Rotavirus

La diarrea por rotavirus es la causa mas frecuente de diarrea en países desarrollados. Los rotavirus causan gastroenteritis viral y provocan más muertes por diarrea que cualquier otro agente simple. En los países de ingresos bajos y medianos, se estima que el rotavirus causa la muerte de 1600 a 2400 niños por día. Se calcula que el rotavirus es responsable del 20% al 25% de todas las muertes causadas por la enfermedad diarreica en todo el mundo. Aunque en estos países la mortalidad de estos procesos es muy baja, no debe perderse de vista el gran coste derivado de la asistencia de estos pacientes y la morbilidad asociada a las infecciones nosocomiales por rotavirus, que suponen un coste añadido a estos procesos. Rotavirus es un miembro de la familia Rheoviridae que consta de 8 grupos (grupos A a G). Sólo los grupos A, B y C han sido identificados en humanos; siendo el grupo A la causa mas frecuente de gastroenteritis. Su genoma consiste en una cadena de RNA bicatenario que codifica 6 proteínas estructurales y 6 proteínas no estructurales. Dos proteínas de la cápside definen en serotipo P (VP4) y G (VP7). Aunque en la actualidad se conocen 14 serotipos G, 15 genotipos G, 14 serotipos P y 27 genotipos P, sólo 11 genotipos G y 15 genotipos P han sido identificados en humanos. Los estudios epidemiológicos han identificado 4 tipos G frecuentes (G1, G2, G3, y G4), dos tipos P frecuentes (P8 y P4) y un tipo menos frecuente (P6). Desde la década de los 90 se ha asistido a la emergencia del tipo G9, con características genéticas y moleculares distintas a las del tipo G9 descrito en la década de los 80. Utilizando análisis cluster se han podido identificar nuevas secuencias de rotavirus G9, VP7 encontrando patrones similares entre los rotavirus G9 y VP7 humanos y porcinos. Jorge Martinez-Laso y cols., (1); proponen una análisis filogenético al respecto.

 

Infección nosocomial por rotavirus.

Debe tenerse en cuenta que en términos estadísiticos-epidemiológicos la mayoría de las infecciones nosocomiales son de etiología no viral y afectan a la población adulta; de ellas las infecciones de tracto urinario (asociadas a la existencia de sonda), las infecciones del aparato respiratorio y las infecciones de herida quirúrgica son las mas frecuentes. Las infecciones gastrointestinales son menos comunes. Sin embargo, cuando observamos a la población pediátrica encontramos que los virus son los agentes implicados con mas frecuencia en las infecciones nosocomiales en niños y originan entre un 90-95% de las gastroenteritis nosocomiales descritas. Este es precisamente el aspecto que analizan en su artículo O. Gleizes y cols.,{10321}.

No hace falta decir que el rotavirus se introducen en las salas de hospitalización tras el encamamiento o asistencia en las salas de urgencia de un paciente con infección por rotavirus. La diarrea por rotavirus comienza entre el 2º-6º día de hospitalización, puede acompañarse de vómitos y habitualmente (60-100%) existe fiebre. La infección asintomática es mas frecuente en neonatos y lactantes menores de 3 meses; circunstancia que se ha intentado explicar por la persistencia de inmunidad pasiva transferida desde la madre.

La transmisión del rotavirus es por transmisión directa o indirecta vía fecal-oral. La dosis infectiva es muy baja y las partículas virales excretadas en muy alta concentración en heces. Otras vías de infección como los vómitos o las gotas aerosolizadas por vía respiratoria, son discutidas y no unánimemente aceptadas. Entre los factores de riesgo para adquirir una infección nosocomial por rotavirus se citan los siguientes:

La mayoría de las infecciones por rotavirus descritas en Europa ocurren al final del otoño, invierno y principios de primavera, el gráfico adjunto, extraído de la publicación original de O. Glizes y cols documenta este hallazgo.

Cinco indicadores se proponen para analizar la incidencia de infecciones nosocomiales por rotavirus:

Consultando la información disponible encontramos que las infecciones nosocomiales por rotavirus suponen 0.3-27-7% de todos los ingresos hospitalarios pediátricos. Diversos estudios indican además que la infección nosocomial por rotavirus supone un alargamiento de la estancia hospitalaria de 1.7 a 5.9 días con coste económico y uso de recursos disponibles que ello supone. Circunstancias a tener en cuenta a la hora de valorar la implantación de la vacunación sistemática frente al rotavirus.

Tratamiento.

La infección por rotavirus del grupo A es una de las principales causas de morbilidad por diarrea en niños. Las epidemias debido a infección por rotavirus parecen ser estacionales, y son comunes en los meses más fríos del invierno. Las tasas de infección oscilan entre el 12,7% y el 78% de los recién nacidos en la unidad neonatal durante las epidemias.

El reservorio principal de la infección por rotavirus en las unidades neonatales de recién nacidos parece ser el recién nacido infectado y la mayoría de las infecciones ocurren en los primeros días de vida. El rotavirus, especialmente sus nuevas cepas, puede provocar diarrea y deshidratación graves en recién nacidos ya enfermos. Se demostró que la infección por rotavirus se asocia con enterocolitis necrotizante (ENC) en recién nacidos prematuros durante el brote en la unidad neonatal. A diferencia de las cepas anteriores, las nuevas cepas P6G9 pueden provocar serios brotes de diarrea en las unidades neonatales y síntomas graves en la mayoría de los recién nacidos infectados. La mayoría de las madres no estuvieron expuestas a estas nuevas cepas. Por lo tanto, una gran proporción de recién nacidos carecen de anticuerpos protectores.

La administración oral de inmunoglobulina con preparados de calostro de vacas inmunizadas, inmunoglobulina de yema de huevo de gallinas inmunizadas o inmunoglobulinas plasmáticas combinadas puede proporcionar inmunidad pasiva. Por ello, desde hace algún tiempo este tema esta incluido entre los protocolos abiertos objeto de estudio por la Colaboración Cochrane (2). Hasta el presente sólo un ensayo clínico realizado en 1982 permanece incluido en este protocolo de estudio. En él, no se observan diferencias significativas en cuanto a infección por rotavirus en prematuros que recibieron o no preparados de inmunoglobulina oral.

Profilaxis.

P. H. Dennehy (3), publica una breve puesta apunto sobre el estado actual de la investigación frente a rotavirus, desde que se pudo comprobar que la infección por el virus nativo originaba inmunidad permanente y que la protección inducida se incrementaba con sucesivas reinfecciones. Los antícuerpos frente a los antígenos virales VP4 y VP7 se han mostrado capaces de neutralizar la infección por el virus y han sido la base para el desarrollo de vacunas frente a rotavirus como veremos mas adelante.

A este respecto la última publicación de la colaboración Cohchrane datan de noviembre de 2003 (4). Este artículo de recomendable lectura para comprender el estado actual de la investigación sobre este tema expone los principales ensayos clínicos realizados sobre la materia y recoge un total de 64 ensayos clínicos sobre una población de 21.070 niños.

La primera vacuna probada a comienzos de los años ochenta fue una vacuna de rotavirus vivos, bovina, monovalente y oral en niños (NCDV – RIT 4237) esta vacuna que mostró buenos resultados en los países industrializados no obtuvo iguales resultados en los países mas pobres, principales destinatarios de la vacuna; en consecuencia fue abandonado su uso. A continuación, se probaron las vacunas monovalente rhesus (RRV) y humana (M37) de virus atenuados. Estas vacunas parecían ser prometedoras, pero la eficacia varió enormemente entre los diferentes países; motivo por el que se desarrollaron vacunas polivalentes de rotavirus reclasificados humanos y rhesus, que proporcionan inmunidad específica a los serotipos contra los cuatro serotipos de rotavirus humanos predominantes (G1, G2, G3 y G4) y se describieron como eficaces en la reducción de la tasa de diarrea grave por rotavirus en un 80%: una tasa similar a la protección conferida por una infección natural. En agosto de 1998, la Food and Drug Aministration de los EE.UU. autorizó la administración oral de la vacuna tetravalente antirrotavirus rhesus (RRV-TV, RotaShield, Wyeth-Lederle Vaccines and Pediatrics, Filadelfia, PA) en lactantes de dos, cuatro y seis meses de edad. Esta vacuna es un producto vivo atenuado administrado por vía oral derivado de cuatro grupos de rotavirus A. Tres de los rotavirus son simples reclasificaciones genéticas del gen VP7 de origen humano (tipos G1, G2 y G4) y la cuarta cepa es el rotavirus rhesus (tipo G3), que es antigénicamente similar al G3 humano.

Uno de los aspectos investigados por algunos autores fue la interferencia de la vacuna antirotavirus con las otras vacunas de uso sistemático en los diferentes calendarios vacunales. T. Vesikari, y cols. (5), sobre un total de 249 niños estudian los índices de seroconversión del 80% para la IgA, después de recibir 3 dosis de vacuna. Además estos autores comprueban que no existe interferencia con las vacunas frente a difteria, tetános, pertusis, Hib y polio administradas concomitante.

Entre 1998 y 1999 se administraron 1 millón de dosis de vacuna RRV-TV (Rotashield, Wyeth Laboratories), los estudios epidemiológicos mostraron un riesgo atribuible de invaginación intestinal de 1 caso por cada 5000-11000 niños vacunados; el riesgo parece mas acentuado tras 2 semanas de recibir la primera o segunda dosis de vacuna y en lactantes de menos de 3 meses de edad; estos hallazgos motivaron la suspensión de su administración en 1999; a pesar de que los estudios ecológicos mostraban que la incidencia era bastante inferior a la comunicada. El artículo de M. A. Widdowson, y cols. (6), revisa el estado actual de las diferentes vacunas frente a rotavirus y la fase de investigación en que se encuentran. Frente a la vacuna RRV-TV, se han desarrollado otras vacunas (Ver Tabla 1), algunas de ellas como la Rotateq, vacuna pentavalente que suprime el antígeno procedente de Rhesus e incorpora antígenos G1, G2, G3, G4 del gen VP7 de origen humano y otra cepa VP4 también de origen humano.

J. E. Bines. Widdowson (7), analiza el riesgo de invaginación intestinal después de la vacunación y estima con los datos actualmente disponibles que el riesgo es inferior al comunicado en su día (1 por cada 10000-32000 vacunados). En este artículo se hace una revisión de los mecanismos implicados en el desarrollo de invaginación intestinal en los niños vacunados. La vacuna de Rotashield es altamente reactógena, produce fiebre, diarrea e hiperplasia del tejido linfoide mesentérico, responsable de los casos de invaginación intestinal. La vacuna Rotateq, que hemos comentado anteriormente se ha ensayado ya en mas de 65000 niños y hasta el momento no se ha comunicado un mayor riesgo de invaginación intestinal.

La introducción de la vacuna frente a rotavirus a significado una considerable reducción de las hospitalizaciones por gastroenteritis, visitas a urgencias y episodios de gastroenteritis. Diversos autores han notificado una reducción de la hospitalización del 53 al 68% y una reducción de los aislamientos de rotavirus en heces en torno al 50% (8). Los estudios postcomercialización demuestran que la vacuna de rotavirus puede conferir protección directa e indirecta en la comunidad no vacunada, con una reducción en la circulación del virus salvaje en las comunidades en las que la vacuna es introducida. La transmisión del virus vacunal entre población no vacunada podría ser beneficiosa en comunidades donde la cobertura vacunal es baja.

Los datos de que se dispone de los diversos ensayos clínicos indican que la presencia de irritabilidad o fiebre es similar entre sujetos que reciben la vacuna y quienes reciben placebo. La diarrea y vómitos ocurren con mas frecuencia entre los que reciben la vacuna (10.4% vs 9.1% y 6.7% vs 5.4%, respectivamente). El estudio de Donato y cols. (8), refiere que el 21.3% de los niños vacunados con RotaTeq desarrollan diarrea 2 semanas después de recibir la vacuna. El periodo de excreción de virus de la vacuna tras vacunación es variable. Algunos estudios postcomercialización demuestran excreción de virus de 2 a 9 días postvacunación. En prematuros vacunados este periodo puede ampliarse hasta 15 días. Dos estudios previos han comunicado recombinación genética entre serotipos vacunales utilizando RotaTeq, esta recombinación afecta a cepas G1P, es factible que esta recombinación confiera a las nuevas cepas mayor virulencia. En la naturaleza los rotavirus son capaces de evolucionar rápidamente en respuesta a la presión inmunológica, por lo que parece que la recombinación genética es habitual en el rotavirus. El trabajo de Donato y cols., (8), demuestra que la excreción de virus vacunales en heces ocurre durante los primeros días postvacunación y que la recombinación genética entre virus vacunales y cepas de tipo salvaje es factible, incrementándose en estos casos la virulencia y siendo causa de los episodios de diarrea asociados con la vacuna.

Dr. José Uberos Fernández

Hospital Clínico San Cecilio, Granada

Referencias

(1) Martinez-Laso J, Rombn A, Head J, Cervera I, RodrÆguez M, Rodriguez-Avial I, et al. Phylogeny of G9 rotavirus genotype: A possible explanation of its origin and evolution. Journal of Clinical Virology 2009 Jan;44(1):52-7.

(2) Mohan P, Haque K. Oral immunoglobulin for the prevention of rotavirus infection in low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD003740.

(3) Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an update. Curr Opin Pediatr 2005 Feb;17(1):88-92.

(4) Braine T. Rotavirus vaccine introduction in Mexico sets precedent. Bull World Health Organ 2005 Mar;83(3):167.

(5) Vesikari T, Joensuu J, Baer M, Kayhty H, Olander RM, Sormunen H, et al. Concurrent administration of rhesus rotavirus tetravalent (RRV-TV) vaccine with pentavalent diphtheria-pertussis-tetanus-Haemophilus influenzae beta-inactivated polio and hepatitis B vaccines. Acta Paediatr 1999 May;88(5):513-20.

(6) Widdowson MA, Bresee JS, Gentsch JR, Glass RI. Rotavirus disease and its prevention. Curr Opin Gastroenterol 2005 Jan;21(1):26-31.

(7) Bines JE. Widdowson Rotavirus vaccines and intussusception risk. Curr Opin Gastroenterol 2005 Jan;21(1):20-5.

(8) Donato CM, Ch’ng LS, Boniface KF, Crawford NW, Buttery JP, Lyon M, et al. Identification of Strains of RotaTeq Rotavirus Vaccine in Infants With Gastroenteritis Following Routine Vaccination. J Infect Dis 2012 Jun 11.