Dr. José Uberos Fernández
Granada, 18 de Mayo de 2012
Las enfermedades fúngicas tienen sus propias señas de identidad epidemiológicas y pueden ser responsables de manifestaciones clínicas sistémicas en pacientes inmunocompetentes, aunque su mayor impacto se produce en pacientes con disfunción del sistema inmune donde adquieren especial gravedad. Durante mucho tiempo la vacunación fúngica se consideró una estrategia prometedora en los colectivos especialmente susceptibles; no obstante, el desarrollo metodológico de estas vacunas en humanos supone un desafío derivado fundamentalmente del desconocimiento de cómo los defectos críticos del sistema inmune en inmunodeficiencias primarias o secundarias predisponen al desarrollo de infecciones fúngicas y la observación de que el inmunodeprimido carece de una memoria inmunológica adecuada en respuesta a antígenos. A pesar de ello, diversos ensayos han demostrado la inmunogenicidad y eficacia de las vacunas en pacientes con depresión en el recuento de linfocitos (1). En A. Carvalho y cols. (2), se revisan los conceptos mas relevantes en el desarrollo de una vacuna ideal frente a hongos. Es una circunstancia bien documentada que los humanos sanos coexisten con diversas especies de hongos, que permanecen como comensales en las superficies epiteliales del organismo, comportándose como patógenos oportunistas y adoptando una actitud invasiva cuando se comprometen los mecanismos de adaptación inmune que habitualmente limitan el crecimiento del hongo. Las manifestaciones clínicas de las infecciones fúngicas dependen en gran medida de las características del sistema inmune del huésped. Las infecciones fúngicas se pueden asociar con situaciones tanto de deficiencia como de hiperrespuesta del sistema inmune, situaciones que están estrechamente relacionadas con dos tipos de defensa del huésped frente al patógeno: resistencia o tolerancia. Los mecanismos de resistencia están pensados para limitar el crecimiento del hongo a través de su reconocimiento y eliminación. Los mecanismos de tolerancia por el contrario están pensados para evitar que la respuesta de eliminación del hongo no induzca autolesiones en el huésped. Los linfocitos T reguladores parecen los encargados de regular la intensidad de la respuesta a las infecciones fúngicas de forma que la exposición a un antígeno fúngico durante una vacunación podría inducir la formación de células de memoria y regular la respuesta largo plazo. Este principio es crucial en aquellas infecciones que se producen por reactivación de microorganismos comensales latentes.
En los modelos preclínicos la mayoría de las formulaciones antigénicas candidatas a ser ensayadas como vacunas frente a hongos han agrupado a la mayor parte de los patógenos, sin embargo se acepta que la efectividad de la respuesta inmunológica en las infecciones fúngicas se relaciona con la eficacia en el reconocimiento antigénico por parte del sistema de inmunidad innata, en concreto por los receptores Toll-Like (TLR). Los receptores mejor conocidos para los hongos son las lectinas tipo C y los nucleótidos con dominios abundantes en leucina que se interpretan como señales lesivas por parte de la inmunidad innata. Resulta de interés que la vacunación con antígenos purificados de Aspergyllus fumigatus en presencia de un adyuvante adecuado inducen una respuesta primaria de diferenciación mieloide, lo que apoyaría el papel de los adyuvantes en la diferenciación de las células T en respuesta a los antígenos fúngicos (3). Ejemplos del desarrollo de nuevas vacunas frente a hongos incluirían liposomas con partículas de ?-glucanos que combinadas con un adyuvante promoverían una potente respuesta Th1 y Th17 y las vacunas glucoconjugadas que obtienen una potente respuesta de linfocitos B. Los linfocitos T son fundamentales para conseguir una respuesta protectora, movilizando citokinas y moléculas citolíticas en los puntos de infección. Los anticuerpos anti-?-glucanos generados por vacunación con laminarina un ?-glucano procedente de algas, conjugada con toxina diftérica o anticuerpos generados por vacunación idiotípica son algunos intentos de utilizar la inmunización pasiva. En la deficiencia genética de TLR3 puede observarse aspergilosis invasiva y concomitantemente con un fallo de la memoria protectora CD8, lo que sirve para documentar la complejidad de las respuestas inmunológicas y nos sirven para identificar los mejores predictores de la eficacia de la vacuna y sus posibles efectos adversos.
Referencias
(1) Klugman KP, Madhi SA, Huebner RE, Kohberger R, Mbelle N, Pierce N. A trial of a 9-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with and those without HIV infection. N Engl J Med 2003 Oct 2;349(14):1341-8.
(2) Carvalho A, Cunha C, Iannitti RG, Casagrande A, Bistoni F, Aversa F, et al. Host defense pathways against fungi: the basis for vaccines and immunotherapy. Frontiers in Microbiology 2012;3.
(3) Morton CO, De LA, Romani L, Rogers TR. RT-qPCR detection of Aspergillus fumigatus RNA in vitro and in a murine model of invasive aspergillosis utilizing the PAXgene((R)) and Tempus RNA stabilization systems. Med Mycol 2012 Jan 23.
