 horas.
  • Fiebre intraparto de mas de 38ºC.
  • Test de amplificación e ácidos nucleicos (NAAT) positivo para estreptococo del grupo B.

Las principales modificaciones de la guía de 2010 con respecto a la guía de 2002 derivan de la inclusión de 2 algoritmos de manejo distintosde la profilaxis en partos prematuros. Los recién nacidos prematuros que disponen de un cultivo negativo para estreptococo en las 5 semanas previas no reciben tratamiento antibiótico, Si no se dispone de cultivo se toma un cultivo rectovaginal y se inicia profilaxis antibiótica, si los resultados estan disponibles antes del parto y son negativos se suspende la profilaxis. En el parto prematuro de gestante con cultivo positivo a estreptoco de grupo B y rotura prematura de membranas iniciamos tratamiento antibiótico con 2 g de ampicilina IV, seguida de 1 g de ampicilina IV cada 6 horas, durante al menos 48 horas. Si transcurridas 48 horas la gestante no esta en trabajo parto se puede suspender la profilaxis.

Los regímenes antibióticos recomendados incluyen ampicilina 2 g dosis inicial (IV) seguida de 1 g cada 4 horas hasta el parto. Los pacientes alergia a la penicilina que no han presentado angioedema, urticaria, distres respiratorio o anafilaxia pueden recibir cefazolina 2 g (IV) dosis inicial, seguida de 1 g (IV) cada 8 horas hasta el parto. Los pacientes alérgicos que si han presentado algunos de estos síntomas pueden recibir vancomicina 1g (IV) cada 12 horas o clindamicina 900 mg (IV) cada 8 horas.

Consideramos que la profilaxis puede ser efectiva si la madre recibe profilaxis antibiótico durante mas de 4 horas antes del parto.

Se recomienda la observación y evaluación analítica del recién nacido durante las 6-12 primeras horas de vida si no se realiza profilaxis en la madre y concurre algún factor de riesgo subsidiario de profilaxis de los enumerados anteriormente. En los casos de corioamnionitis materna las dosis de antibiótico indicadas en profilaxis de GSB pueden ser insuficientes otros patógenos distintos a GSB y podrían modificar los patrones de resistencia.

Algunos autores han documentado cepas de SGB resistentes a penicilina y otros antibióticos, habiéndose documentado resistencia a eritromicina en hasta el 91% de las cepas. Imposrtancia adicional supone poder conferir protección en los casos de parto prematuro antes de las 35 semanas en que se realiza de forma rutinaria el cribado de colonización materna por SGB o poder prevenir la infección neonatal tardía por SGB. Que duda cabe que una vacuna útil podría aportar beneficios en todas estas circunstancias.

El desarrollo de una vacuna eficaz se ha dificultado en primer lugar por la existencia de 10 serotipos diferentes posibles en el SGB. El uso de estos antígenos sin adyuvantes originaba respuestas inmunológicas muy pobres y las respuestas inmunitarias en la mucosa eran también muy débiles. Parece evidente que la vacuna ideal debería poder desarrollar una fuerte respuesta inmunitaria en mucosas capaz de erradicar la colonización por SGB. Algunos ensayos en fase I han utilizado la peptidasa C5a estreptocócica como antígeno común a los diferentes serotipos de SGB y estreptococo del grupo A (SGA). La peptidasa C5a expresada por SGB es idéntica en un  98% a la expresada por SGA. La peptidasa C5a del estreptococo actúa uniéndose a la fibronectina y promoviendo la diseminación bacteriana. Estudios previos pudieron demostrar que la administración de la péptidasa C5a del estreptococo en liposomas era capaz de inducir respuestas inmunitarias tanto sistémicas como mucosas. DA Santillan y cols. (3), ensaya en el modelo murino una vacuna de peptidasa C5a en liposomas, estos autores observan que dosis de 30 mcg encapsulados en liposomas desencadenan una respuesta inmunitaria, tanto sérica como mucosa, mantenida en el tiempo.

  Dr. José Uberos

Hospital Universitario San Cecilio, Granada (Spain)

REFERENCIAS

(1)   Steer PJ, Plumb J. Myth: Group B streptococcal infection in pregnancy: Comprehended and conquered. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 2011 Oct;16(5):254-8.

(2)   Verani JR, McGee L, Schrag SJ. Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 59[RR10], 1-32. 2010.

(3)   Santillan DA, Rai KK, Santillan MK, Krishnamachari Y, Salem AK, Hunter SK. Efficacy of polymeric encapsulated C5a peptidaseGÇôbased group B streptococcus vaccines in a murine model. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2011 Sep;205(3):249.

Vacunas frente a leishmania

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Existen documentos que relatan como algunas tribus de beduinos exponen a sus niños a la mordedura de diversos flebótomos en un intento de inmunizarlos frente a leishmaniasis. Algunos autores han referido la inoculación mediante excoriación en el brazo de pus procedente de lesiones activas. Estas técnicas se depuraron cuando en el siglo XX se establecieron las condiciones de cultivo de los promastigotos de leishmania. Se establece así las bases de una serie de ensayos clínicos que fueron propuestos fundamentalmente en la antigua Unión Soviética Israel e Irán. Los resultados de esos ensayos clínicos dependían de la infectividad y viabilidad de los organismos inyectados, de forma que los organismos con pérdida de virulencia se mostraban capaces de originar respuestas de hipersensibilidad, pero no protegían frente a la infección natural. Además el uso de estas vacunas vivas tenía ciertos problemas como el desarrollo de lesiones cutáneas de difícil control o el empeoramiento de la psoriasis o otras lesiones cutáneas que pudiesen estar presentes. Algunos autores han propuesto la vacunación con promastigotos muertos de L. mexicana y L. braziliensis combinada con BCG, induciendo altas respuestas de linfocitos Th1. La eficacia comunicada en los ensayos clínicos realizados con leishmania atenuada varía entre 0 a 75%. La infección murina experimental con L. major ha facilitado una mejor comprensión del paradigma Th1/Th2, el desarrollo de células Th durante la infección y los factores que regulan su mantenimiento. Adicionalmente este modelo ha permitido conocer los mecanismos genéticos implicados en la protección conferida por las células Th1 en cepas resistentes y la susceptibilidad inducida por las células Th2. La curación en ratones resistentes a la infección L. major, esta relacionada con el desarrollo de células Th1 que producen IFN-?, necesario para la activación de macrófagos y producción de óxido nítrico, molécula efectora en la destrucción de los amastigotos intracelulares. Una citokina que se ha mostrado importante en la regulación de la expresión de la enfermedad es la IL-10, de forma que la disrupción de la expresión de este gen confiere a los portadores resistencia a la infección, mientras que la sobreexpresión de este gen en ratones resistentes los convierte en susceptibles. La IL-10 parece bloquear los efectos activadores del IFN-?. El estímulo de receptores de la inmunidad innata con adyuvantes, parece una estrategia lógica de lucha  frente a infecciones que afectan a las células de la inmunidad innata como es la leishmaniasis. Los estudios con adyuvantes comenzaron hace mas de 100 años y descubrieron que una infección aguda podía originar la regresión de un tumor coincidente. En 1989 Charles Janeway, declara que la respuesta de la inmunidad innata es un prerrequisito para la respuesta de la inmunidad adaptativa. La identificación de patrones moleculares relacionados con patógenos, por ej. Grupos de lípidos, carbohidratos, péptidos y estructuras de ácidos nucleicos ha sido revolucionaria en la investigación en vacunas. El reconocimiento de receptores relacionados con patógenos (PRRs) inicia una cascada de señalización intracelular que inicia la producción de citokinas, tipo 1 de IFN.

Sales de aluminio. Fueron los primeros adyuvantes aprobados por la FDA en USA, se utilizan desde 1920. Inicialmente se pensaba que ejercían su efecto a través de promover un efecto depot en el antígeno. Hoy se sabe que el aluminio tiene un efecto booster promoviendo las respuestas Th2 en las células foliculares B, inducen la producción de monocitos y granulocitos y la diferenciación de células dendríticas. Parecen inducir una respuesta inflamatoria tipo 2 caracterizada por el acumulo de eosinófilos en el sitio de inoculación y un aumento de IgE e IgG1 antígeno específicos. En relación a la leishmaniasis, el aluminio ha sido utilizado en combinación con BCG o IL-12. Los datos disponibles indican que se pueden inducir importantes respuestas de hipersensibilidad.

IL-12. Algunos estudios pudieron demostrar que la capacidad de algunos patógenos de inducir una respuesta Th1 se relacionaba con su capacidad de estimular la producción de IL-12. La combinación de IL-12 recombinante, células muertas de leishmania y sales de aluminio se ha ensayado en modelo animal con buenas respuestas protectoras, el principal inconveniente observado en humanos deriva de su alta toxicidad.

TLR4 agonistas, lípidos y derivados. Los lipopolisacáridos son moléculas complejas que recubren la superficie externa de las bacterias gramnegativas, fueron los primeros productos bacterianos agonistas TLR4 que se descubrieron. La molécula libre ‘lípido A’ se mostró capaz de inducir regresión tumoral, shock endotóxico, activación de macrófagos y producción de interferón. Los intentos por modificar químicamente el lípido A de algunas bacterias dio lugar a la identificación del MPL, un derivado diglucosamina acilado extraído de Salmonella Minnesota, que posee reducida capacidad piogénica. MPL se ha utilizado en algunos modelos de leishmania cutánea y parece poseer similar efecto que la IL-12. De los agonistas TLR descritos hasta la fecha el MPL es el mas eficaz, se ha utilizado en humanos con un perfil de seguridad similar a las sales de aluminio. Una combinación de sales de aluminio de MPL, ha sido comercializada por los laboratorios GSK como AS04. Este adyuvante parece inducir activación de las células dendríticas y de la inmunidad innata

Agonistas TLR7/TLR8. Resiquimod e Imiquimod. Se ha sugerido que el imiquimod podría inducir en los monocitos producción de citokinas antivirales como FNT, IFN-? e IL-1B, aumentando la respuesta Th1 a través de la liberación de IL-12 e IFN-? por los macrófagos. Se ha comprobado que el tratamiento de macrófagos infectados con L. donovani con imiquimod produce la muerte de los amastigotos intracelulares, como resultado de un aumento en la generación de NO. Algunos estudios han utilizado imiquimod intralesional en pauta cada 2 dias durante 20 dias, observándose curación completa.

Agonistas TLR9. CpG. Las propiedades adyuvantes de CpG han sido explotadas en numerosas vacunas experimentales. Los primeros estudios que utilizan CpG como adyuvante en las vacunas frente a leishmania cutánea, demuestran que induce protección e inmunidad a largo plazo frente al parásito.

Diversas vacunas experimentales frente a leishmania utilizan tecnología diversa en la formulación para mejorar la respuesta inmunológica. La composición lipídica de los adyuvantes, en especial la utilización de liposomas puede mejorar la respuesta Th1. Otros estudios demuestran que la encapsulación de antígenos de leishmania en liposomas y adyuvados con pDNA mejora la respuesta. Pueden ampliarse estos comentarios con el trabajo de V.S. Raman y cols. (1).

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada, Spain

Referencias

(1)   Raman VS, Duthie MS, Fox CB, Matlashewski G, Reed SG. Adjuvants for Leishmania vaccines: from models to clinical application. Front Immunol 2012;3:144.

Vacunación frente a rotavirus

Vacunación frente a rotavirus

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La diarrea por rotavirus es la causa mas frecuente de diarrea en países desarrollados. Los rotavirus causan gastroenteritis viral y provocan más muertes por diarrea que cualquier otro agente simple. En los países de ingresos bajos y medianos, se estima que el rotavirus causa la muerte de 1600 a 2400 niños por día. Se calcula que el rotavirus es responsable del 20% al 25% de todas las muertes causadas por la enfermedad diarreica en todo el mundo. Aunque en estos países la mortalidad de estos procesos es muy baja, no debe perderse de vista el gran coste derivado de la asistencia de estos pacientes y la morbilidad asociada a las infecciones nosocomiales por rotavirus, que suponen un coste añadido a estos procesos. Rotavirus es un miembro de la familia Rheoviridae que consta de 8 grupos (grupos A a G). Sólo los grupos A, B y C han sido identificados en humanos; siendo el grupo A la causa mas frecuente de gastroenteritis. Su genoma consiste en una cadena de RNA bicatenario que codifica 6 proteínas estructurales y 6 proteínas no estructurales. Dos proteínas de la cápside definen en serotipo P (VP4) y G (VP7). Aunque en la actualidad se conocen 14 serotipos G, 15 genotipos G, 14 serotipos P y 27 genotipos P, sólo 11 genotipos G y 15 genotipos P han sido identificados en humanos. Los estudios epidemiológicos han identificado 4 tipos G frecuentes (G1, G2, G3, y G4), dos tipos P frecuentes (P8 y P4) y un tipo menos frecuente (P6). Desde la década de los 90 se ha asistido a la emergencia del tipo G9, con características genéticas y moleculares distintas a las del tipo G9 descrito en la década de los 80. Utilizando análisis cluster se han podido identificar nuevas secuencias de rotavirus G9, VP7 encontrando patrones similares entre los rotavirus G9 y VP7 humanos y porcinos. Jorge Martinez-Laso y cols., (1); proponen una análisis filogenético al respecto.

 

Infección nosocomial por rotavirus.

Debe tenerse en cuenta que en términos estadísiticos-epidemiológicos la mayoría de las infecciones nosocomiales son de etiología no viral y afectan a la población adulta; de ellas las infecciones de tracto urinario (asociadas a la existencia de sonda), las infecciones del aparato respiratorio y las infecciones de herida quirúrgica son las mas frecuentes. Las infecciones gastrointestinales son menos comunes. Sin embargo, cuando observamos a la población pediátrica encontramos que los virus son los agentes implicados con mas frecuencia en las infecciones nosocomiales en niños y originan entre un 90-95% de las gastroenteritis nosocomiales descritas. Este es precisamente el aspecto que analizan en su artículo O. Gleizes y cols.,{10321}.

No hace falta decir que el rotavirus se introducen en las salas de hospitalización tras el encamamiento o asistencia en las salas de urgencia de un paciente con infección por rotavirus. La diarrea por rotavirus comienza entre el 2º-6º día de hospitalización, puede acompañarse de vómitos y habitualmente (60-100%) existe fiebre. La infección asintomática es mas frecuente en neonatos y lactantes menores de 3 meses; circunstancia que se ha intentado explicar por la persistencia de inmunidad pasiva transferida desde la madre.

La transmisión del rotavirus es por transmisión directa o indirecta vía fecal-oral. La dosis infectiva es muy baja y las partículas virales excretadas en muy alta concentración en heces. Otras vías de infección como los vómitos o las gotas aerosolizadas por vía respiratoria, son discutidas y no unánimemente aceptadas. Entre los factores de riesgo para adquirir una infección nosocomial por rotavirus se citan los siguientes:

  • Hospitalización mayor a 6 días lo incrementa en un 70%.
  • Personal hospitalario insuficiente.
  • Medidas higiénicas insuficientes.
  • Existencia de personal no sanitario implicado en los cuidados hospitalarios del niño.
  • Prematuridad y bajo peso al nacer.
  • Malnutrición.
  • Inmunodeficiencias.
  • Enfermedades crónicas.

La mayoría de las infecciones por rotavirus descritas en Europa ocurren al final del otoño, invierno y principios de primavera, el gráfico adjunto, extraído de la publicación original de O. Glizes y cols documenta este hallazgo.

Cinco indicadores se proponen para analizar la incidencia de infecciones nosocomiales por rotavirus:

  • Nº de infecciones nosocomiales por rotavirus/Nº de ingresos pediátricos.
  • Nº de infecciones nosocomiales por rotavirus/100.000 niños.
  • Nº de infecciones nosocomiales por rotavirus/Nº de infecciones por rotavirus adquiridas en la comunidad que requieren ingreso hospitalario.
  • Infecciones nosocomiales por rotavirus / 1000 días de hospitalización.
  • Nº de infecciones nosocomiales por rotavirus/100.000 niños.

Consultando la información disponible encontramos que las infecciones nosocomiales por rotavirus suponen 0.3-27-7% de todos los ingresos hospitalarios pediátricos. Diversos estudios indican además que la infección nosocomial por rotavirus supone un alargamiento de la estancia hospitalaria de 1.7 a 5.9 días con coste económico y uso de recursos disponibles que ello supone. Circunstancias a tener en cuenta a la hora de valorar la implantación de la vacunación sistemática frente al rotavirus.

Tratamiento.

La infección por rotavirus del grupo A es una de las principales causas de morbilidad por diarrea en niños. Las epidemias debido a infección por rotavirus parecen ser estacionales, y son comunes en los meses más fríos del invierno. Las tasas de infección oscilan entre el 12,7% y el 78% de los recién nacidos en la unidad neonatal durante las epidemias.

El reservorio principal de la infección por rotavirus en las unidades neonatales de recién nacidos parece ser el recién nacido infectado y la mayoría de las infecciones ocurren en los primeros días de vida. El rotavirus, especialmente sus nuevas cepas, puede provocar diarrea y deshidratación graves en recién nacidos ya enfermos. Se demostró que la infección por rotavirus se asocia con enterocolitis necrotizante (ENC) en recién nacidos prematuros durante el brote en la unidad neonatal. A diferencia de las cepas anteriores, las nuevas cepas P6G9 pueden provocar serios brotes de diarrea en las unidades neonatales y síntomas graves en la mayoría de los recién nacidos infectados. La mayoría de las madres no estuvieron expuestas a estas nuevas cepas. Por lo tanto, una gran proporción de recién nacidos carecen de anticuerpos protectores.

La administración oral de inmunoglobulina con preparados de calostro de vacas inmunizadas, inmunoglobulina de yema de huevo de gallinas inmunizadas o inmunoglobulinas plasmáticas combinadas puede proporcionar inmunidad pasiva. Por ello, desde hace algún tiempo este tema esta incluido entre los protocolos abiertos objeto de estudio por la Colaboración Cochrane (2). Hasta el presente sólo un ensayo clínico realizado en 1982 permanece incluido en este protocolo de estudio. En él, no se observan diferencias significativas en cuanto a infección por rotavirus en prematuros que recibieron o no preparados de inmunoglobulina oral.

Profilaxis.

P. H. Dennehy (3), publica una breve puesta apunto sobre el estado actual de la investigación frente a rotavirus, desde que se pudo comprobar que la infección por el virus nativo originaba inmunidad permanente y que la protección inducida se incrementaba con sucesivas reinfecciones. Los antícuerpos frente a los antígenos virales VP4 y VP7 se han mostrado capaces de neutralizar la infección por el virus y han sido la base para el desarrollo de vacunas frente a rotavirus como veremos mas adelante.

A este respecto la última publicación de la colaboración Cohchrane datan de noviembre de 2003 (4). Este artículo de recomendable lectura para comprender el estado actual de la investigación sobre este tema expone los principales ensayos clínicos realizados sobre la materia y recoge un total de 64 ensayos clínicos sobre una población de 21.070 niños.

La primera vacuna probada a comienzos de los años ochenta fue una vacuna de rotavirus vivos, bovina, monovalente y oral en niños (NCDV – RIT 4237) esta vacuna que mostró buenos resultados en los países industrializados no obtuvo iguales resultados en los países mas pobres, principales destinatarios de la vacuna; en consecuencia fue abandonado su uso. A continuación, se probaron las vacunas monovalente rhesus (RRV) y humana (M37) de virus atenuados. Estas vacunas parecían ser prometedoras, pero la eficacia varió enormemente entre los diferentes países; motivo por el que se desarrollaron vacunas polivalentes de rotavirus reclasificados humanos y rhesus, que proporcionan inmunidad específica a los serotipos contra los cuatro serotipos de rotavirus humanos predominantes (G1, G2, G3 y G4) y se describieron como eficaces en la reducción de la tasa de diarrea grave por rotavirus en un 80%: una tasa similar a la protección conferida por una infección natural. En agosto de 1998, la Food and Drug Aministration de los EE.UU. autorizó la administración oral de la vacuna tetravalente antirrotavirus rhesus (RRV-TV, RotaShield, Wyeth-Lederle Vaccines and Pediatrics, Filadelfia, PA) en lactantes de dos, cuatro y seis meses de edad. Esta vacuna es un producto vivo atenuado administrado por vía oral derivado de cuatro grupos de rotavirus A. Tres de los rotavirus son simples reclasificaciones genéticas del gen VP7 de origen humano (tipos G1, G2 y G4) y la cuarta cepa es el rotavirus rhesus (tipo G3), que es antigénicamente similar al G3 humano.

Uno de los aspectos investigados por algunos autores fue la interferencia de la vacuna antirotavirus con las otras vacunas de uso sistemático en los diferentes calendarios vacunales. T. Vesikari, y cols. (5), sobre un total de 249 niños estudian los índices de seroconversión del 80% para la IgA, después de recibir 3 dosis de vacuna. Además estos autores comprueban que no existe interferencia con las vacunas frente a difteria, tetános, pertusis, Hib y polio administradas concomitante.

Entre 1998 y 1999 se administraron 1 millón de dosis de vacuna RRV-TV (Rotashield, Wyeth Laboratories), los estudios epidemiológicos mostraron un riesgo atribuible de invaginación intestinal de 1 caso por cada 5000-11000 niños vacunados; el riesgo parece mas acentuado tras 2 semanas de recibir la primera o segunda dosis de vacuna y en lactantes de menos de 3 meses de edad; estos hallazgos motivaron la suspensión de su administración en 1999; a pesar de que los estudios ecológicos mostraban que la incidencia era bastante inferior a la comunicada. El artículo de M. A. Widdowson, y cols. (6), revisa el estado actual de las diferentes vacunas frente a rotavirus y la fase de investigación en que se encuentran. Frente a la vacuna RRV-TV, se han desarrollado otras vacunas (Ver Tabla 1), algunas de ellas como la Rotateq, vacuna pentavalente que suprime el antígeno procedente de Rhesus e incorpora antígenos G1, G2, G3, G4 del gen VP7 de origen humano y otra cepa VP4 también de origen humano.

J. E. Bines. Widdowson (7), analiza el riesgo de invaginación intestinal después de la vacunación y estima con los datos actualmente disponibles que el riesgo es inferior al comunicado en su día (1 por cada 10000-32000 vacunados). En este artículo se hace una revisión de los mecanismos implicados en el desarrollo de invaginación intestinal en los niños vacunados. La vacuna de Rotashield es altamente reactógena, produce fiebre, diarrea e hiperplasia del tejido linfoide mesentérico, responsable de los casos de invaginación intestinal. La vacuna Rotateq, que hemos comentado anteriormente se ha ensayado ya en mas de 65000 niños y hasta el momento no se ha comunicado un mayor riesgo de invaginación intestinal.

La introducción de la vacuna frente a rotavirus a significado una considerable reducción de las hospitalizaciones por gastroenteritis, visitas a urgencias y episodios de gastroenteritis. Diversos autores han notificado una reducción de la hospitalización del 53 al 68% y una reducción de los aislamientos de rotavirus en heces en torno al 50% (8).  Los estudios postcomercialización demuestran que la vacuna de rotavirus puede conferir protección directa e indirecta en la comunidad no vacunada, con una reducción en la circulación del virus salvaje en las comunidades en las que la vacuna es introducida. La transmisión del virus vacunal entre población no vacunada podría ser beneficiosa en comunidades donde la cobertura vacunal es baja.

Los datos de que se dispone de los diversos ensayos clínicos indican que la presencia de irritabilidad o fiebre es similar entre sujetos que reciben la vacuna y quienes reciben placebo. La diarrea y vómitos ocurren con mas frecuencia entre los que reciben la vacuna (10.4% vs 9.1% y 6.7% vs 5.4%, respectivamente). El estudio de Donato y cols. (8), refiere que el 21.3% de los niños vacunados con RotaTeq desarrollan diarrea 2 semanas después de recibir la vacuna. El periodo de excreción de virus de la vacuna tras vacunación es variable. Algunos estudios postcomercialización demuestran excreción de virus de 2 a 9 días postvacunación. En prematuros vacunados este periodo puede ampliarse hasta 15 días. Dos estudios previos han comunicado recombinación genética entre serotipos vacunales utilizando RotaTeq, esta recombinación afecta a cepas G1P, es factible que esta recombinación confiera a las nuevas cepas mayor virulencia. En la naturaleza los rotavirus son capaces de evolucionar rápidamente en respuesta a la presión inmunológica, por lo que parece que la recombinación genética es habitual en el rotavirus. El trabajo de Donato y cols., (8), demuestra que la excreción de virus vacunales en heces ocurre durante los primeros días postvacunación y que la recombinación genética entre virus vacunales y cepas de tipo salvaje es factible, incrementándose en estos casos la virulencia y siendo causa de los episodios de diarrea asociados con la vacuna.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 Referencias

      (1)   Martinez-Laso J, Rombn A, Head J, Cervera I, RodrÆguez M, Rodriguez-Avial I, et al. Phylogeny of G9 rotavirus genotype: A possible explanation of its origin and evolution. Journal of Clinical Virology 2009 Jan;44(1):52-7.

     (2)   Mohan P, Haque K. Oral immunoglobulin for the prevention of rotavirus infection in low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD003740.

     (3)   Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an update. Curr Opin Pediatr 2005 Feb;17(1):88-92.

     (4)   Braine T. Rotavirus vaccine introduction in Mexico sets precedent. Bull World Health Organ 2005 Mar;83(3):167.

     (5)   Vesikari T, Joensuu J, Baer M, Kayhty H, Olander RM, Sormunen H, et al. Concurrent administration of rhesus rotavirus tetravalent (RRV-TV) vaccine with pentavalent diphtheria-pertussis-tetanus-Haemophilus influenzae beta-inactivated polio and hepatitis B vaccines. Acta Paediatr 1999 May;88(5):513-20.

     (6)   Widdowson MA, Bresee JS, Gentsch JR, Glass RI. Rotavirus disease and its prevention. Curr Opin Gastroenterol 2005 Jan;21(1):26-31.

     (7)   Bines JE. Widdowson Rotavirus vaccines and intussusception risk. Curr Opin Gastroenterol 2005 Jan;21(1):20-5.

     (8)   Donato CM, Ch’ng LS, Boniface KF, Crawford NW, Buttery JP, Lyon M, et al. Identification of Strains of RotaTeq Rotavirus Vaccine in Infants With Gastroenteritis Following Routine Vaccination. J Infect Dis 2012 Jun 11.

Vacunación neumocócica. Recomendaciones OMS 2012

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A unos días de que la presidenta de la Comunidad de Madrid anunciara la retirada de la vacuna frente al neumococo del calendario vacunal de su Comunidad. Es bueno repasar lo que significa esta vacuna, como también lo es que nos preguntemos que sentido tiene iniciar una vacunación sistemática en la población cuando esta no puede ser mantenida en el tiempo. Es tiempo de exigir a los políticos que nos gobiernan un ejercicio de responsabilidad en la toma de decisiones.

La vacuna neumocócica heptavalente significó un considerable avance en la lucha contra la morbilidad y mortalidad debida a esta bacteria. Haciéndose eco de las recomendaciones que en su día hiciera la OMS (Wkly Epidemiol Rec 2007;82(12):93–104), algunas comunidades autónomas incluyeron la vacuna neumocócica conjugada en los calendarios de vacunación sistemática infantil. La OMS recomienda la inclusión de la vacunación neumocócica en los calendarios de vacunación infantil, en especial en los casos en que la mortalidad atribuible a esta entidad es superior a 50 casos por 1000 nacidos vivos. La utilización de la vacuna neumocócica podría ser un complemento a otras medidas que se sabe tienen una repercusión favorable en el control de la neumonía, tales como la disminución en la exposición a contaminantes atmosféricos y humo del tabaco o lactancia materna en los primeros 6 meses de vida.

El uso de las vacunas neumocócicas 10-valentes o 13 valentes tienen similar seguridad y eficacia frente a los serotipos respectivos. La indicación de una u otra vacuna puede hacerse en base a  consideraciones como serotipos prevalentes en cada área geográfica o consideraciones de coste-efectividad. Cuando la vacunación es iniciada con una de estas vacunas, es recomendable continuar con el mismo tipo de vacuna. La intercambiabilidad no ha sido documentada; sin embargo citando las fuentes de esta reseña (1), si no es posible continuar con el mismo tipo de vacuna puede utilizarse la vacuna neumocócica conjugada disponible. La OMS recomienda primariamente tres dosis durante el primer año de vida y en las zonas con buena cobertura vacunal 2 dosis + 1 booster. En lactantes prematuros con menos de 32 semanas de edad gestacional la pauta 2+1 puede no ofrecer protección individual óptima para ciertos serotipos (6B y 23F) comparado con el esquema 3+0. En el esquema 3+0 la vacunación puede iniciarse a las 6 semanas de vida y el intervalo entre dosis puede ser de 4-8 semanas. En el esquema de vacunación 2+1, la primera dosis puede administrase preferiblemente a las 6 semanas de edad y la segunda dosis a las 8 semanas, el booster puede administrase entre los 9-15 meses de edad.

Los niños no vacunados o incompletamente vacunados que se recuperan de una enfermedad neumocócica invasiva deben recibir la pauta de vacunación adaptada a la edad del paciente. Los niños HIV y los prematuros que han recibido tres dosis de vacuna en el primer año de vida pueden beneficiarse de una dosis booster en el segundo año de vida. La vacunación por Catch-up puede acelerar la protección frente a neumococo en la población y disminuir el estado de portador. Se considera que la protección de la población es máxima al introducir dos dosis de catch-up en niños de 12 a 24 meses y niños de 2 a 5 años con alto riesgo de enfermedad neumocócica. La vacuna neumocócica puede ser administrada conjuntamente con todas las demás vacunas del calendario vacunal. No existen contraindicaciones para la administración de las vacunas neumocócicas conjugadas, excepto en los raros casos de reacciones anafilácticas que se pueden observar tras la administración de cualquier medicamento. En los casos de fiebre de mas 39ºC se debería demorar el momento de la vacunación.

Se precisan datos epidemiológicos adicionales para valorar el impacto de los programas de vacunación a gran escala sobre la incidencia de enfermedad neumocócica en diferentes grupos poblacionales.

Los trabajadores sanitarios o viajeros no tienen un riesgo aumentado de enfermedad neumocócica.

La OMS recomienda la vigilancia epidemiológica en las áreas donde la vacunación neumocócica es introducida. El reemplazo de serotipos, referido por algunos autores no parece ser un inconveniente para la introducción de la vacuna neumocócica conjugada en calendario de vacunación.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

Referencias

  (1)   Publication WHO. Pneumococcal vaccines WHO position paper – 2012 – Recommendations. Vaccine 2012.

Vacunación de hepatitis B en prematuros

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Los pretérminos tardíos como se denominan a aquellos nacidos entre la 34 semana de gestación y la 36 semana + 6 días son un grupo de recién nacidos que agrupan aproximadamente al 75% de los partos prematuros. Comprenden un grupo poblacional que tiene mayor riesgo de complicaciones y mayor mortalidad que los nacidos a término. En ocasiones en este grupo poblacional se plantea la cuestión de cómo proceder en hijos de madre HBsAg+. A. Souto y cols. (1), plantean en su artículo el caso de un recién nacido pretérmino con 1814 g, hijo de madre portadora de hepatitis B, parto por cesárea tras 6 horas de trabajo de parto, que tras registros cardiotocográficos con alteraciones de la frecuencia fetal. A las 12 horas de vida se le administra vacuna de hepatitis B e inmunoglobulina específica. La guía para la prevención y control de la transmisión vertical de la hepatitis B (2) contempla en recién nacidos de madres portadoras, la administración de vacuna de hepatitis B e inmunoglobulina antihepatitis B en inyección IM en puntos separados (aunque puede utilizarse la misma extremidad) durante las primeras 12 horas de vida. Sabemos que los recién nacidos con peso inferior a 2000 g tienen una respuesta a la vacuna de la hepatitis B disminuida, a pesar de ello, existe consenso en la administración de una primera dosis de vacuna al nacimiento en los hijos de madres HBsAg+ independientemente del peso al nacer. Existen algunas diferencias según los autores en como debe continuarse la pauta de vacunación. Los autores del artículo que comentamos (1), proponen  administrar la segunda y tercera dosis en los 6 primeros meses de vida y una cuarta dosis 1-2 meses después de recibir la tercera dosis. El Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) en el MMWR de enero de 2011 plantea en estos casos la administración de una primera dosis de vacuna al nacimiento mas Ig específica en puntos diferentes de inoculación, completando el calendario de vacunación habitual que se iniciaría al mes de vida con la periodicidad habitual entre dosis (1,2  y 6 meses) (2;3).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 

Referencias

  (1)   Souto A, Pudel M, Hallas D. Evidence-based Care Management of the Late Preterm Infant. Journal of Pediatric Health Care 2011 Jan;25(1):44-9.

  (2)   Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). General Recommendations on Immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 60[2], 1-64. 2011.

  (3)   D’Agostino JA. Hepatitis B Vaccination for Preterm Infants. Journal of Pediatric Health Care 2012 Jan;26(1):4.

Poliomielitis

Poliomielitis

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La poliomielitis se origina tras la infección de motoneuronas del sistema nervioso central por poliovirus. Son las motoneuronas de las astas anteriores de la médula espinal y los cordones medulares posteriores los que tienen especial tropismo por el virus. Las motoneuronas del cerebro también pueden verse afectadas. El documento mas antiguo que hace referencia a esta enfermedad data de una secuencia funeraria del antiguo Egipto (1300 aC), donde se muestra una pierna característicamente flexionada y la atrofia muscular consecuencia de la denervación de esta extremidad. Las referencias a casos de esta enfermedad son raros hasta finales del siglo XIX y principios del XX donde la polio fue una de las enfermedades mas temidas en los países industrializados (1). La primera referencia a que la poliomielitis era transmitida por un virus se debe a Landsteiner y Popper (1909) quienes transmitieron la enfermedad a la médula espinal de un mono. Como los roedores no son susceptibles a la enfermedad, hasta la década de 1940 en que se desarrollan los métodos de cultivo celulares, la experimentación con el virus depende exclusivamente de los ensayos realizados con primates.

Poliovirus es un virus RNA de la familia de los Picornaviridae, clasificado con algunos coxsackievirus tipo A y enterovirus humanos C. El genoma tiene aproximadamente 7500 bases, con una proteína (VPg) unida covalentemente al final de la cadena en posición 5’. La región NCR funciona como un punto de entrada a un ribosoma. A continuación la cadena codifica proteínas de la cápside (P1) y proteínas no estructurales (P2 y P3). Las cuatro proteínas estructurales codificadas por P1 (VP1, VP2, VP3 y VP4). VP2 y VP4 se forman por escisión del precursor VP0 durante el último estadio de maduración del virus. Las porciones P2 y P3 del genoma representan las dos terceras partes de la longitud del genoma y están implicadas en la síntesis de proteínas no estructurales que intervienen en la reproducción del virus. El virión esta compuesto de 60 copias de cada una de las 4 proteínas de la cápside ensambladas con simetría icosaédrica. El virus utiliza un receptor celular específico denominado CD155 que se encuentra en todos los primates superiores y humanos. Existen tres serotipos del virus (1, 2 y 3) que utilizan el mismo receptor. La inmunidad frente a un serotipo no protege adecuadamente frente a los otros dos, por lo que la vacuna debe contener los tres serotipos. Las cepas vacunales de polio se aislaron a principios de 1950 y han sufrido pocas variaciones antigénicas en el transcurso de los años. En 1901, Wickman demostró con estudios epidemiológicos que la parálisis sólo se desarrolla en un 1% de los infectados. La infección puede ser completamente silente, cursar como una forma menor o poliomielitis abortiva que incluye fiebre y dolor de garganta, o una forma mayor (paralítica). La enfermedad menor se desarrolla 7 días después de la infección y la forma mayor hasta 30 días después. Dependiendo del lugar de replicación del virus en el SNC, la enfermedad puede afectar a las piernas, habitualmente de forma asimétrica, el centro respiratorio (poliomielitis bulbar) o el cerebro en su conjunto (encefalitis). Aproximadamente el 10% de los afectados se recuperan por completo, 5-10% fallecen y el resto permanece con algún tipo de parálisis residual. Desde 1912 se sabe que los poliovirus infectivos se pueden encontrar tanto en heces como en tejidos de SNC de sujetos afectos. Se ha demostrado que el virus puede ser transmitido por vía intranasal a través de los lóbulos olfatorios y de allí viajar a la médula y SNC.

La infección por el virus nativo entre humanos se realiza habitualmente por vía digestiva, tras su paso al intestino se origina una primera viremia, diseminándose hasta ganglios linfáticos mas distales. La siguiente figura muestra una versión de la patogénesis del poliovirus atribuida a Sabin (1953).

El modelo de Bodian (1955) propone que el lugar de replicación primario del virus son las placas de Peyer ganglios intestinales. La inmunidad materna no previene la infección intestinal, aunque si la viremia y la enfermedad; estos niños pueden excretar virus por heces durante periodos de tiempo variables.

La introducción en los programas de vacunación sistemáticos de la vacuna inactivada en USA y la oral de virus vivos atenuados en Europa, trajo como consecuencia que en la década de 1970 la poliomielitis fuese una enfermedad prácticamente erradicada en los países desarrollados (2).

 Tanto la vacuna oral como la IM demostraron ser seguras y eficaces. Sin embargo, existen algunas diferencias; la vacuna oral al imitar la infección natural produce inmunidad intestinal y además el virus vacunal puede ser excretado en heces por lo que podría producir una diseminación en el entorno que reforzaría la cobertura vacunal. La vacuna IM no afecta a la inmunidad intestinal no interfiere en la diseminación del poliovirus, se asume que la mejora de las condiciones higiénico sanitarias en los países industrializados ha originado que el virus de la polio deje de circular entre la población. Sabin (1986), demostró que el uso de la vacuna oral en campañas masivas de vacunación (Sudáfrica y Sudamérica) interrumpía la transmisión del virus nativo y en 1988 algunos países de Sudamérica (Argentina, Chile y Uruguay) estaban ya libres de poliomielitis. En el año 2003 la polio continuaba siendo endémica en 7 países: India, Pakistan , Afghanistan, Nigeria, Niger, Egipto, Etiopia. Otros países han desarrollado casos esporádicos por virus importados desde estos países. En el año 2003-2004 el programa de vacunación masiva en el norte de Nigeria se fue al traste al difundirse entre la población la idea que la vacuna se mezclaba con esteroides que tenían como finalidad esterilizar a la niñas. Como consecuencia el número de casos de poliomielitis aumentó rápidamente y el virus se diseminó a través de todos África Central. Desde Nigeria el virus se ha extendido posiblemente con las peregrinaciones a la Meca. El pasado año Yemen e indonesia declararon por segunda vez la erradicación dl virus de la polio en su territorio. Estos hechos demuestran claramente que si un país tiene poliovirus, el mundo esta en riesgo. La colaboración política entre Nigeria y Arabia Saudí en materia de programas de vacunación ha traído como consecuencia una espectacular disminución de los casos de polio en Nigeria y norte de la India (3).

La vacuna de la polio oral se desarrolló en la década de 1950, tras el cultivo de cepas virulentas en diferentes líneas celulares y diferentes condiciones de temperatura, el objetivo era obtener cepas de virus que no originaran parálisis en modelos animales. Estas cepas han demostrado ser suficientemente estables como para ser utilizadas como vacuna. En algunos ensayos clínicos iniciales quedo demostrada la posibilidad de que en individuos que habían estado expuestos a cepas nativas, un pase intestinal del serotipo 3 de la vacuna podía originar virus con neurovirulencia aumentada. Estos hallazgos no se pudieron demostrar de forma inequívoca hasta la década de los 80 en que por métodos moleculares se pudo comprobar que los serotipos vacunales podían revertir su virulencia y ocasionar poliomielitis. La frecuencia es muy baja, tan sólo en un caso de cada 500.000 primeras dosis vacunales administradas cabría esperar este efecto. La frecuencia de poliomielitis postvacunal asociada con el serotipo 1 es muy baja, el serotipo 2 se asocia más con casos en los contactos del sujeto vacunado, en tanto el serotipo 3 se asocia mas con casos de poliomielitis en sujetos vacunados.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

Referencias

(1) Güell I, Campos C, Alvaro LC, De Blas G, Gobernado JM. Síndrome postpoliomielitis. Rev Clin Esp 1987;181(9):503-6.

(2) American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Prevención de la poliomielitis: recomendaciones para la utilización de la vacuna a base de poliovirus inactivados y la vacuna oral a base de poliovirus vivos. Pediatrics (ed esp ) 1997;43(2):123-8.

(3) Minor PD. The polio-eradication programme and issues of the end game. J Gen Virol 2012; 93(Pt 3):457-74.

 

Vacunación frente a papilomavirus e inmunidad innata

Dr. José Uberos Fernández

Granada, 24 de Mayo de 2012

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El carcinoma cervical afecta a 500000 mujeres cada año, siendo la segunda causa de muerte en mujeres y debiéndose hasta en un 98% de los casos a infección por el papilomavirus. La prevalencia de la infección por papilomavirus es variable, aunque en mujeres sexualmente activas puede llegar al 70%. A pesar de ello, sólo el 10-20% de las mujeres infectadas desarrollan un carcinoma cervical. El 90% de las mujeres que se infectan con el papilomavirus lo eliminan durante al menos 3 años, lo que da una idea de las posibilidades de diseminación de la infección. Además parece que esta capacidad de evasión del sistema inmune, de la respuesta NK y cronificación de la infección esta en relación con el desarrollo de cáncer cervical. La respuesta inmune desarrollada en respuesta a la infección por el papilomavitus incluye la producción de anticuerpos específicos y la activación de linfocitos Th1. La respuesta de inmunidad humoral se observa en el 50% de las mujeres infectadas, aunque tan sólo un 25% de ellas mantienen títulos de anticuerpos detectables a los 10 años de documentada la infección. La respuesta de inmunidad celular incluye la activación de los linfocitos CD4 Th1, CD8+ citotóxicos y la síntesis y liberación de linfocinas proinflamatorias, como IL-12, TNF-? e IFN-?. Se ha documentado que las proteínas de la cápside viral L1 y L2 son inmunogénicas, ya que la inmunización con esos antígenos confiere protección efectiva frente al papilomavirus. Entre los mecanismos de evasión del sistema inmunológico utilizados por el virus se citan su efecto no lítico sobre la célula y su estado episomal (partículas extracromosómicas que funcionan autónomamente) en estadios iniciales de la infección. Además el papilomavirus puede inducir una disminución en la secreción de IL8 e IFN-?. Además algunos autores han documentado que la infección por papilomavirus puede inducir una disminución de la expresión de diversos receptores de inmunidad innata como el TLR9.

El transcriptor Ig-like (ILT2), es un receptor que se une a diferentes moléculas HLA-I, así como a las proteínas UL18 del citomegalovirus y se ha relacionado en última instancia con la inhibición de las células T. El ILT2 se expresa por células mieloides, células fagocíticas y presentadoras de antígenos, células NK y una fracción importante de linfocitos CD8. Se ha comprobado que la infección por CMV se ha relacionado con un aumento en la expresión de ILT2, un fenómeno que se ha relacionado con la patogénesis del citomegalovirus, infección HIV, tuberculosis y algunos procesos tumorales.

V. Colmenares y cols. (1), analizan estos parámetros inmunitarios en 33 voluntarios sanos después de recibir la vacuna tetravalente frente a papilomavirus. Estos autores observan que tras vacunación la expresión de receptores ILT2 en CD8+ disminuía significativamente, mientras que su expresión en NK, NKT, linfocitos y monocitos aumentaba. Se observaba además un aumento del porcentaje de células NK. Observaciones adicionales indican que la producción de IFN-? en linfocitos tiende a aumentar de forma significativa. Estas observaciones indican que la vacunación frente a papilomavirus se asocian con cambios significativos en la expresión y función de los receptores reguladores de la inmunidad innata

Referencias

(1) Colmenares V, Noyola DE, Monsivais-Urenda A, Salgado-Bustamante M, Estrada-Capetillo L, Gonzalez-Amaro R, et al. Human papilloma virus (HPV) immunization is associated with an increased expression of different innate immune regulatory receptors. Clin Vaccine Immunol 2012 May 9.

 

 

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