Gripe

La gripe en edad pediátrica esta mal documentada debido a que su sintomatología es inespecífica y existen gran variedad de procesos de etiología prevalentes a esta edad como puede ser la infección por el virus sincitial respiratorio. Se considera que los niños en edad escolar son la vía habitual de introducción de la gripe en el hogar y la forma habitual de contagio de adultos de riesgo.

Las complicaciones de la gripe en los niños incluyen otitis media, convulsiones febriles, bronquitis, sinusitis, bronquiolitis, crup, neumonía y síndrome de Reye.

El virus de la gripe pertenece a la familia de los Orthomyxoviridae, se trata de un virus RNA monocatenario con una nucleoproteína central que determina el tipo de virus gripal: A, B y C, y una membrana exterior lipídica con 2 antígenos de glucoproteína adheridos a ella, la neuroaminidasa y hemaglutinina. La neuraminidasa es importante en la propagación de los viriones de las células infectadas, en tanto la hemaglutinina tiene un papel fundamental en la penetración del virus en las células. Los antígenos de la hemaglutinina y neuraminidasa determinan la cepa de gripe circulante.

Se considera que los reservorios del virus de la gripe son las aves y los cerdos. En ellos el virus puede mutar o recombinarse genéticamente y dar lugar a cambios antigénicos origen de las epidemias  o pandemias de gripe. Para el virus de la gripe A se han descrito un total de 15 hemaglutininas y 9 neuraminisas, su combinación permite establecer distintos subtipos teóricos. La denominación taxonómica de los virus gripales incluye el tipo y subtipo antigénico, el lugar de aislamiento y año del mismo (cepa A/Moscow/10/99/H3N2)).

La incubación de la enfermedad se realiza en 24-48 horas horas. La difusión del virus entre las células del epitelio respiratorio produce necrosis del epitelio ciliado, su difusión se realiza por aerosolización mediante gotitas de pflügge al hablar o toser. Los síntomas sistémicos incluyen fiebre, milagias, cefalea, malestar general. Los síntomas respiratorios incluyen tos soca que evoluciona a rinorrea y afectación faríngea y conjuntival.

R. Jordan, M. Connock, E. Albon, A. Fry-Smith, B. Olowokure, J. Hawker, and A. Burls. Universal vaccination of children against influenza: are there indirect benefits to the community? A systematic review of the evidence. Vaccine 24 (8):1047-1062, 2006; realizan una revisión sistemática para valorar el impacto de la vacunación de todos los niños en la Comunidad. Este estudio sugiere que la vacunación en masa de los niños en edad escolar puede reducir el impacto de la epidemia de gripe en la Comunidad al incrementarse el nivel inmunidad colectiva. Los efectos beneficiosos van mas allá de los efectos directos sobre el colectivo de niños vacunados al disminuir la posibilidad de diseminación del virus entre los colectivos de mas edad.

T. Jefferson, S. Smith, V. Demicheli, A. Harnden, A. Rivetti, and C. Di Pietrantonj. Assessment of the efficacy and affectiveness of influenza vaccines in healthy children: systematic review. Lancet 365:773-780, 2005. analizan el impacto de la vacunación antigripal infantil sistemática y obtienen los siguientes resultados:

La principal estrategia adoptada para su control ha sido, en los países europeos y en norteamérica, la vacunación de los colectivos de riesgo. Esta medida aunque efectiva reduce sólo parcialmente el impacto de la gripe, ya que la vacuna es menos efectiva en los pacientes con enfermedades crónicas. Como medida alternativa para disminuir el impacto de la gripe en la comunidad algunos autores han propuesto la vacunación de forma sistemática de todos los niños sanos por encima de los 2 años. La eficacia de la vacunación antigripal se estima entre 70-90%.

Las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría para el periodo 2006-2007 vienen explicitadas en Nicole M. Smith, J. S. Bresee, D. K. Shay, Timothy M. Uyeki, Nancy J. Cox, and Raymond A. Strikas. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP); July 28, 2006 / 55(RR10);1-42. Dichas recomendaciones se pueden resumir en los siguientes puntos:

En nuestro medio las recomendaciones actuales de vacunación antigripal incluyen la vacunación de:

1. Personas en riesgo de sufrir complicaciones: Mayores de 65 años, enfermedades crónicas, infectados por VIH, embarazadas si coincide el 2º-3º trimestre de gestación con la temporada gripal, tratamientos prolongados con ácido acetilsalicílico.

2. Personas que pueden transmitir la gripe a otras personas de alto riesgo: personal sanitario, cuidadores, profesores.

3. Personal de Servicios esenciales de la Comunidad: policías, bomberos.

Existen tres tipos de vacunas frente a la gripe: virus enteros inactivados, fraccionados y de subunidades de la envoltura viral. Por debajo de los 9 años se recomienda administrar vacuna de virus fraccionados o de subunidades y si es la primera vez que se vacuna frente a la gripe de deben administrar 2 dosis a intervalos de 1 mes. En niños de 6 meses a 3 años se administra la mitad del vial de vacuna (0.25 ml), en niños por encima de 3 años el vial completo. Su conservación debe realizarse entre 2 y 8º C. No debe congelarse.

La inhibición de la neuraminidasa interrumpe la propagación del virus en el interior de la vía respiratoria y se ha utilizado para el tratamiento y la profilaxis del virus de la gripe A y B. Otros fármacos antivíricos como la amantadina son inactivos frente a la gripe B. De entre los inhibidores de la neuraminidasa el zanamivir (GSK) se autorizó para su uso inhalatorio en niños mayores de 7 años, no se recoge su indicación para profilaxis. El oseltamivir (Roche) tiene autorizada su administración  por vía oral en el tratamiento de la gripe en niños mayores de 1 año, así como su profilaxis en mayores de 13 años. La dosis recomendada es de 2 mg/Kg/dosis (máx. 100 mg), 2 dosis diarias durante 5 días. Una revisión sistemática llevada a cabo por Jefferson, 2002 encontró que los inhibidores de la neuraminidasa eran efectivos para disminuir la duración de los síntomas de gripe en 1 día y prevenir el 60% de los casos de gripe. En niños menores de 12 años de edad se publica otra revisión sistemática: N. J. Matheson, AR. Harnden, R. Perera, A. Sheikh, and M. Symmonds-Abrahams. Inhibidores de la neuraminidasa para la prevención y el tratamiento de la gripe en niños. Cochrane.Database.Syst.Rev. (2):CD004879, 2007. Se eligieron tres ensayos clínicos relativos a tratamiento de la gripe en niños con inhibidores de la neuraminidasa sobre un total de 6 disponibles. En los ensayos sobre prevención sólo se eligió uno sobre 5 disponibles. El oseltamivir disminuyó la duración de la gripe en 36 horas en niños con gripe confirmada en el laboratorio. La presencia de complicaciones disminuyó en un 40% y la frecuencia de exacerbaciones de asma también se redujo. El tratamiento con inhibidores de la neuraminidasa requiere comenzar tratamiento precoz, cuando la replicación del virus en las vías respiratorias es máxima, lo que equivale a comenzar tratamiento en los primeros 2 días de enfermedad. En niños de 1 a 12 años de edad se calcula que hay que instaurar 11 tratamientos para evitar una complicación de gripe (NNT=11; IC 95%: 6-40). En niños de 1 a 5 años el NNT para evitar una complicación por gripe es de 5 (IC 95%: 3-14). Su uso puede considerarse para la profilaxis tras exposición de una caso de gripo confirmada en la vivienda.

Inactivación ambiental del virus de la gripe.

Recientemente hemos podido asistir a una declaración por la OMS de pandemia por gripe A, que implicaba la declaración de casos de gripe en países que comenzaban sus meses de verano, con temperaturas ambientales próximas a los 30 años. Esta observación renueva el interés por revisar los mecanismos de transmisión e inactivación ambiental del virus, aspectos que se revisan en Thomas P. Weber and Nikolaos I. Stilianakis. Inactivation of influenza A viruses in the environment and modes of transmission: A critical review. Journal of Infection 57 (5):361-373, 2008.

Tres modos diferentes de transmisión del virus de la gripe se han descrito: contacto con gotas, transmisión en el aire de cuerpos goticulares en suspensión y contacto directo. La transmisión por gotas requiere la formación de grandes gotas de difusión en spray tras tos o estornudos y su contacto con conjuntiva o mucosas de un huésped susceptible. Los cuerpos goticulares en suspensión pueden permanecer en el aire tiempo y tras ser inspirados son depositados en las regiones mas distales del árbol respiratorio, con este mecanismo se pueden explicar infecciones de sujetos a distancia del caso índice. Se considera que gotas de 10 mcm de diámetro pueden permanecer en suspensión en el aire durante varios minutos. El contacto con material contaminado puede explicar los caos de infección por contacto directo descritos. Hasta la década de los 30 los dos mecanismos considerados en la transmisión de la gripe incluían el contacto mucoso con grandes gotas de sujetos enfermos y el contacto directo con material contaminado; se considera que la supervivencia del virus aerosolizado en pequeños núcleos goticulares estaba comprometida, ya que la supervivencia ambiental de la gripe es limitada.

Los viriones de gripe A son pleomórficos con formas que van desde esféricas a filamentosas; la morfologia viral esta determinada por factores genéticos, proteínas de su cápside y tipo de células del huésped. Los viriones contienen una envoltura lipídica procedente de las membranas de las células infectadas, dicha envoltura esta densamente cubierta de proyecciones de glicoproteinas mayores de hemaglutinina y neiraminidasa; esas proyecciones tienen 10-14 nm de longitud y 4-6 nm de diámetro. La envuelta lipídica también contiene la proteína M2 que es un canal de iones. En su interior siete segmentos de RNA monocatenario unidos a nucleoproteínas y RNA polimerasa, compuesta por tres subunidades PB2, PB1 y PA

El tropismo del virus es fundamental para la dinámica de transmisión del virus de la gripe, es la hemaglutinina la que determina la especificidad de huésped y células. El tropismo de la gripe A humana esta determinado por la unión de los glucanos y glucolípidos que contienen los residuos sialil y galactosil en posición 2,6. En los virus aviares dicha unión se produce en los puntos 2,3. Otro importante determinante de tropismo y especificidad es la hendidura con afinidad proteasa situada bajo la hemaglutinina, que en los virus con baja patogenicidad es específica para proteasas tripsina like presentes en aparato respiratorio o digestivo. En el virus aviar altamente patógeno este sitio ha mutado y tiene afinidad por otros tipos de proteasas.

Los virus aerosolizados tan sólo son infectivos en el medio aéreo, si son capaces de sobrevivir como aerosoles, aspectos como humedad relativa, temperatura son importantes en la inactivación del virus influenza A aerosolizado; la contaminación ambiental y la luz ultravioleta podrían tener importancia; la radiación ultravioleta es uno de los agentes virucidas mas eficaces en un entorno abierto. El entorno aéreo es un medio hostil donde las partículas virales tras sufrir desecación, radiación, oxidación, pueden sufrir daño en el RNA, proteínas de la cubierta o cubierta lipídica asociada con las glicoproteínas. El mantenimiento y estabilidad de la cubierta lipídica esta garantizado en condiciones de baja o moderada humedad relativa. Diversos estudios encuentran que el virus de la gripe sobrevive bien en baja humedad relativa y es inactivado cuando el medio tiene alta humedad relativa, bajas temperaturas incrementan la supervivencia del virus de la gripe en cada nivel de humedad relativa; los tiempos de supervivencia varían desde 1 hora con una humedad relativa del 80% a 24 horas con humedad relativa del 20%. Comparando la supervivencia aérea de los virus de la gripe porcina, aviar y humana,  se observa que la supervivencia aérea es mayor para los virus de gripe porcina. Existe una fuerte relación entre la inactivacion del virus de la gripe por humedad y temperatura y la envoltura lipídica del virus.

La existencia de una transmisión de la gripe interepidémica en los países tropicales permite adelantar que, en aquellas regiones con alta humedad relativa y alta temperatura ambiental, la transmisión por contacto directo es mucho mas importante que la transmisión aérea. Para la transmisión por contacto mediante superficies inertes, la porosidad de la superficie es uno de los elementos limitantes de la transmisión, en entornos cerrados, con una humedad relativa del 35-40%, el virus de la gripe sobrevive 24-48h sobre superficies no porosas como vidrio o plástico; sobre superficies como papel o tela, el virus se hace no infectivo tras 8-12 h. Las mayores tasas de inactivación del virus de la gripe ocurren sobre las manos, la supervivencia del virus de la gripe en contacto con la piel es corta, aproximadamente menos de 20 minutos.

Para la mayoría de los virus de la gripe la transmisión aérea es el mecanismo habitual, sin embargo el virus aviar H5N1 puede hacer de la vía digestiva su mecanismo infectivo habitual. La inactivación del virus en medio líquido depende de la salinidad y la temperatura del agua.

Gripe H1N1.

El virus de la gripe porcina que ha dado origen a la reciente epidemia de gripe (H1N1) fue identificado por primera vez en el cerdo en 1998; desde el año 2005 a 2009 se identificaron 12 casos de infecciones en humanos. El virus influenza A H1, lleva circulando entre las poblaciones de cerdos mas de 10 años, la variante actual del virus de la gripe H1N1 (S-OIV) pertenece a un tipo de virus descrito por Hinde y cols. que es el resultado de una triple recombinación genética de virus influenza procedentes de las aves, el cerdo y el hombre. El virus de la gripe A H1 porcino mostraba escasa transmisión entre humanos lo que explica que no se produjese con anterioridad una situación de epidemia como la actual. Ambos virus, el porcino y el S-OIV son hemaglutinina H1. Los virus influenza A H1, desde que se tiene conocimiento, aparecieron en humanos y el cerdo en 1918, desde entonces han ido evolucionando de forma independiente en ambas especies; de forma periódica mutaciones puntuales han favorecido la transmisión entre humanos de los virus porcinos, siendo este el inicio de epidemias de gripe. El nuevo virus de la gripe A S-OIV, que puede ser contagiado persona a persona, no es epidémico para las poblaciones de cerdos, lo que también contesta a algunas preguntas sobre medidas adoptadas por algunos gobiernos sobre el cierre de fronteras para el ganado porcino. Con todo, la situación actual no es la situación de 1918, podría decirse que es la continuación de la situación epidémica de 1918, donde los virus de la gripe A han evolucionando, conservando determinantes comunes con el virus de la gripe de 1918. La mayoría de los adultos tienen inmunidad frente algunas variantes de H1 que podrían brindar inmunidad cruzada frente a la gripe A actual S-OIV; esta circunstancia explicaria la mayor tasa de ataque entre la población mas joven. En Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans. N Engl J Med 361:1-10, 2009; se analizan las implicaciones del nuevo virus de la gripe A y se plantean algunas cuestiones, todavía de difícil respuesta. Cabe la posibilidad de que el nuevo virus de la gripe reemplace la hemaglutinina de la gripe epidémica y que circulen cada año variantes antigénicas menores, otras cuestiones hacen referencia a si por recombinación con el virus H3 se pueden dar otras variantes y cuándo estará disponible una vacuna. La reciente epidemia de gripe ha servido de prueba del tiempo de respuesta de la Comunidad científica ante este tipo de emergencias, pocos días después de la identificación del primer caso de gripe por S-OIV en Estados Unidos, ya se había completado la secuencia genética de la hemaglutinina H1 de este virus.

En el periodo de 15 a 17 de Abril los CDC nortemaericanos identifican 2 casos de gripe A H1N1. En Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team. Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans. N Engl J Med 361:1-10, 2009; se comunican los primeros 643 casos de gripe A H1N1 en humanos. Con anterioridad, el 25 de Abril, la OMS ya había comunicado la situación de emergencia de salud y el 29 de Abril declara la pandemia de gripe en fase 4 a 5 al haberse confirmado casos de transmisión persona-persona en al menos 2 países.

La investigación epidemiológica de los 2 primeros pacientes de gripe identificados por el CDC revelan que ninguno de los 2 pacientes tenía historia de exposición reciente o contactos con cerdos, lo que supone la posibilidad de adquisición por contacto persona-persona. El 9% de los pacientes diagnosticados requirió hospitalización, el rango de edad de los pacientes hospitalizados rondó entre los 19 meses y 51 años, de ellos el 41% tenían enfermedades crónicas: enfermedades autoinmunes tratadas con inmunosupresores, síndrome de Down, cardiopatías congénitas, asma, … El 32% de los pacientes infectados comunica haber trabajado en Méjico en los 7 días anteriores al inicio de la enfermedad. El 50% de los pacientes desarrolla una neumonía confirmada radiológicamente; el 36% de los pacientes requiere atención en una Unidad de Cuidados Intensivos, el 18% requiere ventilación mecánica.

El análisis genético del virus confirma que el genoma contiene 6 segmentos de genes PB2, PB1, PA, HA, NP y NS, similares a los encontrados con anterioridad en los cerdos de Norteamérica; aunque con algunas diferencias, estos genes codifican proteina M y neuraminidasa similar a la de la gripe que circula entre las poblaciones de cerdos de Europa y Asia (A/swine/Belgium/1/83 H1N1). Los genes de neuraminidasa de la gripe porcina americana y europea son muy divergentes, con diferencias en mas de 77 aminoácidos. Los análisis de secuenciación genética indican que todas las nuevas cepas de gripe A H1N1 identificados son sensibles a los inhibidores de la neuramindasa (oseltamivir y zanamivir). El análisis de la proteína M indica que existe una mutación en la posición 31, donde una serina es reemplazada por asparragina lo que le confiere resistencia a los inhibidores de la proteína M, como la amantadina.

De los datos comunicados en los Estados Unidos de desprende que la mayoría de los casos de gripe muestran una sintomatología similar a la de la gripe estacional, pero el 38% de los casos también presentan vómitos y diarrea, menos habituales en la gripe estacional. De los pacientes que desarrollaron síntomas de la enfermedad, el 60% eran menores de 18 años, lo que sugiere que las personas de mayor edad son menos susceptibles, tal vez por la existencia de reacción cruzada de anticuerpos frente a variantes serológicas anteriores del virus.

El periodo de incubación es de 2 a 7 días. El periodo infeccioso va desde el día 1 hasta el día 5-7 después del inicio de los síntomas. El espectro clínico de la nueva gripa va desde episodios frecuentemente autolimitados a cuadros de insuficiencia respiratoria grave, similar a la descrita en la gripe epidémica estacional. Los casos de mortalidad descritos son en gran parte el resultado de complicaciones secundarias de la enfermedad: neumonía viral primaria, neumonía secundaria bacteriana (St neumoniae, S. aureus y St grupo A) y descompensaciones de enfermedades crónicas. En los Estados Unidos la infección por el nuevo virus de la gripe se comenzó a diagnosticar cuando la infección por el virus epidémico estaba ya disminuyendo. Se ha demostrado la cocirculación en humanos de influenza A H1N1, H3N2 y B; lo que podría dificultar la detección de nuevos casos de gripe H1N1. Por ello se ha diseñado por la OMS un panel combinado de RT-PCR en tiempo real para su detección.

Dos tipos de medicación antiviral esta disponible para el tratamiento de la gripe estacional: los inhibidores de la neuraminidasa y de la proteína M. Durante el periodo de 2008 a 2009 todas las cepas de gripe A H1N1 circulantes eran resistentes los inhibidores de la neuroaminidasa (oseltamivir y zanamivir); sin embargo, los análisis genéticos y fenotípicos indican que el nuevo virus de la gripe es sensible al oseltamivir y resistente a la amantadina. Esta situación ha obligado a la FDA a dictar una autorización de emergencia para el uso de oseltamivir en el tratamiento de niños menores de 1 año, y para quimioprofilaxis en mayores de 3 meses, edades que en la actualidad no contaban con autorización.

Del conocimiento del comportamiento de los virus influenza, se desprende que el virus de la gripe A S-OIV es el responsable de la última epidemia de gripe, pero que en ningún modo debe pensarse que será la última epidemia de gripe.