Vacunación frente a papilomavirus humano y transferencia de inmunidad al recién nacido

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El virus del papiloma humano es un virus DNA de doble cadena que infecta el epitelio cutáneo y mucoso. La infección puede originar verrugas genitales benignas o neoplasias intraepiteliales, incluyendo cáncer cervical. El papilomavirus humano (HPV) tipo 6 y 11, pueden infectar el epitelio escamoso de la cavidad oral, laringe e hipofaringe y ocasionar papilomatosis recurrente. La vacuna HPV tetravalente (6, 11, 16, 18) induce la formación de anticuerpos neutralizantes y genera memoria inmunológica. K. Matys y cols (1), estudian si los anticuerpos de la madre tras la vacunación o tras infección natural pueden ser transferidos pasivamente al recién nacido en gestaciones posteriores. Como parte de un ensayo clínico que recluta 3819 mujeres aleatorizadas para recibir o no la vacuna tetravalente frente al HPV, se analizan en 44 muestras pareadas de gestantes y en sus recién nacidos los niveles de Igs específicas frente a HPV. Los autores obtienen coeficientes de correlación muy significativos entre los niveles de Igs específicas frente a los serotipos 6, 11, 16 y 18 en la madre y en su recién nacido. Las inmunoglobulinas maternas son transferidas desde la madre al recién nacido por un mecanismo activo mediado por un receptor. La transferencia de Igs desde la madre al feto alcanza mayor relevancia a partir de la semana 32 de gestación, esta circunstancia tiene especial interés en el recién nacido prematuro donde los niveles de Igs transferidas no van a ser suficientes para ofrecer una adecuada inmunidad pasiva (2). La transferencia de la inmunidad conferida por las vacunas desde la gestante al feto no es un concepto nuevo, sabemos que la inmunidad conferida por diversas vacunas frente a enfermedades como sarampión, parotiditis, difteria o tosferina, por poner un ejemplo, se transfieren desde la madre al feto.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS

  (1)   Matys K, Mallary S, Bautista O, Vuocolo S, Manalastas R, Pitisuttithum P, et al. Mother-Infant Transfer of Anti-Human Papillomavirus (HPV) Antibodies following Vaccination with the Quadrivalent HPV (Type 6/11/16/18) Virus-Like Particle Vaccine. Clinical and Vaccine Immunology 2012 Jun;19(6):881-5.

  (2)   Palmeira P, Quinello C, Silveira-Lessa AL, Zago CA, Carneiro-Sampaio M. IgG placental transfer in healthy and pathological pregnancies. Clin Dev Immunol 2012;2012:985646.

 

Malaria durante la gestación, peso al nacimiento y mortalidad neonatal

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La infección con Plasmodium falciparum durante la gestación es un destacado factor de riesgo de bajo peso al nacer y aumento de la mortalidad neonatal. Se estima que durante el año 2009 esta causa motivó mas de 3 millones de fallecimientos neonatales en África, lo que supone, a pesar de lo abultado de estas cifras, el 11% de las muertes neonatales en África en este periodo. Desai M y cols. 2007, presentan los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, realizado en regiones de África con endemia para Plasmodium falciparum, donde se evalúa el tratamiento intermitente con sulfadoxina y pirimetamina junto con el uso de mallas mosquiteras en las ventanas. Los resultados de este ensayo clínico muestran una reducción muy significativa de la mortalidad neonatal (61%; IC 95% 7.4-83-8%). Con posterioridad TP Eisele y cols. (1), realizan un estudio de cohortes retrospectivo en 25 países africanos en los años 2000-2010. Los autores utilizan los registros de malaria y VIH de estos países y evalúan posibles factores confusores asociados con estas variables. Se relaciona la profilaxis durante la gestación con sulfadoxina-pirimetamina y el resultado del peso del recién nacido. Los autores observan que la exposición  de las mujeres en su primera y segunda gestación a medidas profilácticas frente a la malaria se asocian con una reducción significativa de la mortalidad neonatal, con una eficacia protectora del 18% (IC 95% 4-30%). Estos hallazgos son consistentes con observaciones realizadas en regiones endémicas para malaria, donde se aprecia que el riesgo de bajo peso al nacer es 2-3 veces mayor.

 Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

   (1)   Eisele TP, Larsen DA, Anglewicz PA, Keating J, Yukich J, Bennett A, et al. Malaria prevention in pregnancy, birthweight, and neonatal mortality: a meta-analysis of 32 national cross-sectional datasets in Africa. Lancet Infect Dis 2012 Sep 17.

Vacunación durante la gestación

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La vacunación con vacunas inactivadas durante la gestación puede resultar beneficiosa para el recién nacido como resultado del paso transplacentario de anticuerpos de la madre al feto, se puede de esta forma reducir el riesgo de enfermedades inmunoprevenibles durante los primeros meses de vida, antes de que el recién nacido inicio su programa de vacunaciones sistemáticas. Los mejores ejemplos lo constituyen las vacunaciones frente a tétanos, tosferina, difteria, haemophilus influenza tipo b, gripe o neumococo.  A pesar que desde hace tiempo se conocen los beneficios y la ausencia de riesgos para el feto a partir del segundo trimestre de gestación, la cobertura vacunal en gestantes es muy baja en todos los países en que esta recomendación ha sido realizada oficialmente.

El transporte de IgG a través de la placenta es un proceso activo, selectivo e intracelular en el que la IgG1 e IgG3 son transferidas preferencialmente. Esta transferencia comienza en la semana 17 de gestación y se incrementa conforma la gestación avanza, en la semana 33 de gestación los niveles de IgG en el plasma fetal y materno son equivalentes y en la semana 40 de gestación los niveles de IgG fetales son mayores que los maternos. La eficacia de este proceso depende de múltiples factores como anomalías placentarias, concentración de IgG materna, tipo de vacuna, tiempo transcurrido entre vacunación materna y parto, edad gestacional del feto en el momento del parto y subclases de IgG en sangre materna. Algunas enfermedades como la malaria o el VIH tienen un efecto negativo en la integridad palcentaria y en consecuencia en la transferencia de anticuerpos de la madre al feto. En esta línea se ha demostrado que las gestantes con altas cargas virales a VIH tienen bajas tasas de transferencia de anticuerpos frente al sarampión o al tetános.

Tétanos. En los países desarrollados el tétanos neonatal es una curiosidad médica debido a los métodos asépticos de ligadura del cordón umbilical y la amplia cobertura vacunal frente a tétanos en la población. En los países en desarrollo la situación del tétanos neonatal es bien distinta con 100.000 muertos cada año. En la década de los 60 se inició un programa de vacunación de gestantes, administrando 3 dosis de toxoide tetánico adsorbido con aluminio, comprobándose una reducción de la mortalidad por tetános neonatal del 94%. La decisión de administrar o no a una gestante inmunocompetente toxoide tetánico depende del número de dosis de toxoide recibidas en el pasado. La administración de una tercera dosis de vacuna a partir del segundo trimestre de gestación proporciona protección durante varios años en el 98% de las receptoras. La OMS recomienda 5 dosis de toxoide tetánico en 12-15 años comenzando desde la infancia, con esta pauta se aseguran niveles de anticuerpos protectores hasta la edad de 20-25 años. En los países industrializados los niveles de anticuerpos frente a tétanos de los recién nacidos se situa por encima de 0.1 UI/mL en el 85% de los recién nacidos y sólo en el 5% de los recién nacidos los niveles de anticuerpos frente a tétanos son indetectables en el recién nacido. En los países en vías de desarrollo apenas el 2% de las gestantes han recibido en el pasado 2 dosis de vacuna frente a tétanos.

Tosferina. A pesar de los programas de vacunación infantil, la tosferina es frecuente en la población general y puede ser particularmente grave en el lactante durante los primeros meses de vida. Ello se debe a que la duración de la inmunidad es limitada y los niveles de anticuerpos frente a tosferina son bajos tras mas de 10 años de recibida la última dosis. La estrategia actual sugerida por las autoridades sanitarias incluye la vacunación de todos los contactos domésticos del lactante en el postparto inmediato y la vacunación sistemática de la gestante en el tercer trimestre de gestación. Algunos autores han sugerido que la vacunación de la gestante en el tercer trimestre de gestación, podría interferir en la inmunización activa del niño. Estudios realizados en este sentido por Englund y cols. 1995 (1), no observan que los niveles de anticuerpos frente a tosferina en la gestante interfiera con los resultados de la inmunización activa en el lactante.

Neumococo. Un considerable número de infecciones en el lactante son causadas por S. pneumoniae. Desde hace algunos años se dispone de vacunas neumocócicas conjugadas eficaces desde los primeros meses de vida, en un esquema de vacunación que se inicia a los 2 meses de vida. Para proteger a los lactantes en los primeros meses, periodo en que resultan mas vulnerables, se ha propuesto la vacunación de la gestante con vacuna antineumocócica conjugada que originaría el paso transplacentario de IgG frente a neumococo y la secreción de IgA específica en leche materna. Estudios realizados en gestantes que reciben la vacuna 21 valente polisacárida (no conjugada) confirman niveles de IgG frente aneumococo mas altos en los lactantes hasta el 4-5º mes de vida, en estos lactantes la tasa de colonización por neumococo en lactantes durante los primeros meses de vida es mas baja. Desde la comercialización de  las vacunas neumocócicas conjugadas diversos estudios han tratado de evaluar el impacto de la vacunación de la gestante en los serotipos que colonizan e infectan al lactante, observando una disminución significativa de los serotipos implicados en la vacuna.

H. influenzae tipo b. Desde que esta inmunización se incluyó en los programas de vacunación infantil, las formas graves de enfermedad por H. influenzae han pasado a ser infrecuentes. Dado que las formas invasivas por H influenzae en la población general son extremadamente bajas no esta indicada la vacunación frente a H. influenzae en la gestación.

Gripe. Entre un 10-30% de los niños sufren gripe cada año, en los menores de 6 meses esta infección tiene riesgo de infección respiratoria grave y hospitalización. La prevención de la gripe en lactantes podría ser muy efectiva, por desgracia la vacuna trivalente habitual de virus fraccionados en muy poco inmunógena por debajo de los 6 meses de edad y las vacunas adyuvadas no se recomiendan por debajo de esta edad por el mayor riesgo de efectos adversos. La estrategia oficial recomendada para la protección del lactante frente a la gripe incluye lavado de manos y vacunación de los contactos. La vacuna de la gripe se recomienda universalmente en las gestantes a partir del segundo trimestre de gestación. La IgG de la gestante frente a la gripe cruza la placenta y se producen cantidades considerables de IgA específica en leche materna. Por tanto, la vacunación de la gestante puede proteger a su recién nacido en los primeros meses de vida. Englund y cols. 1993 (2), compara en un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego los niveles de IgG frente a gripe en gestantes vacunadas en la semana 33-36 de gestación con un grupo de gestantes no vacunadas, observan inmunidad del 25-30% de los recién nacidos no vacunados frente al 80% de los vacunados.

Un número considerable de estudios demuestran que la inmunización materna puede ser útil en la protección del lactante durante los primeros meses de vida, cuando el riesgo de enfermedades inmunoprevenibles es alto y el lactante aún no tiene edad para iniciar el esquema de vacunación sistemática. Esta estrategia podría utilizarse sólo en algunas enfermedades y en áreas geográficas determinadas, atendiendo a las características epidémicas de las enfermedades en cuestión (3).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada.

REFERENCIAS

   (1)   Englund JA, Anderson EL, Reed GF, Decker MD, Edwards KM, Pichichero ME, et al. The effect of maternal antibody on the serologic response and the incidence of adverse reactions after primary immunization with acellular and whole-cell pertussis vaccines combined with diphtheria and tetanus toxoids. Pediatrics 1995 Sep;96(3 Pt 2):580-4.

  (2)   Englund JA, Mbawuike IN, Hammill H, Holleman MC, Baxter BD, Glezen WP. Maternal immunization with influenza or tetanus toxoid vaccine for passive antibody protection in young infants. J Infect Dis 1993 Sep;168(3):647-56.

  (3)   Esposito S, Bosis S, Morlacchi L, Baggi E, Sabatini C, Principi N. Can infants be protected by means of maternal vaccination? Clin Microbiol Infect 2012 Jun 5.

EL INSTITUTO BALMIS DE VACUNAS Y EL COLEGIO OFICIAL DE MÉDICOS DE ALMERÍA ORGANIZAN LAS NOVENAS JORNADAS DE ACTUALIZACIÓN EN VACUNAS QUE TENDRÁN LUGAR LOS DÍAS 1 Y 2 DE OCTUBRE

Nota de prensa (PDF)

ALMERÍA, REFERENTE NACIONAL EN VACUNAS DURANTE ESTOS DÍAS

Almería, 28 de Septiembre de 2012.- Durante los días 1 y 2 de octubre se celebrarán un año más en Almería las IX Jornadas de Actualización en vacunas con el objetivo de actualizar los conocimientos de los profesionales sanitarios en este campo y de servir de presentar los numerosos avances que se han producido en los últimos años. Las Jornadas se celebrarán en la Casa de las Mariposas gracias a la colaboración de Cajamar.

 Durante estos días se reunirán más de 200 profesionales sanitarios procedentes de todo el país, Estados Unidos e Italia para intercambiar conocimientos, avances y opiniones sobre el mundo de las inmunizaciones.

 Según el Dr. Francisco Giménez Sánchez, director de las Jornadas, “es fundamental actualizar y mantener al día todos los conocimientos entre los profesionales, no sólo los médicos y pediatras, sino también entre el personal de enfermería, todos con un papel crucial  en el cuidado de la salud”.

 EL GRAN VALOR DE LAS VACUNAS EN EL SIGLO XXI

Las vacunas son el arma de la medicina preventiva por excelencia, ya que aportan un estado de inmunidad frente a las enfermedades, de ahí su importancia. “En Andalucía, como el resto de España la cobertura vacunal infantil de calendario está por encima del 90 por ciento, por lo que no hemos observado un impacto negativo en los últimos años. Es más, vacunas como la del rotavirus o el neumococo no financiadas por la seguridad social tienen una cobertura muy alta”, asegura este experto.

A pesar de ello, ha instado a la sociedad a mantener estas cotas de cobertura como uno de los principales retos para “evitar brotes epidémicos de enfermedades inmunoprevenibles”. Y es que las vacunas no sólo protegen al niño de manera individual, sino que producen un efecto protector sobre la comunidad impidiendo la posible cadena de transmisión y contagios frente a virus o bacterias. Mientras que en los niños la cobertura de vacunación alcanza casi a la totalidad, en el caso de los adultos la situación es bien distinta. Según explica el doctor Giménez, “No hay que olvidar que la vacunación es la mejor medida de prevención y protección según la edad más adecuada”.

HACIA LA ELIMINACIÓN DE LA ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA

 En los últimos año ha habido grandes avances en la prevención de la enfermedad producida por el meningococo, bacteria capaz de producir cuadros muy graves de meningitis y sepsis. El Dr. Rino Rappuoli, impulsor de una nueva vacuna frente a meningococo B a través de la vacunología reversa, eminente científico de prestigio mundial, será el encargado de inaugurar el congreso con su conferencia magistral sobre este extraordinario avance.

 Simposium para los Pediatras en formación

 Las jornadas comenzarán con un simposium de carácter práctico dedicado a los MIR de Pediatría con el fin de actualizar el conocimiento sobre las vacunas y las enfermedades que previenen.

 LA VACUNA FRENTE A ROTAVIRUS HA DISMINUIDO EL 70% DE LAS HOSPITALIZACIONES POR ESTA CAUSA EN ALGUNAS ÁREAS

 –       La vacuna oral frente a Rotavirus ha demostrado una efectividad superior al 95% en la prevención de las hospitalizaciones por esta causa.

 –       Algunos paises como EEUU, donde esta vacuna se aplica de manera universal casi han eliminado las hospitalizaciones debidas a GEA por rotavirus. Estos datos serán presentados por la Dra. Marietta Vázquez del Universidad de Yale y del Comité Asesor de Vacunas de EEUU.

–       La gastroenteritis vírica causa en Andalucía hasta el 10% de las hospitalizaciones en menores de cinco años y aproximadamente unos 8.000 ingresos hospitalarios en toda España. “La vacunación es la única prevención efectiva en este caso, ya que puede se pueden evitar hasta el 95% de las hospitalizaciones infantiles por rotavirus, principal causa de la gastroenteritis vírica en niños”. Así lo ha asegurado el doctor Francisco Giménez, pediatra de la Unidad de Infectología Pediátrica del Hospital Torrecárdenas y director de las IX Jornadas de Actualización en Vacunas, que comienzan hoy en Almería. Según explica este experto, “en Almería concretamente se han reducido los ingresos hospitalarios en menores de dos años hasta en un 70% en los últimos años, y eso es gracias a la introducción de la vacuna del rotavirus. Esto supone un gran avance, ya que cada año muchos niños ingresaban en los hospitales con este virus, que se transmite por vía oral, causando diarreas, vómitos y fiebre, pudiendo llegar a provocar la deshidratación en muchos casos. ”.

La Vacuna frente al Virus del Papiloma Humano ha demostrado ser muy segura y eficaz

Durante las Jornadas, el Dr. Javier Cortés, Ginecólogo y experto mundial en este tema, expondrá los argumentos científicos que avalan la indicación de la inclusión de esta vacuna de manera universal

 EXPERTOS DE LA FUNDACIÓN BILL AND MELINDA GATES DE SEATTLE (EEUU) PARTICIPAN EN LAS JORNADAS

 Durante las Jornadas, expertos de esta Fundación hablarán sobre la cooperación internacional en vacunas y sobre los progresos en vacunación en los países más desfavorecidos. Se  presentarán los avances en la erradicación de algunas enfermedades como la poliomelitis así como el desarrollo de vacunas frente al SIDA o la tuberculosis, enfermedades con una alta mortalidad en estos países.

 SIMPOSIUM DEDICADO AL MUNDO DE LA ENFERMERÍA

 El valor de las vacunas en el siglo XXI será debatido por los profesionales de la enfermería dentro de un simposium.

 GRANDES AVANCES EN LA PREVENCIÓN DE LAS MENINGITIS BACTERIANAS

Durante la úlrima década la incidencia de meningitis bacterianas en la población infantil ha disminuido enormemente gracias a la vacunación frente a meningococo C y neumococo. Durante las jornadas, se presentarán los avances en el desarrollo de la vacuna frente meningococo B, bacteria capaz de producir un cuadro de meningitis y sepsis muy grave. En el próximo año habrá por fin una vacuna capaz de prevenir esta enfermedad. Por otra parte, se analizará la efectividad de la vacuna antineumocócica conjugada en la prevención de la enfermedad neumocócica invasora.

 AVANCES EN LA PREVENCIÓN DE LA VARICELA

 En comunidades como Navarra y Madrid, donde la vacuna de la varicela se administra a los quince meses, se ha reducido considerablemente el número de casos de esta enfermedad. En EEUU, casi se ha eliminado la mortalidad por esta enfermedad y el número de casos ha disminuido por encima del 90%.

 Vacuna de la varicela: más eficaz a los 15 meses

Otro de los aspectos a debatir durante estas jornadas es cómo lograr la máxima efectividad de la vacuna de la varicela, una enfermedad muy contagiosa que suele aparecer antes de los 15 años de edad.

Según indica el Dr. Francisco Giménez Sánchez, la vacuna resulta más efectiva cuanto antes sea administrada. “En comunidades como Navarra y Madrid, donde se administra a los 15 meses de edad, se ha producido una reducción significativa de los casos de varicela infantil.

VACUNAS FRENTE A GRIPE MÁS FÁCILES DE ADMINISTRAR

En cuanto al virus de la gripe, recuerda que “es vital vacunar a aquellos niños que puedan desarrollar formas graves, complicaciones o sufrir una mayor mortalidad a consecuencia de la enfermedad. La vacuna es el método más eficaz y eficiente para prevenir la gripe”, apunta. Durante las Jornadas, será presentada una nueva vacuna de aplicación intranasal que permite una administración más fácil y menos dolorosa.

 EL FUTURO DE LAS VACUNAS

 –       ¿Cómo se desarrolla una vacuna? Desde la síntesis de una vacuna candidata hasta su aplicación en la práctica diaria hay un largo camino de más de 10 años en la mayoría de los casos, con múltiples estudios y ensayos clínicos que permitan comprobar la seguridad y la eficacia del producto. Este aspecto será explicado por el Dr. Fabio Liebano de Merck en EEUU. El Dr. Javier Díez Domingo hablará del estado de la investigación en vacunas en España, analizando la situación actual de nuestro paìs que ha sido pionero en este campo.

 –       ¿Se puede prevenir el avance de la Enfermedad de Alzheimer con una vacuna?

 –       Para el Dr. Cacabelos, Directo del centro Euroespes de La Coruña es posible y durante las jornadas presentará los avances científicos en el desarrollo de una vacuna capaz de prevenir el avance de las lesiones que origina la enfermedad. Un rayo de esperanza para los pacientes y familiares de una enfermedad que destroza al paciente y su entorno.

 Para más información:

 Secretaría de las Jornadas

Telf 616951872

Enfermedad meningocócica: cambios en la epidemiología y prevención

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Chang, Q, y cols. Pulican el siguiente artículo que puede ser de interés:

RESUMEN.

The human bacterial pathogen Neisseria meningitidis remains a serious worldwide health threat, but progress is being made toward the control of meningococcal infections. This review summarizes current knowledge of the global epidemiology and the pathophysiology of meningococcal disease, as well as recent advances in prevention by new vaccines. Meningococcal disease patterns and incidence can vary dramatically, both geographically and over time in populations, influenced by differences in invasive meningococcal capsular serogroups and specific genotypes designated as ST clonal complexes. Serogroup A (ST-5, ST-7), B (ST-41/44, ST-32, ST-18, ST-269, ST-8, ST-35), C (ST-11), Y (ST-23, ST-167), W-135 (ST-11) and X (ST-181) meningococci currently cause almost all invasive disease. Serogroups B, C, and Y are responsible for the majority of cases in Europe, the Americas, and Oceania; serogroup A has been associated with the highest incidence (up to 1000 per 100,000 cases) and large outbreaks of meningococcal disease in sub-Saharan Africa and previously Asia; and serogroups W-135 and X have emerged to cause major disease outbreaks in sub-Saharan Africa. Significant declines in meningococcal disease have occurred in the last decade in many developed countries. In part, the decline is related to the introduction of new meningococcal vaccines. Serogroup C polysaccharide-protein conjugate vaccines were introduced over a decade ago, first in the UK in a mass vaccination campaign, and are now widely used; multivalent meningococcal conjugate vaccines containing serogroups A, C, W-135, and/or Y were first used for adolescents in the US in 2005 and have now expanded indications for infants and young children, and a new serogroup A conjugate vaccine has recently been introduced in sub-Saharan Africa. The effectiveness of these conjugate vaccines has been enhanced by the prevention of person-to-person transmission and herd immunity. In addition, progress has been made in serogroup B-specific vaccines based on conserved proteins and outer membrane vesicles. However, continued global surveillance is essential in understanding and predicting the dynamic changes in the epidemiology and biological basis of meningococcal disease and to influence the recommendations for current and future vaccines or other prevention strategies.

Proteínas transportadoras de hierro en Neisseria. Contribución de su conocimiento al desarrollo de una vacuna

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De las 10 especies existentes del género Neisseria, tan sólo N. meningitidis y N. gonorrhoeae se han asociado con patogenicidad en humanos. Un primer enfoque en la lucha contra las infecciones del género Neisseria ha sido el desarrollo de vacunas, necesidad que se hace mas acuciante desde que se comienzan a describir resistencias antibióticas y se comprueban las dificultades para el desarrollo de vacunas efectivas frente a N. meningitidis B y N. gonorrhoeae. Como Neisseria no puede sobrevivir sin hierro, algunas líneas de investigación se han focalizado en los sistemas de transporte de hierro por la bacteria, sistemas que son relativamente constantes en las diversas especies patógenas. Para muchos patógenos el proceso de extracción de hierro de sus huéspedes contempla la excreción de quelantes de bajo peso molecular llamados sideroforos, estas moléculas secuestran y solubilizan el hierro férrico no utilizable del entorno del huésped. La capacidad de secreción sideroforos e internalizar los complejos sideroforos-Fe esta estrechamente relacionada con la virulencia. En las bacterias Gram negativas los complejos sideroforos-Fe son internalizados por una familia de transportadores de membrana externa que tienen una estructura y secuencia similar, denominándose transportadores TonB-dependientes (TBDTs). Algunos transportadores como FetA son capaces de utilizar sideroforos producidos por bacterias vecinas, no obstante la contribución de estos transportadores a la patogénesis de Neisseria no ha sido bien dilucidada. Las especies patógenas de Neisseria adicionalmente expresan receptores de superficie que median en la extracción directa e importación de hierro del huésped unido a proteínas como hemoglobina, lactoferrina y transferrina. En la revisión de Nonaj y cols. (1), revisan los aspectos funcionales de los transportadores de hierro que utiliza Neisseria. Los sistemas de importación de hierro-transferrina consisten en dos poroteínas de unión a la transferrina: TDBT (TbpA) y un correceptor lipoproteico (TbpB), ambas proteínas trabajan coordinadamente para ligar transferrina y posteriormente extraer e importar Fe a través de la membrana externa. La secuencia TbpA es relativamente constante entre especies patógenas; sin embargo la secuencia de la proteína TbpB es mas variable. Ambas proteínas son antigénicas en modelos animales y en humanos y protegen frente a la infección de N. meningitidis; sin embargo, la infección por N. gonorrhoeae no induce títulos altos de Anti-Tbp, observación que es consistente con la hipótesis de que N. gonorrhoeae suprime la respuesta inmune durante la infección y apoya la iniciativa de utilizar esta molécula adecuadamente adyuvada en una vacuna.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

             (1)       Noinaj N, Buchanan SK, Cornelissen CN. The transferrin-iron import system from pathogenic Neisseria species. Mol Microbiol 2012 Sep 7. doi:10.1111/mmi.12002.

Seguridad y eficacia de la vacuna antigripal durante la gestación

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Desde 2004, la Academia Americana de Obstetricia y Ginecología, así como el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) y la ACIP recomiendan la vacunación con vacuna de la gripe inactivada como un elemento esencial en el cuidado de la gestante, debido al riesgo de enfermedad grave y complicaciones a consecuencia de la gripe durante la gestación. En abril del año 2009 la CDC confirma 34 casos de gripe en mujeres gestantes, de las cuales el 32% requirieron hospitalización. Las gestantes presentaban 4 veces mas complicaciones y un 13% de mortalidad con la nueve gripe H1N1 que la población general. Como resultado de estas evidencias la CDC propuso a las gestantes como colectivo de vacunación prioritario con la nueva vacuna frente a la gripe H1N1. Las consecuencias funestas que la gripe puede tener durante la gestación ya fueron observadas durante la pandemia de gripe de 1918, en aquella ocasión al menos el 50% de las gestantes con gripe desarrollaban neumonía y de ellas un 27% fallecían, la mayor mortalidad se observaba durante el tercer trimestre. Durante la pandemia de 1957 cerca de la mitad de los fallecimientos atribuibles agripe ocurrieron en gestantes. Sabemos que la gestación se asocia con cambios hemodinámicos, bioquímicos e inmunológicos, mas acusados durante el tercer trimestre, esos cambios incluyen disminución de la capacidad pulmonar total y volumen tidal, con un aumento del gesto cardiaco y consumo de oxígeno. La inmunidad humoral adaptativa permanece generalmente intacta con aumento de la respuesta Th2 y supresión de la respuesta Th1 mediada por células, de esta forma se protege al feto de la respuesta celular citotóxica de la madre, pero se la madre se hace mas vulnerable a las infecciones. Schanzer y cols. determinan que el riesgo de hospitalización de las gestantes es 18 veces mayor que las mujeres no gestantes y cuando en la gestación concurren circunstancias como asma o diabetes la morbilidad es 3-4 veces mayor. So varios los estudios que demuestran la ausencia de efectos perjudiciales de la vacuna antigripal inactivada durante la gestación (1;2). Muñoz FM y cols. (3) recoge los datos de las 5 ultimas campañas de vacunación, en un análisis pareado compara 225 gestantes sanas vacunadas durante el tercer trimestre de gestación con 826 mujeres sanas no vacunadas. Los autores no observan diferencias significativas entre ambos grupos u no existen diferencias entre el número de cesáreas, niños prematuros y morbilidad neonatal hasta los 6 meses de edad.

Una revisión de la mortalidad por gripe durante el periodo pediátrico mostró que la mortalidad era mayor durante los 6 primeros meses de vida. Debido a la inmnogenicidad limitada de la vacuna antigripal inactivada en los primeros 6 meses de vida, no se indica su uso en menores de 6 meses de edad. Se ha postulado que el paso transplacentario de anticuerpos tiene un papel en la protección del lactante en este periodo de mayor vulnerabilidad. Zaman y cols. Realizan un estudo prospectivo donde analizan la incidencia de gripe entre los recién nacidos de madres vacunadas, estos autores observan una reducción del 29 y 36% de enfermedad febril respiratoria entre los niños y sus madres respectivamente, cuando reciben una vacuna con una efectividad del 63% hasta los 6 meses de edad. La inmunización de gestantes con antígenos de la gripe produce una respuesta de anticuerpos y transferencia de los mismos al feto, confiriendo una protección al menos durante el periodo que dura la estación de gripe (4).

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

REFERENCIAS

  (1)   Fell DB, Sprague AE, Liu N, Yasseen AS, III, Wen SW, Smith G, et al. H1N1 influenza vaccination during pregnancy and fetal and neonatal outcomes. Am J Public Health 2012 Jun;102(6):e33-e40.

  (2)   Pasternak B, Svanstrom H, Molgaard-Nielsen D, Krause TG, Emborg HD, Melbye M, et al. Risk of adverse fetal outcomes following administration of a pandemic influenza A(H1N1) vaccine during pregnancy. JAMA 2012 Jul 11;308(2):165-74.

  (3)   Munoz FM. Safety of influenza vaccines in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2012 Sep;207(3 Suppl):S33-S37.

  (4)   Tamma PD, Ault KA, del RC, Steinhoff MC, Halsey NA, Omer SB. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2009 Dec;201(6):547-52.

Infección por citomegalovirus: Importancia de la respuesta inmunológica

Infección por citomegalovirus: Importancia de la respuesta inmunológica

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El citomegalovirus tiene una alta seroprevalencia en la población humana con niveles de infección que llegan al 95% en países desarrollados. Tras la infección inicial el virus permanece de forma latente en las células progenitoras CD34 de médula ósea y en monocitos, pudiendo reactivarse con posterioridad. En el huésped inmnocompetente y la reinfección es habitualmente asintomática, en el huésped inmunodeprimido la infección por citomegalovirus es una importante causa de morbilidad y mortalidad. Pudiendo ocasionar un amplio espectro de enfermedad, desde neumonitis, lesiones gastrointestinales, hepatitis, sordera, microcefalia y retinitis. Recientemente la infección por citomegalovirus se ha relacionado con algunas variedades de cánceres y enfermedades inflamatorias como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Durante los primeros 3 meses de vida la eliminación de citomegalovirus en orina se ha relacionado con la severidad de la enfermedad. A finales de la década de los 80 se desarrolló el primer método no basado en cultivo celular para la cuantificación de partículas virales. El método de antigenemia se basó inicialmente en el uso de anticuerpos monoclonales frente al antígeno p72 de citomegalovirus, identifica de esta forma células que contienen este antígeno en sangre. Posteriormente el método se modificó para detectar la fosfoproteina pp65 de citomegalovirus. Este método se ha utilizado para detectar leucocitos infectados en sangre periférica y se considera un marcador de infección diseminada, con un valor predictivo positivo cercano al 70%. Sin embargo, el mayor avance en el desarrollo de las técnicas de cuantificación de la infección por citomegalovirus se produce con las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), estas técnicas poseen una sensibilidad mucho mayor que las técnicas de cultivo celular y antigenemia anteriormente comentadas: Las primeras técnicas de PCR eran esencialmente cualitativas, posteriormente se pudo realizar la cuantificación del número de partículas introduciendo una cuantificación interna del estándar, que abrieron las puertas a las determinaciones de PCR en tiempo real.

Debe quedar claro que el establecimiento de enfermedad por citomegalovirus debe ir precedido por la replicación del virus, los pacientes que tienen una carga viral elevada tienen un riesgo elevado de desarrollar enfermedad por citomegalovirus. Estas observaciones realizadas en sangre son válidas para oras muestras biológicas como líquido amniótico o biopsia de tejidos. En gestantes que en la 21-25 semanas de edad gestacional tienen una carga viral elevada en líquido amniótico, el riesgo de transmisión al feto y el desarrollo de una infección sintomática es elevado. Otros estudios utilizando PCR en tiempo real han mostrado que la carga viral elevada en sangre y orina al nacer es habitual en recién nacidos infectados sintomáticos comparada con la de recién nacidos asintomáticos. Mas importante es que la carga viral en estos recién nacidos se relaciona con la futura pérdida auditiva sensorioneural.

La posibilidad de cuantificar el virus en sangre se ha convertido en un parámetro fundamental para decidir tratamiento y monitorizar la respuesta al tratamiento. En el contexto de medicina preventiva muchos centros adoptan la carga viral como parámetro para iniciar terapia. El umbral puede variar entre 1500-300.000 copias/ml, aunque en opinión de algunos autores la presencia de mas 10.000 copias/ml se asocia con peor respuesta al tratamiento, siendo en estos casos elevado el riesgo de experimentar un segundo episodio de replicación viral, por lo que puede ser necesario otro ciclo de tratamiento.

En Claire Atkinson y Vincent C. Emery (1); pueden consultarse algunos de los elementos comentados en este artículo.

Los citomegalovirus son virus muy especializados en infectar especies animales específicas, de esta forma los citomagalovirus humanos no pueden infectar a otros mamíferos como el ratón o el cerdo; de hecho, los citomegalovirus del cerdo o el ratón tienen una dotación genética sustancialmente diferente de la del citomegalovirus humano. Es un conocimiento de reciente adquisición que la activación de la inmunidad innata es un precisa para obtener respuesta de la inmunidad adquirida de calidad. Este proceso incluye la producción de interferón, la activación de células presentadoras de antígenos y células NK. La unión del citmegalovirus a la células y el paso a su interior inicia la producción de factor 3 regulador de interferón que activa la producción de interferón y citokinas inflamatorias. La respuesta de la inmunidad innata celular se pone en marcha tras la activación de los receptores Toll Like tipo 2 (TLR2), este receptor reconoce las proteínas gB y gH del virus. Las células NK son células del sistema de inmunidad innata que se caracterizan  por la ausencia de los marcadores CD3 T y CD19 B; estas células juegan un  papel importante en el control precoz de las infecciones virales. En las células infectadas por citomegalovirus parece tener lugar una disminución de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I, lo que en última instancia originaría una reducción de los mecanismos de reconocimiento de las células NK. Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homólogo viral del antígeno de histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores inhibitorios de las células NK, inhibiéndose por tanto la activación de estas células.

El papel de los anticuerpos específicos frente a citomegalovirus en el control de la reactivación y diseminación del virus esta poco claro. Tras producirse la primoinfección se liberan anticuerpos frente a las diferentes rpoteinas del virus, incluidas la proteínas de la cubierta pp65 y pp150 y las glicoproteinas de gB y gH, los anticuerpos frente a estas glicoproteínas se han relacionado con la capacidad de neutralizar el virus. El recuento de linfocitos T CD8 se ha relacionado con la capacidad de evitar una infección por citomegalovirus letal. Los linfocitos T CD8 parecen poseer receptores para la proteína de la cubierta del citomagalovirus pp65.

Citomegalovirus utiliza diversos mecanismos que interfieren con el procesamiento de los antígenos de histocompatibilidad de clase I, lo que dificulta el reconocimiento por los linfocitos T CD8. Ver Sarah E. y cols. (2).

El CMV es un herpesvirus cuyo genoma consiste en una doble tira de ADN, y que sólo crece en fibroblastos humanos. Existen dos o tres tipos de CMV, por lo que potencialmente puede padecerse más de una citomegalovirosis. La infección por CMV está ampliamente extendida, en especial ante condiciones higiénico-sanitarias deficientes. Una vez adquirida la infección, el virus es eliminado durante meses o incluso años a través de la orina y la saliva, lo que favorece su difusión; posteriormente se hace latente y podrá reactivarse en situaciones diversas.

Cada año aproximadamente el 1% de las mujeres susceptibles se seroconvierten durante el embarazo. Aunque la infección por vía genital puede ocurrir, lo habitual es el contagio a través de saliva, orina o fomites contaminados, incluidos juguetes. La citomegalia congénita corresponde a la infección prenatal por el citometalovirus (CMV), debida a la primoinfección de la mujer gestante y al paso transplacentario del virus hacia el embrión o el feto. Aproximadamente el 40% de las gestantes infectadas transmiten la infección al feto, de forma mas frecuente cuando ésta tiene lugar en el tercer trimestre de gestación. Sin embargo, cuanto más precozmente se presenta la infección, más desfavorable resulta el pronóstico para el recién nacido.

Es posible que la afectación exista en embarazos posteriores, aunque con menor gravedad, ya que la inmunidad humoral no protege completamente. Las reinfecciones pueden manifestarse durante el embarazo, tras enfermedades debilitantes o intervenciones quirúrgicas y al administrar inmunosupresores.

La citomegalia perinatal corresponde a la infección intranatal (contagio en el canal del parto donde la madre presenta recidivas locales de su enfermedad) o posnatal precoz (contagio por transfusiones sanguíneas, leche materna de banco contaminada o por vía respiratoria).

La infección por CMV es la más frecuente de las infecciones víricas en la gestante y en el recién nacido. Aproximadamente el 40% de las embarazadas son susceptibles a la infección por CMV, y entre el 1-4% de las mismas padecerán la primoinfección a lo largo de la gestación; un 40% transmitirá el CMV al feto. Por lo tanto, la infección congénita afectará al 1% de los recién nacidos, si bien sólo presentarán formas sintomáticas de la enfermedad el 10%.

La infección adquirida en el momento del parto tendrá lugar en el 2-6% de recién nacidos y habitualmente será asintomática. El riesgo postransfusional es del 1-8%, y la infección por leche materna se presenta en el 30-70% de los casos si la lactancia dura más de un mes y el recién nacido no dispone de anticuerpos anti-CMV.

Citomegalia congénita.

La forma sintomática grave aparece en uno de cada 10.000-20.000 recién nacidos (generalmente pretérminos o de bajo peso), que presentan la triada de ictericia, púrpura y esplenomegalia. Otros signos son distrés respiratorio, exantema maculopapuloso, vómitos, diarrea, convulsiones y ascitis. El cuadro clínico puede ser rápidamente mortal hasta en un 30%. Si el recién nacido sobrevive, la hepatoesplenomegalia persistirá unas semanas y, en un 90% de los casos, se detectarán secuelas neurológicas moderadas o graves con microcefalia o hidrocefalia, coriorretinitis o atrofia óptica, hipocalcificación del esmalte dentario, sordera neurosensorial, convulsiones y retraso psicomotor.

Se han descrito malformaciones congénitas asociadas como: comunicaciones intracardiacas, atresia de esófago o vías biliares, luxación congénita de cadera, cataratas, tetralogía de Fallot, megacolon… .

La forma sintomática, presente en el 90% de los casos, también puede condicionar secuelas neurológicas en el 5-15%, en especial hipoacusia y retraso mental discreto.

Citomegalia perinatal.

La forma adquirida en el canal del parto cursa con un distrés respiratorio (bronquitis, neumonitis intersticial) apareciendo a partir de las 3 semanas de vida. No suele haber afectación del SNC. La infección por leche contaminada suele ser asintomática. La forma adquirida por transfusión se presenta sobre todo en prematuros hijos de madre seronegativa que han recibido más de 50 ml de sangre.

La clínica aparece entre 3 y 5 semanas después, con hepatosplenomegalia, palidez grisácea, neumonitis, afectación hepática, trombocitopenia, anemia hemolítica y síndrome mononucleósico con adenopatías, exantema y linfocitosis absoluta y atípica. La afección dura 2-3 semanas, si bien fallece alrededor del 25% de los lactantes afectados.

Lo habitual en la citomegalia perinatal es que no quede ninguna secuela neurológica.

Exámenes Complementarios.

En sangre es frecuente una anemia hemolítica intensa con eritroblastosis, trombopenia y neutrofilia. El LCR presenta a menudo xantocromía, algunos eritrocitos, aumento de proteínas y posibles células gigantes. Es habitual la presencia de hiperbilirrubinemia y aumento de enzimas hepáticas. En ocasiones puede aparecer un síndrome de coagulación intravascular diseminada.

En la radiografía de cráneo suelen presentarse calcificaciones intracraneales, especialmente periventriculares, que pueden apreciarse mejor en la tomografía axial computadorizada (TAC) craneal. El examen de fondo de ojo puede mostrar una coriorretinitis. También pueden objetivarse déficit inmunitarios y lesiones óseas semejantes a las de la rubéola congénita.

El virus se aísla mediante cultivo en sangre, LCR y orina, en la cual persiste hasta 2 años, y es el método ideal de screening. El aislamiento del virus en la dos primeras semanas es demostrativo de infección congénita, ya que no existe en la infección perinatal.

La comprobación de una IgM específica elevada en el feto o recién nacido es diagnóstica de infección, y en la embarazada de primoinfección. En cuanto a los anticuerpos IgG fluorescentes indirectos o detectados mediante prueba de fijación del complemento o inhibición de la hemaglutinación, un título estable en los 6 primeros meses es típico de infección congénita, mientras que la infección perinatal mostrará un descenso durante los 2-3 primeros meses, seguido de un aumento posterior.

La visualización de células gigantes con núcleo excéntrico e inclusiones intranucleares e intracitoplasmáticas (células en “ojo de búho” o en “ojo de lechuza”) en orina, LCR, saliva, jugo gástrico o biopsia hepática ayudan a establecer el diagnóstico; pueden estar ausentes en el 25% de los casos.

El análisis del ADN vírico en orina tiene gran utilidad para los estudios epidemiológicos pero aún no se encuentra al alcance del clínico.

Diagnóstico Diferencial.

Se efectuará con el resto de infecciones prenatales (sobre todo rubéola congénita, toxoplasmosis congénita, sífilis congénita y herpes simple generalizado), sepsis del recién nacido, isoinmunización Rh grave y neumonía afebril del lactante pequeño.

Siguiendo a Cruz Hernández; en el recién nacido se deberá hacer siempre un diagnóstico diferencial entre las entidades que cursen con ictericia, hepatoesplenomegalia, púrpura y afectación neurológica, así podemos distinguir:

a) Rubéola Congénita: Hay clínica semejante a la del CMV: ictericia, hepatoesplenomegalia, exantema petequial o purpúrico, microcefalia y afectación neurológica. Sin embargo no hay calcificaciones intracerebrales y el antecedente de infección en el primer trimestre del embarazo y las pruebas virológicas sugerirán el diagnóstico.

b) Toxoplasmosis: Hay hepatoesplenomegalia, coriorretinitis y caldificaciones intracraneales. NO suele cursar con lesiones purpúricas ni petequiales. El estudio virológico y la presencia de células de inclusión en orina apoyarán el diagnóstico de CMV.

c) Herpes simple generalizado: Cursa con ictericia, hepatoesplenomegalia y afectación neurológica. No suele haber calcificaciones intracraneales. Suele iniciarse con la erupción herpética generalizada con afectación de mucosa bucal y conjuntival.

d) Sífilis congénita: También hay hepatoesplenomegalia, ictericia, alteraciones neurológicas . No hay calcificaciones intracraneales y se acompaña a Rx de osteitis luética.

e) Sepsis del recién nacido y eritroblastosis fetal: También cursa con ictericia, hepatoesplenomegalia y púrpura. Loa cultivos o antecedentes e compatibilidad y test de Coombs aclararán el diagnóstico.

Respuesta inmunológica a la infección.

Los citomegalovirus son virus muy especializados en infectar especies animales específicas, de esta forma los citomagalovirus humanos no pueden infectar a otros mamíferos como el ratón o el cerdo; de hecho, los citomegalovirus del cerdo o el ratón tienen una dotación genética sustancialmente diferente de la del citomegalovirus humano. Es un conocimiento de reciente adquisición que la activación de la inmunidad innata es un precisa para obtener respuesta de la inmunidad adquirida de calidad. Este proceso incluye la producción de interferón, la activación de células presentadoras de antígenos y células NK. La unión del citmegalovirus a la células y el paso a su interior inicia la producción de factor 3 regulador de interferón que activa la producción de interferón y citokinas inflamatorias. La respuesta de la inmunidad innata celular se pone en marcha tras la activación de los receptores Toll Like tipo 2 (TLR2), este receptor reconoce las proteínas gB y gH del virus. Las células NK son células del sistema de inmunidad innata que se caracterizan  por la ausencia de los marcadores CD3 T y CD19 B; estas células juegan un  papel importante en el control precoz de las infecciones virales. En las células infectadas por citomegalovirus parece tener lugar una disminución de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I, lo que en última instancia originaría una reducción de los mecanismos de reconocimiento de las células NK. Se ha descrito que el citomegalovirus expresa un homólogo viral del antígeno de histocompatibilidad clase I, que se une a los receptores inhibitorios de las células NK, inhibiéndose por tanto la activación de estas células.

El papel de los anticuerpos específicos frente a citomegalovirus en el control de la reactivación y diseminación del virus esta poco claro. Tras producirse la primoinfección se liberan anticuerpos frente a las diferentes rpoteinas del virus, incluidas la proteínas de la cubierta pp65 y pp150 y las glicoproteinas de gB y gH, los anticuerpos frente a estas glicoproteínas se han relacionado con la capacidad de neutralizar el virus. El recuento de linfocitos T CD8 se ha relacionado con la capacidad de evitar una infección por citomegalovirus letal. Los linfocitos T CD8 parecen poseer receptores para la proteína de la cubierta del citomagalovirus pp65.

 Tratamiento.

Se efectuará aislamiento estricto del recién nacido. No está justificada la supresión de la lactancia materna. Actualmente puede resultar útil el Ganciclovir a dosis de 5 mg/kg/dia durante 2 semanas, si bien puede provocar exantemas, leucopenia, aplasia y, a largo plazo, quizás esterilidad. Otros fármacos utilizados son el inteferón y el factor de transferencia. También se dispone de gammaglobulina hiperinmune, que se puede administrar a dosis de 400 mg/Kg los días 0, 4 y 8 con adición de 200 mg/Kg los días 12 y 16.

Profilaxis.

Debido a la relativa baja incidencia y poca gravedad de la enfermedad adquirida intraparto, no está justificada la práctica de cesárea sistemática ante la sospecha de citomegalia genital, a diferencia de lo que ocurre con el herpes. No obstante, como entre un 50-80% de los donantes de sangre son seropositivos y la infección se transmite por los leucocitos infectados, el método que se recomienda actualmente es la utilización de filtros de leucocitos en todas las transfusiones de sangre o plaquetas. La utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune, que ha demostrado su utilidad para evitar la transmisión vertical y horizontal de hepatitis B o varicela, permanece controvertida cuando su indicación es la infección por citomagalovirus de la gestante. P. Duff (3); analizan las evidencias existentes sobre la utilidad de la inmunoglobulina hiperinmune en gestantes con primoinfección por citomegalovirus. Las dosis utilizadas oscilan entre 100-200 U/Kg y la utilidad en los estudios existentes hasta el presente (observacionales) parece clara.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

  (1)   Atkinson C, Emery VC. Cytomegalovirus quantification: Where to next in optimising patient management? Journal of Clinical Virology 2011;51(4):223-8.

  (2)   Jackson SE, Mason GM, Wills MR. Human cytomegalovirus immunity and immune evasion. Virus Research 2011;157(2):151-60.

  (3)   Duff P. Immunotherapy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005 Sep 29;353(13):1402-4.

Vacunación frente a la tuberculosis: presente y futuro

Vacunación frente a la tuberculosis: presente y futuro

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El artículo de I. M. Orme (1), revisa los diferentes tipos de vacunas frente a M. tuberculosis ensayados hasta la actualidad, la inconstante y variable protección brindada por el bacilo de Calmette-Guerin a llevado a múltiples ensayos con subunidades proteicas del bacilo de la tuberculosis junto a diferentes adyuvantes, vacunas de DNA de la bacteria, poliproteinas y BCG recombinante, los resultados han sido dispares e igual de cambiantes que con la BCG original. Sin duda, el concepto mas novedoso en el que se ha trabajado en los último años son las “vacunas terapéuticas”, término bajo mi punto de vista incorrecto; se trata en realidad de vacunas de DNA ensayadas inicialmente en sujetos enfermos de lepra, por tanto su indicación no es profiláctica sino terapéutica. Las primeras referencias de la aplicación de este tipo de vacunas a la tubeculosis fueron publicadas por DB Lowrie en la revista Nature en 1999. La inoculación de estas sustancias en sujetos enfermos origina activación importante de linfocitos T CD4 y CD8 con importante liberación de factor de necrosis tumoral e importante reacción inflamatoria. El problema de este tipo de terapéutica es que la inflamación que origina es generalmente mas lesiva que la propia infección en si.

Lesión de becegeitis

La vacunación con el bacilo de Calmette-Guerin (cepa atenuada de Mycobacterium bovis) se viene utilizando desde 1921 y por el momento se continua utilizando para intentar prevenir la tuberculosis en aquellos países donde la enfermedad permanece con altas tasas de endemia. La vacuna que fue originariamente administrada por vía oral, se administra en la actualidad por vía intradérmica, si bien la administración subcutánea es también posible. La dosis recomendada es de 0.05 ml en niños de menos de 12 meses y 0.1 ml en adultos y niños. Tras 3-4 semanas después de la vacunación es visible una pápula eritematosa que evoluciona en los meses siguientes hacia una costra y escara central. Estas lesiones difieren de la tuberculosis y tuberculides cutáneas debidas a M. tuberculosis.

El artículo de los Dres. Jane S. Bellet y Neil S. Prose (2), revisa las complicaciones cutáneas descritas tras la vacunación con BCG.

Otras complicaciones descritas en los últimos años incluyen:

  • Granulomas por BCG, descritos en el curso de enfermedad de Kawasaki.
  • Erupción medicamentosa.
  • Sarcoidosis juvenil.
  • Queloides. Presentes en hasta el 5% de los pacientes vacunados.
  • Osteitis. Aparece entre 1 a 12 meses postvacunación en 1 cada 700.000 a 1 millón de dosis aplicadas. Está relacionado con nuevas cepas y/o pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias

En pacientes inmunodeprimidos, en especial sujetos portadores de inmunodeficiencia familiar combinada se ha descrito un eritema nodular diseminado con aislamiento de M. bovis en las lesiones. En pacientes vacunados con BCG después de trasplante de médula ósea se ha descrito esclerodermia y múltiples abscesos cutáneos.

Las complicaciones cutáneas tras revacunación son mas frecuentes que tras la primovacunación.

El tratamiento recomendado en los casos de granuloma secundario a BCG incluye curetaje, para los queloides se recomienda la radioterapia o la infiltración con corticoides intralesionales. Las ulceraciones que se presentan durante el curso de una enfermedad de Kawasaki han mostrado buenos resultados con la infusión de gentamicina al 1% en unguento.

La OMS declaró como “situación de emergencia global” la actual epidemia de tuberculosis y mas recientemente, en Agosto de 2005 vuelve a hacer incapié como situación de emergencia la realidad que viven muchos países de África. La prevalencia mundial de tuberculosis latente se estima en un 32% de la población, lo que supone 1.86 billones de personas. Frente a esta situación el desarrollo de una vacuna frente a la tuberculosis eficaz, parece la medida mas útil.

La variable eficacia de la vacunación con BCG para proteger frente a la tuberculosis pulmonar ha sido atribuida a diferentes factores como la edad de vacunación (mayor protección a edades mas tempranas), variabilidad en las cepas de BCG, factores genéticos del huésped y nutricionales del huésped, variaciones genéticas en las cepas de M. tuberculosis. La hipótesis mas aceptada en la utilidad es que el entorno de las micobacterias interfiere o inhibe la inmunidad inducida por la BCG; así la vacunación con BCG es menos efectiva en áreas tropicales, donde el entorno de las micobacterias es mas prevalente.

La OMS recomienda administrar BCG intradérmica, después del nacimiento, tan precozmente como sea posible en todos los países donde la tuberculosis sea endémica, lo que supone se administración en la mayoría de los países desarrollados. No se ha comprobado que la revacunación con BCG incremente su eficacia, por lo que no se recomienda. La vacunación con BCG se contraindica en todas las personas con alteraciones de la inmunidad.

La producción de interferón-? ha sido utilizada como marcador de la respuesta inducida por la vacuna frente a la tuberculosis, de forma que el aumento de la eficacia de la vacuna esta ligado al aumento de la producción específica de interferón; otros autores han querido ver en el aumento de interferón un reflejo de la respuesta inflamatoria mas que la protección inducida por la BCG en si misma. Los pacientes sensibilizados frente a M. tuberculosis pueden desarrollar necrosis tisulares intensas como respuesta a la inoculación de alguno de los componentes de la bacteria incluidos en la vacuna (Reacción de Koch). Para minimizar este riesgo se realiza un test de ELISA (Eliospot) frente a BCG, ESAT6 y CFP10; el Eliospot frente a estos dos últimos componentes es uno de las pruebas mas sensibles para detectar tubeculosis. Estos aspectos son abordados en H. B. Ibanga y cols. (3).

En los últimos 15 años se han desarrollado gran número de posibles vacunas frente a M. tuberculosis; en la actualidad tan sólo 5 continúan los ensayos clínicos necesarios antes de su utilización a gran escala: MVA85A, rBCG30, Mtb72f en ASO (ASO2A o ASO1B), Aeras-402 y Mycobacterium vaccae. Cualquiera de estos candidatos ha demostrado en los ensayos animales ser superior a la BCG:

  • Vacuna MVA85A (Oxford University). Durante su crecimiento, M. tuberculosis segrega proteínas antigénicas, como el complejo Ag85, relacionado con la unión de la fibronectina a la pared celular. MVA o virus de Ankara es una cepa de virus de vacuna que se replica en células de aves, que no puede replicarse en células de mamíferos. El genoma de MVA es estable, se le ha incorporado el Ag85, y no se ha relacionado con el desarrollo de enfermedad en humanos. Los primeros ensayos de Fase I con este virus se realizaron en el Reino Unido en 2002. La vacunación induce elevada respuesta T-específica una semana después de la vacunación, manteniendo altos niveles 24 semanas después. Dos ensayos clínicos en fase I se han realizado en la actualidad con esta vacuna; el primero de ellos incluía pacientes con tuberculosis latente que tras ser vacunados eran seguidos durante 12 meses, comprobándose que en ninguno de los pacientes vacunados se desarrollaba reacción de Koch. El otro ensayo clínico en fase I se ha realizado en pacientes VIH de Reino Unido. En enero de 2007 se ha iniciado un ensayo clínico en fase II en voluntarios sudafricanos, se incluyen sujetos sanos, con tuberculosis y VIH.
  • rBCG30, Foundation Rockville, USA. Se trata de una vacuna similar a la BCG obtenida por recombinación genética que contiene el gen para el Ag85. El primer ensayo clínico en fase I se realizó en USA en 2004, comprobándose mayor inmunogenicidad que con la BCG.
  • Mtb72f (Glaxo-Smith-Kline). Se trata de una combinación de dos antígenos inmunogénicos de M. tuberculosis: Mtb39a y Mtb32a con el adyuvante ASO2a o ASOIb. Se inició su ensayo en fase I en USA y Bélgica en el año 2005 en voluntarios adultos con mantoux negativo, comprobándose que es muy inmunógena y que no induce efectos secundarios. A finales de 2007 esta previsto que comience un ensayo clínico en fase II en sudafrica.
  • AERAS-402 Foundation Rockville, USA). Esta vacuna contiene un adenovirus serotipo 35, manipulado genéticamente de forma que es incapaz de replicarse y contiene DNA que expresa una proteína de fusión de 3 antígenos de M. tuberculosis: 85A, 85b y TBI0.4.

A pesar de la urgencia del desarrollo de una vacuna frente a M. tuberculosis efectiva, sobre todo en los países de África subsahariana y del sudeste asiático, donde la tuberculosis coexiste con el VIH, el desarrollo de una vacuna frente la tuberculosis aún debe pasar ciertos pasos obligados. En el artículo de G. Hussey y cols. (4); se expone que con los datos actuales podemos concluir que los primeros ensayos clínicos en fase III con las vacunas comentadas frente a M. tuberculosis podrían iniciarse para 2009-2010; de no existir ningún inconveniente las primeras licencias para una nueva vacuna frente a la tuberculosis podrían registrase próximas a 2015.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio. Granada

REFERENCIAS

  (1)   Orme IM. Current progress in tuberculosis vaccine development. Vaccine 2005 Mar 18;23(17-18):2105-8.

  (2)   Bellet JS, Prose NS. Skin complications of Bacillus Calmette-Gue´ rin immunization. Curr Opin Infect Dis 2005;18:97-100.

  (3)   Ibanga HB, Brookes RH, Hill PC, Owiafe PK, Fletcher HA, Lienhardt C, et al. Early clinical trials with a new tuberculosis vaccine, MVA85A, in tuberculosis-endemic countries: issues in study design. Lancet Infect Dis 2006 Aug;6(8):522-8.

  (4)   Hussey G, Hawkridge T, Hanekom W. Childhood tuberculosis: old and new vaccines. Paediatr Respir Rev 2007 Jun;8(2):148-54.

 

Vacunas para la fiebre tifoidea y otras salmonellosis

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Se estima que en un futuro próximo el número de trabajadores que cruzan las fronteras internacionales de sus respectivos países exceda el billón de personas al año, de esta forma muchas personas se verán expuestas a enfermedades inmunoprevenibles a que no están expuestos en sus países de origen. Las infecciones por Salmonella entérica son raras en países industrializados, aunque plantean serios problemas sanitarios en países con defectuosas redes de distribución de agua potable. La vacuna para la fiebre tifoidea se recomienda por la OMS para trabajadores extranjeros en áreas de endemia (1).

Fiebre entérica originada por Salmonella typhi y paratyphi.

Estas especies originan en humanos fiebres tifoideas y paratifoideas respectivamente altamente prevalentes en el sur y sudeste asiático. Debido a  que clínicamente ambas entidades son muy similares con fiebre persistente, disconfort abdominal y cefalea, deben ser serológicamente confirmadas. Aunque la fiebre entérica puede ser tratada con antibióticos, se estima que la vacunación previa a los desplazamientos a áreas endémicas puede resultar coste-efectiva. El polisacárido Vi, es el componente capsular de S. typhi que se utiliza en las formulaciones IM de la vacuna. Los niveles de IgG anti-Vi están fuertemente relacionados con su eficacia. La inmunización induce seroconversión en mas del 80% de los adultos y en al menos el 70% de los mayores de 3 años. En menores de 2 años esta vacuna es poco inmunógena. La vacuna Ty21a es una vacuna atenuada de S. typhi Vi negativa formulada para su administración oral en 3 dosis. Se recomienda su uso a partir de los 5 años. Esta vacuna genera células de memoria y confiere protección del 60-70% a los 7 años, por lo que se suele recomendar la revacunación cada 5 años si es preciso hacer desplazamientos a áreas endémicas. Los datos disponibles indican que la vacuna Ty21a confiere protección cruzada frente S. paratyphi B, aunque no frente a S. paratyphi A. Existe una formulación activa frente a hepatitis A y S. typhi comercializada con los laboratorios GSK y Sanofi-Pasteur que utilizan hidróxido de aluminio como adsorbente y se recomienda en una dosis a partir de los 15 años de edad con una dosis booster a los 6-15 meses.

Se han realizado diversos intentos de conjugar el antígeno Vi de S. typhi con la exoproteína A de Pseudomona aeruginosa o la toxina tetánica o la proteína transportadora CRM197 con buenos resultados de inmunogenicidad. Algunos autores han comunicado en los últimos años un aumento de la prevalencia de las infecciones por S. paratyphi A, que no resulta adecuadamente cubierta con las estrategias de vacunación actuales, circunstancia que ha sido recogida en diversos comunicados de la OMS que incide en la necesidad de desarrollar estrategias vacunales efectivas frente a S. paratyphi.  Hasta la fecha se han comunicado ensayos con dos vacunas conjugadas frente al  antígeno O de S. paratyphi A conjugada con toxoide tetánico que inducían un nivel de anticuerpos con actividad bactericida, pero que no se incrementaban tras una dosis booster.

En algunos países de África subsahariano se ha comunicado un aumento de la prevalencia de bacteriemias por salmonella no typhi que muestran escasos síntomas gastrointestinales a diferencia de lo que cabría esperar en las infecciones por S. typhimurium y S. enteritidis. En la actualidad diversos grupos trabajan en el desarrollo de vacunas frente a S. no typhi utilizando tanto la estrategia de conjugar el polisacárido O y desarrollar una vacuna oral atenuada.

 Dr. Jose Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

 (1)   Martin LB. Vaccines for typhoid fever and other salmonelloses. Curr Opin Infect Dis 2012 Jul 20.

 

Prevalencia de infección por papilomavirus y adquisición de infección por VIH

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Aspectos relacionados con  estrategias vacunales frente al papilomavirus serán ampliamente debatidos en las IX Jornadas de Actualización en vacunas a celebrar los próximos 1-2 de Octubre 2012.

Han transcurrido 30 años desde que se documentara la epidemia inicial de VIH, que dio lugar a la toma de conciencia de su existencia en los países industrializados. Desde entonces y a pesar de los logros conseguidos en los últimos años en profilaxis y tratamiento, continúan produciéndose 2 nuevas infecciones por cada individuo que recibe tratamiento y continua estando lejos el momento en que podamos disponer de una vacuna eficaz. Las estrategias encaminadas a evitar comorbilidades en la infección por VIH pueden resultar útiles para bajar las tasas de infección. De esta forma las estrategias de vacunación frente a otras infecciones como el herpes simple, papilomavirus (HPV) podrían resultar eficaces para disminuir las infecciones por VIH, ya que existe una mayor infectividad del virus sobre mucosas previamente lesionadas por estas otras infecciones. El HPV es una infección responsable del cáncer cervical, de la que existen aproximadamente 40 genotipos infectivos en el aparato urogenital que se han clasificado como de bajo y alto riesgo oncogénico, La infección por el HPV es habitualmente asintomática, puede manifestarse como condilomas ano-genitales, vulvares, cervicales o peneanos. Existen dos vacunas comercializadas extremadamente eficaces frente al HPV. La vacuna bivalente protege frente al HPV 18 y 16, la vacuna cuadrivalente protege frente a los genotipos 6, 11, 16 y 18. En ambas vacunas existe evidencia de protección cruzada frente a serotipos no vacunales, particularmente HPV 31, 33 y 45. Houlihan,C.F y cols. (1), desarrollan el primer  estudio observacional que demuestra que la infección por VIH es atribuible a una infección previa por HPV. Los autores observan una fuerte evidencia de un aumento del riesgo de adquisición de VIH con la prevalencia de cualquier genotipo de HPV (HR=2.06; IC 95% 1.44-2.94). En el varón sin embargo no se aprecia asociación significativa entre infección por HPV y VIH. De la revisión sistemática que realizan estos autores, tres estudios ofrecen datos que permiten calcular la fracción atribuible poblacional de la infección VIH a la prevalencia de infección por HPV. El 21-37% de las infecciones por HIV son atribuibles a una infección con alguno de los genotipos prevalentes de HPV. Los autores concluyen que existe una fuerte asociación entre infección prevalente por HPV y adquisición de HIV, una razón mas para insistir en la vacunación frente al HPV.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

 REFERENCIAS

   (1)   Houlihan CF, Larke NL, Watson-Jones D, Smith-McCune KK, Shiboski S, Gravitt PE, et al. HPV infection and increased risk of HIV acquisition. A systematic review and meta-analysis. AIDS 2012 Aug 7.

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